MITOMYCIN MEDAC -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mitomycin medac 40 mg prášek a rozpouštědlo pro intravezikální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička přípravku Mitomycin medac obsahuje mitomycinum 40 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro intravezikální roztok

Prášek: šedý až šedomodrý prášek nebo koláč.
Rozpouštědlo: čirý a bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mitomycin medac je indikován k intravezikálnímu podání k prevenci relapsu u dospělých
s povrchovým karcinomem močového měchýře po transuretrální resekci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Mitomycin medac musí být podáván lékaři se zkušenostmi s touto léčbou, a pouze pokud je to přísně
indikováno.

Mitomycin medac je určen pouze k intravezikálnímu podání po rekonstituci.

Dávkování

Obsah jedné injekční lahvičky je potřebný pro jednu instilaci do močového měchýře.

Existuje mnoho režimů intravezikálního podání mitomycinu, které se liší používanou dávkou
mitomycinu, frekvencí instilace a délkou léčby.

Pokud není určeno jinak, dávkuje se 40 mg mitomycinu instilovaných do močového měchýře jednou
týdně. Lze také používat režimy s instilacemi každé 2 týdny, každý měsíc nebo každé 3 měsíce.
O optimálním režimu, frekvenci a délce léčby by měl rozhodnout odborný lékař individuálně
u každého pacienta.

Zvláštní populace

Starší pacienti
O použití mitomycinu u pacientů ≥ 65 let nejsou dostupné dostatečné údaje z klinických studií.


Porucha funkce ledvin nebo jater
Léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Mitomycin medac u dětí nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání

Mitomycin medac je určen pouze k intravezikální instilaci po rozpuštění.

Doporučuje se používat tento léčivý přípravek při jeho optimálním pH (močové pH > 6) a udržovat
koncentraci mitomycinu snížením příjmu tekutin před, během a po instilaci. Před instilací má být
močový měchýř vyprázdněn pomocí katétru. Mitomycin se aplikuje do močového měchýře pomocí
katétru a při nízkém tlaku. Délka individuální instilace má být 1-2 hodiny. Během tohoto období musí
mít roztok dostatečný kontakt s celým slizničním povrchem močového měchýře. Proto je třeba
pacienta co nejvíce mobilizovat. Po 2 hodinách má pacient vymočit instilovaný roztok, nejlépe
v poloze vsedě.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení
• Perforace stěny močového měchýře
• Cystitida

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se cystitida vyskytne, má být podána symptomatická léčba lokálními antiflogistiky a
analgetiky. Ve většině případů lze v léčbě mitomycinem pokračovat, v případě potřeby ve snížené
dávce. Byly hlášeny ojedinělé případy alergické (eozinofilní) cystitidy, které vyžadovaly přerušení
terapie (viz bod 4.8).

Extravazace po intravezikálním podání
Příznaky extravazace po intravezikálním podání mitomycinu se mohou objevit hned po aplikaci nebo
o několik týdnů či měsíců později. Nemusí být jasné, zda k extravazaci došlo v důsledku
nepozorované perforace, ztenčené muscularis propria nebo zda nebyl léčivý přípravek podán správně.
První příznaky se projevují jako pánevní nebo břišní bolest, která je refrakterní vůči jednoduché
analgezii. Ve většině případů byla jako důsledek extravazace pozorována nekróza (tukové) tkáně
v okolí. Hlášena byla rovněž perforace močového měchýře nebo rozvoj píštěle a/nebo abscesu (viz
bod 4.8).
Lékaři proto mají zvážit možnost extravazace, pokud si pacient stěžuje na bolest pánve nebo břicha,
aby se předešlo závažným následkům.

Obecné zásady hygieny pro pacienta
Po močení se doporučuje umýt si ruce a oblast genitálií. To platí zejména pro první močení po podání
mitomycinu.
Mitomycin je mutagenní a potenciálně kancerogenní látka pro člověka. Je třeba zabránit styku s kůží
a sliznicemi.

Toxické poškození kostní dřeně
Vzhledem k toxickým účinkům mitomycinu na kostní dřeň se musí jiné modality myelotoxické terapie
(zejména jiná cytostatika, ozařování) podávat se zvláštní opatrností, aby se minimalizovalo riziko
aditivní myelosuprese.

Dlouhodobá terapie může vést ke kumulativní toxicitě na kostní dřeň. Útlum kostní dřeně se může
projevit pouze až s odstupem, v nejvyšší míře se projevuje po 4 – 6 týdnech, akumuluje se po
prodlouženém používání, a proto často vyžaduje individuální úpravu dávky.

U pacientů současně léčených intravenózně mitomycinem a jinými cytostatiky byl hlášen výskyt
akutní leukémie (v některých případech po preleukemické fázi) a myelodysplastického syndromu.

V případě výskytu plicních příznaků, které nelze připsat základnímu onemocnění, je nutno léčbu
okamžitě zastavit. Plicní toxicitu lze dobře léčit steroidy.

Léčba má být také okamžitě zastavena, pokud jsou přítomny příznaky hemolýzy nebo známky renální
dysfunkce (nefrotoxicita). Výskyt hemolyticko-uremického syndromu (HUS: ireverzibilní renální
selhání, mikroangiopatická hemolytická anémie [syndrom MAHA] a trombocytopenie) je často
fatální.

Při intravenózních dávkách > 30 mg mitomycinu/m² tělesného povrchu byla pozorována
mikroangiopatická hemolytická anémie. Doporučuje se pečlivé sledování renálních funkcí. Po
intravezikálním použití mitomycinu nebyly pozorovány žádné případy MAHA.

Nové nálezy naznačují, že k odstranění imunitních komplexů, které podle všeho hrají významnou roli
v nástupu příznaků, může být vhodný terapeutický pokus za použití imunoadsorpce s kolonami
stafylokokového proteinu A.

Starší pacienti
U starších pacientů se často vyskytuje snížení fyziologických funkcí, útlum kostní dřeně, což může být
déletrvající, proto je u této populace nutno mitomycin podávat se zvláštní opatrností a za pečlivého
sledování pacientova stavu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možná interakce při systémové terapii

Jsou možné myelotoxické interakce s jinými léčebnými modalitami toxickými pro kostní dřeň
(zejména s jinými cytotoxickými léčivými přípravky, ozařováním).

Kombinace s vinka alkaloidy nebo bleomycinem může zvýšit plicní toxicitu.

U pacientů dostávajících současnou intravenózní léčbu mitomycinem a fluoruracilem nebo
tamoxifenem bylo hlášeno zvýšené riziko hemolyticko-uremického syndromu.

V pokusech na zvířatech vedlo podávání pyridoxin-hydrochloridu (vitamínu B6) ke ztrátě účinku
mitomycinu.

Ve spojení s léčbou mitomycinem se nemají podávat žádné injekce živých vakcín, protože to může
způsobit zvýšené riziko infekce živou vakcínou.

Mitomycin může zvýšit kardiotoxicitu doxorubicinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání mitomycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Mitomycin má mutagenní, teratogenní a kancerogenní účinek, a
může proto narušit vývoj embrya.

Ženy nesmí během léčby mitomycinem otěhotnět. V případě těhotenství během léčby musí být
poskytnuto genetické poradenství.

Kojení

Zdá se, že se mitomycin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jeho prokázaným
mutagenním, teratogenním a kancerogenním účinkům musí být kojení během léčby přípravkem
Mitomycin medac přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Ženy ve fertilním věku musí během chemoterapie a 6 měsíců po ní používat účinnou antikoncepci
nebo sexuálně abstinovat.

Mitomycin je genotoxický. Mužům, kteří jsou léčeni mitomycinem, se proto doporučuje nepočít dítě
během léčby a ještě 6 měsíců po ní a poradit se o konzervaci spermií před zahájením terapie vzhledem
k možnosti ireverzibilní neplodnosti způsobené terapií mitomycinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I při používání podle pokynů může tento léčivý přípravek vyvolat nauzeu a zvracení, a tak snížit
reakční dobu do takové míry, že schopnost řídit nebo obsluhovat stroje je narušena. To platí ještě více,
pokud je současně konzumován alkohol.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence uvedené
níže jsou definovány takto:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Možné nežádoucí účinky při intravezikální terapii

Nežádoucí účinky mohou být způsobeny buď roztokem pro intravezikální instilaci nebo být
následkem hluboké resekce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky intravezikálně podaného mitomycinu jsou alergické kožní reakce
v podobě lokálního exantému (např. kontaktní dermatitida, také v podobě palmárního a plantárního
erytému) a cystitida.

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté
Alergická kožní vyrážka, kontaktní dermatitida, palmoplantární
erytém, pruritus
Vzácné
Generalizovaný exantém

Poruchy ledvin a močových
cest
Časté
Cystitida (potenciálně hemoragická), dysurie, nykturie,
polakisurie, hematurie, lokální podráždění stěny močového
měchýře
Velmi vzácné nebo není známo
Nekrotizující cystitida, alergická (eozinofilní) cystitida, stenóza
vývodných cest močových, snížená kapacita močového
měchýře, kalcifikace stěny močového měchýře, fibróza stěny
močového měchýře, perforace močového měchýře
Není známo
V případě extravazace:
Perforace močového měchýře, nekróza (tukové) tkáně v okolí,
píštěl močového měchýře, abscesy

Po intravezikálním podání se do systémového oběhu dostává jen malé množství mitomycinu. Nicméně
ve velmi vzácných případech byly hlášeny následující systémové nežádoucí účinky:

Možné systémové nežádoucí účinky vyskytující se velmi vzácně po intravezikálním podání

Poruchy krve a lymfatického systému Leukocytopenie, trombocytopenie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy Nauzea, zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení hladin transamináz
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie
Poruchy ledvin a močových cest Renální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Horečka

Možné nežádoucí účinky při systémové terapii

Nejčastějšími nežádoucími účinky systémově podávaného mitomycinu jsou gastrointestinální
příznaky, jako je nauzea, zvracení, útlum kostní dřeně s leukopenií a většinou dominující
trombocytopenií. Tento útlum kostní dřeně se vyskytuje až u 65 % pacientů.

Až u 10 % pacientů se musí očekávat závažná orgánová toxicita v podobě intersticiální pneumonie
nebo nefrotoxicity.

Mitomycin je potenciálně hepatotoxický.

Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté
Útlum kostní dřeně, leukopenie,
trombocytopenie
Vzácné
Hemolytická anémie, trombotická
mikroangiopatie (TMA), včetně trombotické
trombocytopenické purpury (TTP)
Není známo
Anémie
Infekce a infestace Vzácné
Život ohrožující infekce, sepse
Není známo
Infekce
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné
Těžká alergická reakce
Srdeční poruchy Vzácné

Srdeční selhání po předchozí terapii
antracykliny
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté
Intersticiální pneumonie, dyspnoe, kašel,
dušnost
Vzácné
Plicní hypertenze, plicní venookluzivní
nemoc (PVOD)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Nauzea, zvracení
Méně časté
Mukozitida, stomatitida, průjem, anorexie
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné
Jaterní dysfunkce, zvýšení hladin
transamináz, žloutenka, venookluzivní
choroba (VOD) jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
Exantém, alergická kožní vyrážka, kontaktní
dermatitida, palmoplantární erytém
Méně časté
Alopecie
Vzácné
Generalizovaný exantém
Poruchy ledvin a močových cest Časté
Renální dysfunkce, zvýšení hladiny
sérového kreatininu, glomerulopatie,
nefrotoxicita
Vzácné
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
(často fatální), mikroangiopatická
hemolytická anémie (syndrom MAHA)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté
Po extravazaci: Celulitida, nekróza tkáně
Méně časté
Horečka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování se musí očekávat závažná myelotoxicita nebo až myeloftíza, přičemž plně
vyvinutý klinický účinek se objevuje přibližně až za 2 týdny.

Doba, za kterou počet leukocytů klesne na nejnižší hodnotu, může činit 4 týdny. Při podezření na
předávkování musí být proto také provedeno prodloužené pečlivé hematologické sledování.

Doposud však žádné případy předávkování při intravezikálním podání mitomycinu nebyly hlášeny.

Jelikož není k dispozici žádné účinné antidotum, je třeba při každém podání postupovat s nejvyšší
opatrností.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, cytotoxická antibiotika a příbuzné látky, jiná cytotoxická
antibiotika, ATC kód: L01DC
Antibiotikum mitomycin je cytostatický léčivý přípravek ze skupiny alkylačních látek.

Mechanismus účinku

Mitomycin je antibiotikum s cytostatickým účinkem, které je izolováno ze Streptomyces caespitosus.
Je přítomno v neaktivní podobě. K aktivaci na trifunkční alkylační látku dochází rychle, buď při
fyziologickém pH za přítomnosti NADPH v séru nebo intracelulárně prakticky ve všech buňkách těla
s výjimkou mozku, jelikož mitomycin nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru. Tyto tři
alkylační radikály jsou odvozeny z chinonu, aziridinu a uretanové skupiny. Mechanismus účinku je
založen převážně na alkylaci DNA (v menší míře RNA), s odpovídající inhibicí syntézy DNA. Míra
poškození DNA koreluje s klinickým účinkem a je nižší v rezistentních buňkách než v buňkách
citlivých. Stejně jako u jiných alkylačních látek jsou proliferující buňky poškozeny do větší míry než
buňky v klidové fázi (G0) buněčného cyklu. Navíc, zvláště při použití vyšších dávek, jsou uvolňovány
volné peroxidové radikály, které způsobují zlomy v DNA. Uvolňování peroxidových radikálů je
spojeno s orgánově specifickým výskytem nežádoucích účinků.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravezikálním podání dosahuje séra pouze malá část mitomycinu. Maximální vrcholová
plazmatická koncentrace 0,05 μg/ml byla naměřena 40 minut po intravezikální instilaci 40 mg
mitomycinu. To je výrazně pod hladinou 0,4 μg/ml mitomycinu v séru, o níž je známo, že působí
myelosupresivně. Není však možné zcela vyloučit systémové účinky.

Pro srovnání, po intravenózním podání 10 – 20 mg/m² mitomycinu byly naměřeny maximální
plazmatické hladiny 0,4 – 3,2 μg/ml.

Distribuce

Biologický poločas je krátký, mezi 40 a 50 minutami. Sérová hladina klesá biexponenciálně, prudce
během prvních 45 minut a posléze pomaleji.
Po přibližně 3 hodinách jsou sérové hladiny obvykle pod hranicí detekce.

Biotransformace a eliminace

Hlavním místem metabolismu a eliminace po systémovém podání jsou játra. V souladu s tím byly
vysoké koncentrace mitomycinu nalezeny ve žlučníku. Renální exkrece hraje v eliminaci jen menší
roli.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech má mitomycin toxický účinek na všechny proliferující tkáně, zejména na
buňky kostní dřeně a gastrointestinální sliznice, a je inhibována spermatogeneze.

Mitomycin má mutagenní, kancerogenní a teratogenní vlastnosti, které lze prokázat ve vhodných
experimentálních modelech.

Při injekci mimo žílu nebo v případě extravazace do okolní tkáně mitomycin vyvolává těžkou
nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek pro roztok k intravezikálnímu podání: močovina.
Rozpouštědlo pro intravezikální roztok: chlorid sodný a voda pro injekci.
Lubrikant na katétry obsahuje chlorhexidin-diglukonát.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Mitomycin medac, injekční lahvičky se 40 mg mitomycinu a instilační souprava
rok

Po rekonstituci má být léčivý přípravek použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Mitomycin medac se dodává v injekčních lahvičkách z čirého skla (třídy I) s bromobutylovou
pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem a s odklápěcím hliníkovým uzávěrem.

Balení obsahující 1 injekční lahvičku (50 ml), 1 PVC vak o objemu 40 ml s roztokem chloridu
sodného 0,9 %, katétr, konektor.
Balení obsahující 4 injekční lahvičky (50 ml), 4 PVC vaky o objemu 40 ml s roztokem chloridu
sodného 0,9 %, katétry, konektory.
Balení obsahující 5 injekčních lahviček (50 ml), 5 PVC vaků o objemu 40 ml s roztokem chloridu
sodného 0,9 %, katétry, konektory.
Balení obsahující 1 injekční lahvičku (50 ml), 1 PVC vak o objemu 40 ml s roztokem chloridu
sodného 0,9 %.
Balení obsahující 4 injekční lahvičky (50 ml), 4 PVC vaky o objemu 40 ml s roztokem chloridu
sodného 0,9 %.
Balení obsahující 5 injekčních lahviček (50 ml), 5 PVC vaků o objemu 40 ml s roztokem chloridu
sodného 0,9 %.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před zahájením rekonstituce léčivého přípravku má být k dispozici katétr (a konektor [kónický na
Luer-Lock]).
Rozpusťte obsah jedné injekční lahvičky přípravku Mitomycin medac (odpovídá 40 mg mitomycinu)
ve 40 ml sterilního 9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného pro injekce. Obsah injekční lahvičky
musí být rozpuštěn tak, aby během 2 minut vznikl modrofialový čirý roztok.

Smí být použity pouze čiré roztoky.

Obsah injekčních lahviček je určen pouze pro jednorázové použití / jedno podání. Nepoužitý roztok
musí být zlikvidován.

Chraňte rekonstituovaný roztok před světlem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Další informace o katétru naleznete v příslušném návodu k použití.


Návod k použití rozpouštědla pro intravezikální roztok (instilační souprava)

Obr. 1 – 8:


(1)


Roztrhněte ochranný kryt, avšak neodstraňujte jej úplně! Bude chránit konec instilačního systému před
kontaminací až do posledního okamžiku.


(2)


Sejměte víčka z injekční lahvičky a instilačního systému. Připravte si odpadní vak.



(3)


Umístěte lahvičku na pevnou podložku (např. stůl) a silně zatlačte konektor lahvičky instilačního
systému přímo na lahvičku.


(4)

Otočte lahvičkou 3krát.


(5)

Otevřete mechanismus zlomením v trubičce konektoru lahvičky opakovaným ohnutím vpřed a vzad.
Tím se vytvoří spojení. Během tohoto procesu držte trubičku – a nikoliv lahvičku!



(6)


Načerpejte tekutinu do injekční lahvičky, ale neplňte injekční lahvičku úplně. Pokud není průtok
umožněn, otočte znovu lahvičkou třikrát v opačném směru, abyste zajistili, že je přepážka zcela
propíchnuta. Opakujte tento krok, dokud nebude možný průtok.


(7)


Převraťte celý systém. Načerpejte vzduch z instilačního systému do lahvičky v horní části a natáhněte
rekonstituovaný roztok mitomycinu do instilačního systému. Lahvičku nesnímejte.


(8)

Držte instilační systém ve svislé poloze. Nyní úplně odstraňte ochranný kryt. Připojte katétr (a
konektor [kónický na Luer-Lock]) k instilačnímu systému. Nyní zlomte těsnící mechanismus v oblasti

hadičky ohnutím vpřed a vzad a instilujte roztok do močového měchýře. Po ukončení instilace odpojte
katétr protlačením vzduchu.
Držte instilační systém zmáčknutý a umístěte jej spolu s katétrem do odpadního vaku.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +49 4103 8006-Fax: +49 4103 8006-

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/086/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 9.