ERLOTINIB TEVA B. V. -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Teva B. V. 100 mg potahované tablety
Erlotinib Teva B. V. 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:
100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 83,8 mg laktózy.
150 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 125,7 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
100 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 10 mm, s vyraženým „A116“ na jedné
straně.
150 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 11 mm, s vyraženým „A127“ na jedné
straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):
Přípravek Erlotinib Teva B. V. je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Teva B. V. je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po
standardní chemoterapii první linie.

Přípravek Erlotinib Teva B. V. je také indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické
léčby. Přípravek Erlotinib Teva B.V. je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací
EGFR v případě, že nejsou jiné možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Teva B. V. mají být brány v úvahu faktory spojené s
prodloužením doby přežití.
U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový
faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití
ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu:

Přípravek Erlotinib Teva B. V. v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím
karcinomem pankreatu.
Při předepisování přípravku Erlotinib Teva B. V. je nutno vzít v úvahu faktory související s delším
přežitím (viz body 4.2 a 5.1).
Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Teva B. V. má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s používáním protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic
Má být provedeno testování mutací EGFR v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Teva B. V. je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před
nebo dvě hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu
Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Teva B. V. je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před
nebo dvě hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v
indikaci karcinom pankreatu). U pacientů, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví
kožní vyrážka, je nutno znovu zvážit další léčbu přípravkem Erlotinib Teva B. V. (viz bod 5.1).
Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).
Přípravek Erlotinib Teva B. V. je dostupný v silách 100 mg a 150 mg. Přípravek Erlotinib Teva B. V.
není dostupný v silách 25 mg a 50 mg. V případě těchto dávek musíte použít jiné přípravky dostupné
na trhu.
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz
bod 4.5).

Porucha funkce jater
Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. Přestože expozice erlotinibu byla
u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7- 9) podobná jako u
nemocných s adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání přípravku Erlotinib Teva B. V. nemocným
s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno
zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem Erlotinib Teva B. V. Bezpečnost a účinnost
erlotinibu nebyla u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice
normy) dosud studována. Podávání přípravku Erlotinib Teva B. V. pacientům s těžkou jaterní
dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru >
1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud studována. Na základě údajů o
farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné
upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Erlotinib Teva B. V. se nedoporučuje u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost erlotinibu ve schválených indikacích nebyla dosud stanovena u pacientů
mladších 18 let. Přípravek Erlotinib Teva B. V. se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci
Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná
dávka erlotinibu u nemocných s NSCLC, kteří v současné době kouří cigarety, byla 300 mg. Nebyla
prokázána zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie ve srovnání s

doporučenou dávkou 150 mg u nemocných, kteří nadále kouří cigarety. Údaje vztahující se k
bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku
erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a průjmu. Stávajícím
kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR
Je důležité, aby stav mutace EGFR u pacienta byl stanoven při zvažování léčby léčivým přípravkem
Erlotinib Teva B.V. v první linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně pokročilého nebo
metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Dobře validovaný, robustní, spolehlivý a
citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou pozitivity a s prokázaným použitím pro určení
stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA získané ze vzorku tkáně nebo volně cirkulující DNA
(cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma) má být proveden v souladu s místními medicínskými
postupy.
Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivující mutace, je třeba
provést test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu na
bázi plazmy.

Kuřáci
Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu
nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění
Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně
fatálních případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících erlotinib k léčbě nemalobuněčného
karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých solidních nádorů. V pivotní
studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené
erlotinibem stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizovaných
kontrolovaných klinických studií nemalobuněčného plicního karcinomu (studie po vyloučení studií
fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných
ILD u pacientů léčených erlotinibem 0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve
studii karcinomu pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené erlotinibem a
gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění 2,5 %, ve srovnání s
0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody
podobné ILD byly hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní
pneumonitidu, intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu,
plicní fibrózu, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se
objevily po několika dnech až měsících po zahájení léčby erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory
přispívající ke zhoršení stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající
chemoterapie, předchozí radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic, metastazující
onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 5 % s mortalitou 1,5 %) je
zaznamenán ve studiích provedených v Japonsku.

U pacientů, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních
symptomů jako dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až do vyhodnocení
diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě sledováni z důvodu
možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je diagnostikováno
ILD, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz bod 4.8).


Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání
Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných případů,
které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. loperamidem. V
některých případech může být nutné snížit dávku. V klinických studiích se dávky snižovaly postupně
v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. V případě těžkého nebo
přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací má být terapie
erlotinibem přerušena a k léčbě dehydratace je třeba provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly
zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalemie a renálního selhání (včetně fatálního). V některých
případech se jednalo o následek těžké dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely
se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech
vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť
konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy nebo onemocnění, nebo jiné predispozice
včetně pokročilého věku), má být podávání přípravku Erlotinib Teva B. V. přerušeno, a mají být
přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho mají být u
nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně koncentrací
draslíku.

Hepatotoxicita
Během užívání erlotinibu byly hlášeny závažné případy lékového poškození jater ((drug induced liver
injury, DILI) včetně hepatitidy, akutní hepatitidy a jaterního selhání (včetně fatálního)
Mezi rizikové faktory může patřit již existující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba.
Během léčby erlotinibem se doporučuje pravidelné testování jaterních funkcí. U pacientů s již
existující poruchou funkce jater nebo žlučovou obstrukcí má být četnost sledování jaterních funkcí
zvýšena. U pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, musí být okamžitě
provedeno klinické hodnocení a měření jaterních funkčních testů. Při těžkých změnách jaterních
funkcí je nutno přerušit podávání přípravku Erlotinib Teva B. V. (viz bod 4.8). Podávání přípravku
Erlotinib Teva B. V. pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje.

Perforace gastrointestinálního traktu
U pacientů, kterým je podáván erlotinib, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního
traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené
riziko je u pacientů, kteří současně dostávají antiangiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy,
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu
peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci
gastrointestinálního traktu, má být podávání přípravku Erlotinib Teva B. V. trvale ukončeno (viz bod
4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně velmi vzácných případů
podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých
případech byly fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo
exfoliativní změny, má být léčba přípravkem Erlotinib Teva B. V. přerušena nebo ukončena. Pacienti s
bulózními a exfoliativními poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné
léčení dle místních doporučení.

Poruchy oka
Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo
zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají
být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být
léčba přípravkem Erlotinib Teva B. V. přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida,
má být pečlivě zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy,
ulcerózní keratitidy nebo těžké suchosti očí má být přípravek Erlotinib Teva B. V. používán s
opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při
podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).


Interakce s jinými léčivými přípravky
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3Amohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz
bod 4.5).

Jiné formy interakcí
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a
antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu, a tím jeho biologickou dostupnost. Není
pravděpodobné, že by zvýšení dávky erlotinibu při současném podávání takových léků mohlo
kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá
používat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení
biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod
4.5). Pokud je použití antacid během léčby přípravkem Erlotinib Teva B. V. považováno za nezbytné,
antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky přípravku
Erlotinib Teva B. V.

Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A1 in vitro.
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských
tkáních nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2,
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny Cmax.
Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a Cmax o 48 %. Klinický význam
tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem
CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat s opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky
erlotinibu, jeho dávka může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce s
clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou
odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace

bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší
míře CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1Bv nádorové tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít
k interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které
jsou jejich inhibitory nebo induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice
erlotinibu (86 % AUC a 69 % Cmax). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování
erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě
nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu
činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání
150 mg erlotinibu bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání
přípravku Erlotinib Teva B. V. a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba
přípravkem Erlotinib Teva B. V. a silnými induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno
zvážit zvýšení dávky erlotinibu na 300 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně
sledování ledvinných a jaterních funkcí a elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší
než 2 týdny, může být zváženo zvýšení dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování
bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem,
karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek s erlotinibem je třeba postupovat s opatrností.
Měla by být zvážena alternativní léčba bez použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia
U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu,
včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR, international
normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů
užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány protrombinový
čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny
Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně
rhabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUCinf 2,8x, Cmax 1,5x a plazmatické koncentrace
erlotinibu za 24 hodin 9násobně (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit
přestat s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu
plazmatické koncentrace. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy
pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků.
Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří
dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiální plicní nemoci a
průjmu. (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).


Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné
podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné
distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud
stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu, a tím jeho
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [Cmax] o 61 %. Nedošlo
ke změně Tmax nebo poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-
receptorů, snížilo expozici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [Cmax] o 54 %. Toto
snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat
zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po
ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální
koncentrace [Cmax] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke
zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby přípravkem Erlotinib
Teva B. V. považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo hodiny po podání denní dávky přípravku Erlotinib Teva B. V. Pokud je zvažováno použití ranitidinu,
měl by být podáván střídavě, tedy přípravek Erlotinib Teva B. V. je nutno podat nejméně 2 hodiny
před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu,
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky
významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatiny, jako je například
porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na
farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s
kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení Cmax
při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly
zaznamenány významné účinky erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na
zvířatech neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze
vyloučit, protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3).
Možné riziko pro člověka není známo.


Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku Erlotinib Teva B. V. nesmí dojít
k otěhotnění. Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné
antikoncepční metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný
prospěch z léčby pro matku převáží riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie
hodnotící vliv erlotinibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné riziko pro
kojence není známo, a proto ženám užívajícím přípravek Erlotinib Teva B.V. má být doporučeno
nekojit během terapie a nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit,
protože studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro
člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny;
užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí účinky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali
nejméně jednu dávku 150 mg erlotinibu v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali
erlotinib 100 nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v monoterapii nebo v
kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer Institute
Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí účinky byly
hlášeny nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se častěji (≥ 3 %) u pacientů
léčených erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky včetně těch, které byly
hlášeny v jiných studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) a další nežádoucí účinky (tabulka 2)
jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se definuje
následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 pacientů) ; není známo (z dostupných dat nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib podávaný v monoterapii)

Prvoliniová léčba pacientů s mutacemi EGFR

V otevřené, randomizované studii fáze III, ML20650, prováděné se 154 pacienty byla hodnocena
bezpečnost erlotinibu v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR; u
těchto pacientů nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML20650 byly vyrážka a
průjem (jakéhokoliv stupně - 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně 1/2 a vyřešila se bez

zásahu. Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla pozorována žádná
vyrážka ani průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1 % pacientů. Úprava
dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11 %, resp. 7 % pacientů.


Udržovací léčba

V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III,
BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po prvoliniové
chemoterapii. Studie byly prováděny celkem s 1 532 pacienty s pokročilým, rekurentním nebo
metastatickým NSCLC po prvoliniové standardní platinové chemoterapii a nebyly při nich zjištěny
žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených erlotinibem ve studiích
BO18192 a BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %;
BO25460: jakéhokoliv stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně
20,3 %, stupně 3: 1,8 %; BO25460: jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka ani
průjem stupně 4 nebyly pozorovány. Vyrážka a průjem si vynutily vysazení erlotinibu u 1 %, resp.
< 1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve studii BO25460 žádný pacient erlotinib kvůli vyrážce
nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí
u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %, resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie)
byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto
nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem
stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto
nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a
průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů.
Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového
období do výskytu průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulózní
vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Pacientům vystaveným
slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s
minerálními filtry).


Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem)
Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu
léčených erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a
průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka, tak průjem
stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 10 resp.
15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u % pacientů dostávajících erlotinib a gemcitabin.



Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených
erlotinibem) a PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky
zaznamenané častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3 (léčených
erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)







Erlotinib (BR.21)
n = Erlotinib (PA.3)
n = Četnost
nejvyšší
incidence NÚ



Stupeň dle NCI-CTC
Jakýkol
iv
stupeň


Jakýko
liv
stupeň


Termín preferovaný podle
MedDRA
% % % % % %

Infekce a infestace
Infekce*






Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Pokles tělesné hmotnosti






velmi častý
velmi častý
velmi častý
Poruchy oka
Keratokonjunktivitida sicca
Konjunktivitida

12 0 0 - - - velmi častý
12 <1 0 - - - velmi častý
Psychiatrické poruchy
Deprese


-




velmi častý
Poruchy nervového systému
Neuropatie
Bolest hlavy

- - - 13 1 <1 velmi častý
- - - 15 <1 0 velmi častý
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe
Kašel



41 17 11 - velmi častý
33 4 0 16 velmi častý
Gastrointestinální poruchy
Průjem**
Nauzea
Zvracení
Stomatitida
Bolest břicha
Poruchy zažívání
Nadýmání


54 6 <1 48 5 <1 velmi častý
33 3 0 - - - velmi častý
23 2 <1 - - - velmi častý
17 <1 0 22 <1 0 velmi častý
11 2 <1 - - - velmi častý
- - - 17 <1 0 velmi častý
- - - 13 0 0 velmi častý
Poruchy kůže a podkožní











tkáně
Vyrážka***
Svědění
Suchost kůže
Alopecie
<-
velmi častý
- velmi častý
-

52 14 73 14 2 velmi častý
- - 36 3 0 velmi častý
- - 12 0 0 velmi častý
* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.
**Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin.
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu.
- Výskyt nižší než mezní.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií četností:

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)

Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)

Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)

Velmi vzácné
(<1/10000)

Není
známoPoruchy oka Keratitida
Konjunktivitid
aZměny
řas Perforace
rohovky
Ulcerace
rohovky
Uveitida

Respirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
Epistaxe

Intersticiální
plicní
onemocnění
Gastrointesti-
nální
poruchy
Průjem7 Gastrointesti
nální
krváceníPerforace
gastrointesti-
nálního
traktuStřevní
pneumatóza

Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormality
funkčních
jaterních
testů Jaterní
selháníHepatitida


Akutní
hepatitída

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)

Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)

Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)

Velmi vzácné
(<1/10000)

Není
známoPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Alopecie
Suchá kůžeParonychie
Folikulitida
Akné/akneifor
mní
dermatitida
Kožní fisury
Hirsutismus
Změny obočí
Lámavost a
ztráta nehtů
Lehké
kožní
reakce jako
hyperpigme
ntace
Syndrom
palmoplantár
ní erytrodys-
estezie
Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxi
cká
epidermální
nekrolýza
Poruchy
ledvin a
močovýc
h cest
Renální
insuficienc
eNefritida
Proteinurie
V klinické studii PA.3.
Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.
Včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný karcinom plic nebo jiné pokročilé
solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů japonského původu (viz bod 4.4).
V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se
souběžným podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).
Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto
změny byly velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého
až středně těžkého stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.
Včetně úmrtí. Rizikovými faktory mohou být již existující jaterní onemocnění nebo souběžná
hepatotoxická léčba (viz bod 4.4).
Včetně úmrtí (viz bod 4.4).
Nelze odhadnout z dostupných údajů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Erlotinib je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u
zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání
jednotlivých dávek 200 mg erlotinibu dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech
tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená
dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může
dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.

Léčba
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Erlotinib Teva B. V. a
zahájit symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EB
Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy, receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje
intracelulární fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich
smrt.
Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR.
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto
aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími mutacemi
EGFR (erlotinib podávaný v monoterapii):
Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla
provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV),
kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece
v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem
v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)




Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

erlotinib Chemo-
terapie
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Předem
plánovaná
průběžná
analýza (35 %
dat nutných
pro analýzu
celkového
přežití)
(n=153)

Ukončení sběru
údajů: srpen n=77 n=76
Primární cílový
parametr: Doba přežití
bez progrese (medián
v měsících)*
Hodnoceno řešiteli**

Nezávislé hodnocení**





9,
10,




5,
5,



0,[0,27; 0,64]
0.[0,27; 0,78]




p<0,
p=0,Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR)
54,5 %

10,5 % p<0,
Celkové přežití (měsíce) 22,9 18,8 0,[0,47; 1,37]
p=0,Explorativní
analýza
(40 % dat
nutných pro
analýzu
n=86 n=87
Doba přežití bez
progrese (medián
v měsících), Hodnoceno
řešiteli
9,7 5,2 0,[0,27; 0,54]
p<0,

celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru
údajů: leden
Četnost objektivní
odpovědi (CR/PR)
58,1 % 14,9 % p<0,
Celkové přežití (měsíce) 19,3 19,5 1,[0,65; 1,68]
p=0,Aktualizovaná
analýza (62 %
dat nutných
pro analýzu
celkového
přežití)
(n=173)

Ukončení sběru
údajů: duben

n=86 n=87
Doba přežití bez
progrese (medián
v měsících)
10,4 5,1 0,[0,23; 0,49]
p<0,
Celkové přežití ***
(měsíce)
22,9 20,8 0,[0,64; 1,36]
p=0,CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí
** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla
70 %
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo
následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli
následnou léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podávaný v monoterapii):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po
cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě
erlotinibem v dávce 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci.
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře
vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití
bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového
přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní
analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval
spolehlivosti 0,04-0,25; p<0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval
spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivující mutací
EGFR, bylo ve druhé nebo další linii léčeno inhibitory TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly
prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých
nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet).
Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1.
linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr

účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR
aktivujících mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním
cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán
rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval
spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez
EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podávaný v
monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu
chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván
erlotinib v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry
studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), celkovou
četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel,
dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a
% mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 %
resp. 92 % všech pacientů v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů
mělo předchozí terapii s taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž
bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem, resp. 21,% ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem
byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval
spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na
celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG)
(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti:
0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval
spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9)
nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním
předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním
předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace
kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61,
95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval
spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti:
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití
HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již
kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval

spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti:
0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy
pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně
než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa,
byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,týdne (95% interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo
podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 %
(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná
odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem
(p=0,004).

Prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo
dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr
rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí
byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě
dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s
lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl
prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou
(7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů
léčených erlotinibem 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný
rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u
pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky,
intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly
prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou mg u aktivních kuřáků.

Pacienti ve studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla stanovena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně
pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli randomizováni
k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním
gemcitabinu (1000 mg/m2, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a
následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro
karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně
jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity.
Primárním cílovým parametrem studie byla celková doba přežití.


Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo
a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění,
s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti
skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin:

Vstupní charakteristiky erlotinib placebo
Ženy 51 % 44 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=0 31 % 32 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=1 51 % 51 %
Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS)=2 17 % 17 %
Metastazující onemocnění 77 % 76 %

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s
metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy
podskupin).

Proměnná erlotinib
(měsíce)
placebo
(měsíce)
Rozdíl
(měsíce)
Interval
spolehlivosti
rozdílu
HR Interval
spolehlivosti
HR
p-
hodnota
Celková populace
Střední doba
celkového
přežití
6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64

0,

0,69-0,

0,Průměrná
doba
celkového
přežití
8,8 7,6 1,16 -0,05-2,Nemocní s metastazujícím onemocněním
Střední doba
celkového
přežití
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56

0,

0,66-0,

0,Průměrná
doba
celkového
přežití
8,1 6,7 1,43 0,17-2,Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním
Střední doba
celkového
přežití
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96

0,

0,65-1,

0,Průměrná doba
celkového
přežití
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,










Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více
prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo
k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky
byla 10 dní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a
karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po
hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní
biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce
Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských
nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic
[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu
jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace
erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-%) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní metabolity se v
nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru
113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na
plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý
glykoprotein (AAG).

Biotransformace
Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v
menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v
nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu. Byly identifikovány tři
hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou řetězců následovaná
oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly následovaná hydrolýzou na
aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a acetylenové části molekuly. V
neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo prokázáno, že primární
metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na postranních řetězcích mají
potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci odpovídající <10 %
erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace
Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z
perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně
podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly
prováděny u 591 pacientů léčených erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/h a
medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické
koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.


Farmakokinetika ve vybraných populacích
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický významný
vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a etnickou
příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace
celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu.
Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato
skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky
cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického
průměru Cmax byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 %
hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický
průměr AUC0-inf byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 %
hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C24h
byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval
spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001).

V pivotní studii fáze III u NSCLC byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném
stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u
bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl
doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky
u nemocných s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly farmakokinetické analýzy v
ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka erlotinibu zvýšena ze
150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace v ustáleném
stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením
v době léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza
ukázala, že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem
pankreatu byly velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva.
Nebyly identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu
nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater
Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a středně těžkou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC0-t erlotinibu 27 ng•h/ml a Cmax 805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ng•h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s přiměřenou
funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními metastázami. Ačkoli
hodnota Cmax byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater statisticky významně nižší,
není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici údaje týkající se vlivu těžké
jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické populační analýzy prokázaly
spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance

erlotinibu.

Porucha funkce ledvin
Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky
významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro
pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání
a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů
byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo
zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných
expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních
toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u
potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a
přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy
byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších,
než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2krát, respektive 10krát vyšší dle Cmax a/nebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Natrium-lauryl-sulfát
Natrium-stearyl-fumarát
Hydrofobní koloidní oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza (E 434)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 8000 (E 1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC blistry obsahujících 30 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

100 mg: 44/367/17-C
150 mg: 44/368/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 3.