NOVAPIO PLUS -

Stránka 1 z 17

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Novapio Plus 15 mg/850 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (ve formě pioglitazoni hydrochloridum) a metformini
hydrochloridum 850 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).
Podlouhlá bílá potahovaná tableta o délce 19 mm a šířce 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Novapio Plus je indikován jako léčivý přípravek druhé volby k léčbě dospělých pacientů s
diabetes mellitus 2. typu, a to zejména pacientů s nadváhou, u kterých není možno dosáhnout
dostatečné úpravy glykemie užíváním maximální tolerované dávky samotného perorálního
metforminu.

Po zahájení léčby pioglitazonem má být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např.
snížení HbA1c). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem má být
ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě má být trvání dosaženého přínosu
léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Doporučená dávka přípravku Novapio Plus je 30 mg pioglitazonu denně plus 1700
mg metforminhydrochloridu denně (této dávky je dosaženo při užívání jedné tablety Novapio Plus mg/850 mg dvakrát denně).

Předtím, než je pacient převeden na léčbu přípravkem Novapio Plus, má být zvážena titrace dávky
pioglitazonu, který se přidá k optimální dávce metforminu.

Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážen přímý přechod z monoterapie metforminem na léčbu
přípravkem Novapio Plus.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Vzhledem k tomu, že je metformin vylučován ledvinami a starší pacienti mívají sníženou renální
funkci, má být funkce ledvin u starších pacientů užívajících přípravek Novapio Plus pravidelně
monitorována (viz body 4.3 a 4.4).

Stránka 2 z 17

Léčba má být zahájena s co nejnižší dávkou a tato dávka má být zvyšována postupně, zejména pokud
je pioglitazon podáván v kombinaci s inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3-měsíců.
Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).
Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Novapio Plus, je třeba použít jednotlivé složky
namísto fixní kombinace dávky.

GFR
ml/min
Metformin Pioglitazon
60-89 Maximální denní dávka je 3 mg. V souvislosti se zhoršením
funkce ledvin může být zváženo
snížení dávky.
Žádná úprava dávky
Maximální denní dávka je 45 mg.

45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
< 30 Metformin je kontraindikován.

Porucha funkce jater
Přípravek Novapio Plus by neměli užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu/metforminu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Tablety se mají polykat a zapít sklenicí vody. Užívání přípravku Novapio Plus s jídlem nebo těsně po
jídle může snížit gastrointestinální příznaky spojené s léčbou metforminem.

4.3 Kontraindikace

Podávání přípravku Novapio Plus je kontraindikováno u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- se srdečním selháním nebo se srdečním selháním v anamnéze (NYHA stupeň I až IV)
- s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře
- s nevyšetřenou makroskopickou hematurií
- s akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii, jako např. srdeční
nebo respirační selhání, infarkt myokardu v nedávné době, šok
- s poruchou funkce jater
- s akutní otravou alkoholem, alkoholismem
Stránka 3 z 17

- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- s diabetickým prekómatem
- závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min)
- v akutním stavu, který by mohl vést ke snížení funkce ledvin, jako např.:
- dehydratace
- těžká infekce
- šok
- při intravaskulárním podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4) - při kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neexistují klinické zkušenosti s podáváním pioglitazonu v trojkombinaci s ostatními perorálními
antidiabetickými léčivými přípravky.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
Novapio Plus dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.
Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové
faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně
jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a
4.5).
Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání
Novapio Plus a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené
pH krve (<7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru
a poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být
dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.
U starších pacientů bývá snížená funkce ledvin častá a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je třeba v
situacích, kdy může dojít ke vzniku poruchy funkce ledvin, například při zahájení terapie
antihypertenzivy nebo diuretiky a při zahájení léčby NSAID.

Retence tekutin a srdeční selhání
Pioglitazon může způsobit retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního
selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhání (např.
předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších
pacientů) lékaři mají zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou pioglitazonu a dávku postupně zvyšovat.
Pacienti, obzvláště pokud mají sníženou srdeční rezervu, mají být sledováni, zda se u nich neobjeví
symptomy nebo známky srdečního selhávání, přírůstek tělesné hmotnosti nebo edémy. Z
postmarketingového období byly hlášeny případy srdečního selhání u pacientů léčených
pioglitazonem v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze. Vzhledem
k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon, mohou způsobovat retenci tekutin, může souběžné užívání
Stránka 4 z 17

inzulínu a přípravku Novapio Plus zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny
případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a
nesteroidní antiflogistika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí
je třeba léčbu přípravkem Novapio Plus přerušit. U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus 2. typu
a preexistujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení
kardiovaskulárních výsledků léčby pioglitazonem. Ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární
terapii byl až po dobu 3,5 roku přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet
hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii.

Starší pacienti
Pouze s opatrností má být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů,
protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.
Před zahájením léčby a v jejím průběhu u starších pacientů má být vzhledem k rizikům souvisejícím s
věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a
rizika léčby.

Rakovina močového měchýře
Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v metaanalýze kontrolovaných klinických
hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15 %), než v kontrolních
skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, p=0,029). Po
vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku
diagnózy karcinomu močového měchýře, bylo 7 případů (0,06 %) ve skupině pioglitazonu a 2 případy
(0,02 %) v kontrolní skupině. Epidemiologické studie také naznačily malé zvýšení rizika karcinomu
močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, přestože ne ve všech studiích
bylo zjištěno statisticky významné zvýšené riziko.
Před zahájením léčby pioglitazonem mají být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny
močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo
chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).
Před zahájením léčby pioglitazonem má být vyšetřena případná makroskopická hematurie. Pacienti
mají být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo jiné
symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

Sledování jaterních funkcí
Při postmarketingovém sledování bylo u pioglitazonu vzácně hlášeno zvýšení hladin jaterních enzymů
a hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k
pioglitazonu však nebyl potvrzen.
Proto se u pacientů léčených přípravkem Novapio Plus doporučuje pravidelná kontrola jaterních
enzymů. Kontrola jaterních transamináz má být provedena u všech pacientů před zahájením léčby
přípravkem Novapio Plus.
Léčbu přípravkem Novapio Plus není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních
transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby přípravkem Novapio Plus je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v
pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby přípravkem Novapio
Plus ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat.
Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přípravkem Novapio
Plus přerušena. Pokud se u kteréhokoli pacienta objeví příznaky onemocnění jater, jako jsou např.
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být
jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě přípravkem Novapio Plus, by mělo
být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se
žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Stránka 5 z 17

Zvýšení tělesné hmotnosti
V klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti související s dávkou,
které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V
některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být
hmotnost pečlivě kontrolována.

Hematologie
V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení střední hodnoty hemoglobinu (relativní
snížení o 4 %) a hematokritu (relativní snížení o 4,1 %) což odpovídá hemodiluci. Podobné změny
byly pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4 % a hematokritu o 3,6-4,1 %).

Hypoglykemie
U pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey může být přítomno vyšší
riziko hypoglykemie související s dávkou léků a může být nezbytná redukce dávky derivátu
sulfonylurey.

Poruchy zraku
Při podávání thiazolidindionů, včetně pioglitazonu, byly v postmarketingovém období hlášeny případy
nově vzniklého diabetického makulárního edému nebo zhoršení již existujícího edému se sníženou
zrakovou ostrostí. U řady pacientů se zároveň vyskytl periferní edém. Není jasné, zda existuje přímá
spojitost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, ale lékaři předepisující tento přípravek by si měli
být vědomi nebezpečí výskytu makulárního edému u pacientů, kteří si stěžují na sníženou zrakovou
ostrost; v případě potřeby nutno konzultovat s oftalmologem.

Operace
Vzhledem k tomu, že přípravek Novapio Plus obsahuje metformin-hydrochlorid, je nutno jeho
podávání přerušit v době operace s celkovou, spinální nebo epidurální anestezií. Léčba může být
znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že
renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Podávání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
Novapio Plus má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Syndrom polycystických ovárií
V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek
se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Mají si toho být vědomy a
přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem má být přerušena (viz bod 4.6).

Ostatní
Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích
účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií. (viz bod 4.8).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem
oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika
zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.Riziko
zlomenin má být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem (viz bod 4.8).
Stránka 6 z 17

Pioglitazon má být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např.
gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola
glykemie. Má být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické
léčby (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné formální interakční studie s přípravkem Novapio Plus nebyly prováděny. Následující sdělení
vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky (pioglitazon a metformin).

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Novapio Plus musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitorů, antagonistů receptoru pro angiotenzin II a diuretik, zvláště kličkových. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s Novapio Plus je nutné pečlivé monitorování renální funkce.
U kationaktivních léčivých přípravků, které se vylučují ledvinovou tubulární sekrecí (např. cimetidin),
může dojít k interakci s metforminem z důvodu soutěžení o společné ledvinové tubulární transportní
systémy. Studie provedená u sedmi zdravých dobrovolníků ukázala, že cimetidin podávaný v
množství 400 mg dvakrát denně zvyšuje systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 % a Cmax o
81 %. Proto je při současném podávání katioanktivních léčivých přípravků vylučovaných ledvinovou
tubulární sekrecí třeba pečlivě sledovat glykemii, případně upravit dávkování v rámci doporučených
dávek či změnit diabetickou léčbu.

Pioglitazon

Bylo hlášeno, že současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8)
vedlo k trojnásobnému zvýšení AUC pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu
nežádoucích účinků souvisejících s dávkou může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je
podáván současně s gemfibrozilem. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie (viz bod 4.4). Současné
podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC
pioglitazonu o 54 %. Pokud je podáván pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí
zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí důkladná kontrola glykemie (viz bod 4.4).

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisty a diuretika mají vnitřní
hyperglykemizující aktivitu. Pacient by měl být o této skutečnosti informován a měly by být
prováděny časté kontroly glykemie, zejména na začátku léčby. V případě nutnosti by měla být v
průběhu léčby těmito léčivými přípravky nebo po přerušení jejich podávání dávka antidiabetika
upravena.

ACE-inhibitory mohou snižovat hladiny krevní glukózy. V případě nutnosti by měla být v průběhu
léčby těmito léčivými přípravky nebo po přerušení jejich podávání dávka antidiabetika upravena.
Stránka 7 z 17


Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Ve studiích u lidí nebyla
zjištěna indukce hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro
studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné
interakce s látkami, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce,
cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Pro pioglitazon/metformin nejsou dostupné žádné preklinické ani klinické údaje týkající se expozice v
době těhotenství nebo laktace.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Užívání přípravku Novapio Plus se nedoporučuje ženám ve fertilním věku, které
neužívají antikoncepci. Pokud si pacientka přeje otěhotnět, má být léčba přípravkem Novapio Plus
přerušena.

Těhotenství

Riziko související s pioglitazonem
Adekvátní údaje o podávání pioglitazonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
neprokázaly teratogenní účinky, ale prokázaly fetotoxicitu související s farmakologickými účinky (viz
bod 5.3).

Riziko související s metforminem
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Malé klinické zkoušky neprokázaly, že by
metformin způsoboval malformace.
Přípravek Novapio Plus nemá být podáván během těhotenství. Pokud pacientka otěhotní, má být
léčbapřípravkem Novapio Plus přerušena.

Kojení

Bylo zjištěno, že se pioglitazon i metformin vylučují do mléka kojících potkanů. Není známo, zda
kojení vede k expozici dítěte léčivému přípravku. Kojící pacientky proto nesmí přípravek Novapio
Plus užívat (viz bod 4.3).

Fertilita
Studie fertility s pioglitazonem na zvířatech neprokázaly žádný vliv na kopulaci, oplodnění nebo index
fertility.

Pokud byl metformin podáván v dávkách dosahujících 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek
maximální doporučené denní dávky pro člověka, založené na srovnání s povrchem těla, fertilita samců
ani samic potkanů nebyla ovlivněna.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Novapio Plus nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit či obsluhovat stroje.
Nicméně pacienti, kteří zaznamenají poruchy vidění, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Stránka 8 z 17

Souhrn bezpečnostního profilu
Klinická hodnocení byla prováděna s tabletami pioglitazon/metformin a pioglitazonem podávaným
souběžně s metforminem (viz bod 5.1). Na počátku léčby se mohou objevit bolest břicha, průjem,
ztráta chuti k jídlu, nauzea a zvracení. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté, ale obvykle v mnoha
případech spontánně zmizí. Laktátová acidóza je vážný nežádoucí účinek, který se může velmi vzácně
(< 1/10 000) objevit (viz bod 4.4), a ostatní nežádoucí účinky jako například zlomeniny kostí, zvýšení
tělesné hmotnosti a otok se mohou objevit často (≥ 1/100 až < 1/10), (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následuje výčet nežádoucích účinků, které byly hlášeny z dvojitě zaslepených klinických studií a
z postmarketingového sledování (MedDRA klasifikace, uvedeno podle orgánových systémů a
absolutní frekvence). Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (≥1/10); časté (≥
1/100 až ˂1/10); méně časté (≥ 1/1000 až ˂ 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až ˂ 1/1000); velmi vzácné
(˂ 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a klesající závažnosti.


Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích
Pioglitazon Metformin Pioglitazon/m
etformin
Infekce a infestace
infekce horních cest dýchacích Časté Časté
Sinusitida Méně časté Méně časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)

Rakovina močového měchýře Méně časté Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Poruchy imunitního systému
hypersensitivita a alergické reakce1 Není známo Není známo
Poruchy metabolismu a výživy

snížená absorpce vitamínu B122
Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
laktátová acidóza Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Poruchy nervového systému
Hypestezie Časté Časté
Nespavost Méně časté Méně časté

Bolest hlavy Časté
Porucha chuti Časté Časté
Poruchy oka
poruchy zraku3 Časté Časté
makulární edém Není známo Není známo
Stránka 9 z 17

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha Velmi
časté
Velmi časté
Průjem Velmi
časté
Velmi časté
Flatulence Méně časté
Ztráta chuti k jídlu Velmi
časté
Velmi časté
Nauzea Velmi
časté
Velmi časté
Nežádoucí účinky Frekvence výskytu nežádoucích
Pioglitazon Metformin Pioglitazon/m
etformin
Zvracení Velmi
časté
Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatitida5 Není známo Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Není známo
Erytém Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Svědění Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Kopřivka Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Zlomeniny kostí6 Časté Časté
Bolesti kloubů Časté
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní dysfunkce Časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Edém7 Časté
Vyšetření
zvýšení tělesné hmotnosti 8 Časté Časté
zvýšení hladiny alanin-aminotransferázy 9 Není známo Není známo
Stránka 10 z 17

abnormální jaterní testy 5 Není známo Není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazonem hlášeny hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

Dlouhodobé užívání metforminu bývá spojováno se sníženou absorpcí vitamínu B12 společně
se snížením jeho hladiny v séru. Trpí-li pacient megaloblastickou anémií, doporučuje se tuto etiologii
zvážit.

Poruchy zraku byly hlášeny především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami
turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru.

Gastrointestinální poruchy se objevují nejčastěji na začátku terapie, přičemž ve většině
případů samy odezní.

Ojedinělé případy: Abnormální nálezy jaterních testů nebo hepatitida, která mizí po přerušení
podávání metforminu.

Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v
randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které
zahrnovaly 8 100 pacientů léčených pioglitazonem a 7 400 pacientů léčených komparátorem po dobu
až 3,5 roku. Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve
srovnání s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů
léčených pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %). V 3,5leté studii PROactive došlo ke
zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %, 1,0 zlomenina na 100 pacientoroků) pacientek léčených
pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %, 0,5 zlomeniny na 100 pacientoroků)
pacientek léčených komparátorem. Pozorovaný rozdíl rizika zlomenin vyplývající z této studie je
proto u žen užívajících pioglitazon 0,5 zlomeniny na 100 pacientoroků. U mužů léčených
pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %). Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny zlomeniny kostí jak u mužů, tak u žen (viz bod 4.4).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s použitím léčivých látek se u skupiny léčené
metforminem a pioglitazonem vyskytl otok u 6,3 % pacientů, zatímco při doplnění léčby
metforminem o derivát sulfonylurey se otok vyskytl u 2,2 % pacientů. Otoky byly mírné až středně
závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s použitím léčivých látek bylo u pacientů s
monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok. V kombinačních
studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok.

V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad
horní hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách s metforminem a
derivátem sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily.

V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve
skupinách léčených metforminem, derivátem sulfonylurey či při podávání placeba, ale byl vyšší při
kombinovaném podávání s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním byl výskyt závažného srdečního selhání po přidání pioglitazonu ke
stávající terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % oproti placebu, přidanému ke stávající terapii.
Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. V této studii bylo u pacientů, kteří
Stránka 11 z 17

dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento pacientů se srdečním selháním ve věku ≥
65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve srovnání se 4,0 %). U pacientů na inzulínu bez
pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve věku ≥ 65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů
pod 65 let. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno srdeční selhání při podávání pioglitazonu a
častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se srdečním selháním v
anamnéze (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové
stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších, než je doporučená maximální
dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po
sedm dní bez jakýchkoli příznaků.

Výrazné předávkování metforminem (nebo současné riziko vzniku laktátové acidózy) může vést k
laktátové acidóze, což je stav vyžadující neodkladnou lékařskou péči a hospitalizaci pacienta.

Nejúčinnější metodou odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kombinace perorálních léků snižujících hladinu glukózy
v krvi,
ATC kód: A10BD05.

Přípravek Novapio Plus obsahuje dvě antihyperglykemické léčivé látky s doplňujícím se
mechanismem účinku užívané ke zlepšení kompenzace diabetu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu:
pioglitazon patřící do skupiny thiazolidindionů a metformin-hydrochlorid patřící do skupiny
biguanidů. Thiazolidindiony působí zejména snížením inzulínové rezistence a biguanidy působí
hlavně snížením tvorby endogenní glukózy v játrech.

Kombinace pioglitazonu a metforminu
V randomizované dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami byly hodnoceny kombinované
tablety s fixní dávkou pioglitazonu 15 mg/metforminu 850 mg podávané dvakrát denně (N=201),
pioglitazon 15 mg podávaný dvakrát denně (N=189) a metformin 850 mg podávaný dvakrát denně
(N=210) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se střední výchozí hodnotou HbA1C 9,5 %. Předchozí
antidiabetické léčivé přípravky byly vysazeny na 12 týdnů před měřeními výchozí hodnoty. Po týdnech léčby byl primární cílový parametr - střední změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou -
1,83 % ve skupině s kombinovanými tabletami, versus -0,96 % ve skupině s pioglitazonem (p<0,0001)
a -0,99 % ve skupině s metforminem (p<0,0001).

Bezpečnostní profil pozorovaný v této studii odrážel známé nežádoucí účinky pozorované u
jednotlivých přípravků a nenaznačoval existenci nových bezpečnostních rizik.

Stránka 12 z 17

Pioglitazon
Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor
aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,
tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.
U pacientů s diabetes mellitus 2. typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykemie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykemie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i
po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost
HbA1c ≥ 8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie
srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliklazidem. Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-
Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem. Po dvou
letech byla kontrola glykemie (definovaná jako HbA1c ≥8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených
pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliklazidem. Ve dvouleté studii srovnávající
kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliklazidem byla kontrola
glykemie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná
v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s
gliklazidem.
V placebem kontrolované studii byli pacienti, u kterých přes tříměsíční optimalizační léčbu
inzulínem nebylo dosaženo úpravy glykemie, randomizováni po dobu 12 měsíců do skupiny s
podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci
HbA1c o 0,45 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině léčené
pioglitazonem byla dávka inzulínu snížena.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk a zvýšení
citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto
účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii u
diabetiků 2. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž
množství viscerálního tuku bylo významně sníženo, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl.
Takovéto změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na
inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové
plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a
malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu. Při srovnání s placebem,
metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval
celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL
cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně hladinu LDL
cholesterolu, zatímco u metforminu a gliklazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20týdenní studii
pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální hypertriglyceridemii
svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly
nezávislé na účinku pioglitazonu na glykemii a byly statisticky významně odlišné od účinků
glibenklamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby, bylo 5 238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k již podávané
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 roku. Průměrný věk studijního souboru byl let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci
s metforminem a/nebo derivátem sulfonylurey. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň
Stránka 13 z 17

jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence
nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstrukční
onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala před vstupem do studie srdeční
infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru
byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (%) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II
antagonisty, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární cílový parametr, který zahrnoval mortalitu z
jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom,
závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky
naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním
pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního
selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižující plazmatické hladiny glukózy
nalačno i po jídle. Nestimuluje sekreci inzulínu a nevyvolává tedy hypoglykemii.

Metformin může působit třemi mechanismy účinku:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech působí mírné zvýšení citlivosti na inzulín a zlepšuje vychytávání a utilizaci periferní
glukózy
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva

Metformin stimuluje tvorbu intracelulárního glykogenu působením na glykogensyntázu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifického typu membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a
GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii. V
kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích bylo prokázáno, že
metformin v terapeutických dávkách snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní úpravy
glykemie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených
metforminem po selhání samotné diety prokázala:
významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/pacientoroků, samotná dieta 12,7 příhod/1000 pacientoroků, p=0,017 - významné snížení
absolutního rizika celkové mortality: skupina užívající metformin 13,5 příhod/1000 pacientoroků
oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1000 pacientoroků (p=0,011) a oproti
kombinovaným skupinám léčeným derivátem sulfonylurey a inzulínem v monoterapii 18,příhod/1000 pacientoroků (p=0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/pacientoroků, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientoroků (p=0,01).

Stránka 14 z 17

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
pioglitazonem/metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2. typu
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pioglitazon/metformin

Bioekvivalenční studie se zdravými dobrovolníky ukázaly, že pioglitazon/metformin je
bioekvivalentní podávání pioglitazonu a metforminu ve formě samostatných tablet.

Při podávání pioglitazonu/metforminu zdravým dobrovolníkům nemělo jídlo žádný vliv na AUC a
Cmax pioglitazonu. Nicméně v případě metforminu byla po jídle střední hodnota AUC a Cmax nižší
(13 % a 28 %). Požití jídla zpozdilo Tmax přibližně o 1,9 hod v případě pioglitazonu a o 0,8 hod v
případě metforminu.

V následujícím textu jsou uvedeny farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek obsažených
v přípravku Novapio Plus.

Pioglitazon

Absorpce
Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatické koncentrace
nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosaženo 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo
zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážného stavu
je dosaženo po 4-7 dnech podávání léčiva. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích
metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je
vyšší než 80 %.

Distribuce
Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.
Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny ( 99 %).

Biotransformace
Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických
methylenových skupin, k čemuž dochází převážně prostřednictvím cytochromu P450 2C8, i když se
těchto procesů menší měrou účastní i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou
účinné (M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické
bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než
pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.
V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. U
člověka nedochází k indukci hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a
3A4.
V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání
pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor
cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace
pioglitazonu (viz bod 4.5).

Stránka 15 z 17

Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno
ve stolici (55 %) a menší množství v moči (45 %). U zvířat bylo v moči a stolici zjištěno pouze malé
množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je střední hodnota poločasu eliminace nezměněného
pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Starší osoby
U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná
farmakokinetice u mladších osob.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než
osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po
perorálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného
(nevázaného) pioglitazonu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu.
Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

Metformin

Absorpce
Po podání perorální dávky metforminu je Tmax dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická
dostupnost 500 mg metforminu v tabletách je u zdravých dobrovolníků přibližně 50-60 %. Po
perorálním podání činila neabsorbovaná část vyloučená stolicí 20-30 %.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. V obvyklých dávkách metforminu a při běžném
dávkovém schématu je dosaženo plazmatických koncentrací v ustáleném stavu za 24-48 hodin a
hodnoty jsou obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovala
maximální plazmatická koncentrace metforminu (Cmax) 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje. Po podání dávky 850 mg bylo
pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC a prodloužení času
nutného k dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení
není znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Část metforminu vstupuje do erytrocytů. Maximální
krevní hladina je nižší než maximální plazmatická hladina a objevují se přibližně ve stejnou dobu.
Červené krvinky představují pravděpodobně sekundární kompartment distribuce. Střední Vd se
obvykle pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, z čehož lze usoudit, že je metformin vylučován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální poločas
eliminace přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je renální clearance snížena úměrně clearance
kreatininu. Poločas eliminace je proto prodloužen, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.

Stránka 16 z 17

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinovanými přípravky pioglitazon/metformin nebyly prováděny žádné studie na zvířatech.
Následující údaje vycházejí ze studií prováděných se samotným pioglitazonem nebo samotným
metforminem.

Pioglitazon
V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a
opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní
excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace.
Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších,
než jakých je dosahováno při dávkách používaných v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo
zjištěno omezení růstu plodu, které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie
u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických
substrátů potřebných pro růst plodu.

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u
pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů, jimž byl podáván pioglitazon až po dobu 2 let, byl pozorován
zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) epitelu močového měchýře.

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako
mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkaních samců.
24měsíční studie těchto mechanických příčin u potkaních samců prokázala, že podávání pioglitazonu
vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt
nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil
hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hyperplastických změn. Vliv na
lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkaních samců, nelze vyloučit.

U myší obou pohlaví nebyl výskyt nádorů při podávání pioglitazonu zaznamenán. Hyperplazie
močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až
12 měsíců.

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma
thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

Metformin
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Povidon K30
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza
Makrogol 8000
Stránka 17 z 17

Oxid titaničitý (E 171)
Mastek

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC-Al/blistry.
Velikost balení: 28, 56 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novatin Limited
230, Second floor, Eucharistic Congress Road
Mosta
MST 9039
Malta

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
18/182/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 7. 11. 2018
Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU
6. 6.