CLOZAPINE ARISTO -

Sp. zn. sukls

Klozapin může vyvolávat agranulocytózu. Jeho užití musí být omezeno na pacienty:
- kteří trpí schizofrenií a jsou rezistentní nebo nesnášejí antipsychotika nebo na psychotické
pacienty s Parkinsonovou chorobou v případě selhání jiných léčebných strategií (viz bod
4.1);
- kteří mají normální počáteční počet leukocytů (počet leukocytů ≥ 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l) a
absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l)); a
- u kterých může být pravidelně prováděna kontrola bílého krevního obrazu a absolutního
počtu neutrofilů (ANC) následovně: po dobu prvních 18 týdnů léčby každý týden, dále
nejméně jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu musí pokračovat po
celou dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby klozapinem (viz bod 4.4).

Lékař, který předepisuje přípravek, musí plně dodržet výše uvedená bezpečnostní opatření. Při
každé návštěvě musí být pacientovi, který užívá klozapin, připomenuto, že při jakémkoliv příznaku
infekčního onemocnění musí neprodleně vyhledat lékaře. Zvláštní pozornost musí být věnována
příznakům podobným chřipce, jako jsou horečka nebo bolest v krku a jiné projevy infekčního
onemocnění, které mohou ukazovat na výskyt neutropenie (viz bod 4.4).

Klozapin musí být podáván pod přísným lékařským dohledem v souladu s oficiálními doporučeními
(viz bod 4.4).

Myokarditida
Podávání klozapinu je doprovázeno zvýšeným rizikem výskytu myokarditidy, která může být ve
vzácných případech i fatální. Riziko myokarditidy je nejvyšší v prvních 2 měsících léčby. Vzácně byly
hlášeny fatální případy kardiomyopatie (viz bod 4.4).

Výskyt myokarditidy nebo kardiomyopatie lze očekávat zvláště u pacientů s anamnézou klidové,
přetrvávající tachykardie, především v prvních 2 měsících léčby, a/nebo s palpitacemi, arytmiemi,
bolestí na hrudi a dalšími známkami a příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná únava,
dušnost, zrychlené dýchání) nebo příznaky imitující infarkt myokardu (viz bod 4.4).

V případě podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii musí být léčba klozapinem okamžitě
ukončena a pacient neprodleně odeslán na kardiologii (viz bod 4.4).

Pacienti, u kterých se po léčbě klozapinem objevila myokarditida nebo kardiomyopatie, nesmějí být
znovu klozapinem léčeni (viz body 4.3 a 4.4).

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clozapine Aristo 25 mg tablety
Clozapine Aristo 100 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clozapine Aristo 25 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 25 mg klozapinu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 53 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Clozapine Aristo 100 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 100 mg klozapinu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 214 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Clozapine Aristo 25 mg
Tableta
Světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 6 mm s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu je možno rozdělit na stejné dávky.

Clozapine Aristo 100 mg
Tableta
Světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 10 mm s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pacientů s rezistentní formou schizofrenie
Přípravek Clozapine Aristo je indikován k léčbě pacientů s rezistentní formou schizofrenie a pacientů
se schizofrenií, kteří mají závažné, neléčitelné neurologické nežádoucí účinky na ostatní antipsychotika,
včetně atypických antipsychotik.
Rezistence na léčbu je definována jako nedostatečné klinické zlepšení, navzdory podávání nejméně
dvou rozdílných antipsychotik, včetně atypických, v dostatečných dávkách po odpovídající dobu.

Psychóza během Parkinsonovy choroby
Přípravek Clozapine Aristo je také indikován v průběhu Parkinsonovy choroby u pacientů
s psychotickými poruchami, u kterých standardní léčba selhala.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování musí být stanoveno individuálně. Každý pacient musí dostávat nejnižší účinnou dávku. Pro
dávky nerealizovatelné/nedosažitelné s jednou silou, je k dispozici jiná síla tohoto přípravku. Opatrná
titrace a rozdělené dávkovací schéma je nezbytné k minimalizaci rizika hypotenze, epileptických
záchvatů a sedace.

Zahájení léčby klozapinem musí být omezeno na pacienty s počtem leukocytů ≥3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)
a ANC ≥2000/ mm3 (≥2,0 x 109/l) v rozmezí standardních normálních hodnot.


Úprava dávkování je indikována u pacientů užívajících léky, které mohou vyvolávat farmakodynamické
a farmakokinetické interakce s klozapinem, jako jsou benzodiazepiny nebo selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.5).

Přechod z předchozí antipsychotické léčby na klozapin
Obecně se nedoporučuje kombinovat klozapin s jinými antipsychotiky. Před zahájením léčby
klozapinem se doporučuje nejdříve současnou perorální antipsychotickou léčbu snížit nebo vysadit
postupným snižováním dávky.

Doporučené dávkování:

Léčba pacientů s rezistentní formou schizofrenie
Zahájení léčby
První den léčby má být zahajovací dávka 12,5 mg jednou nebo dvakrát denně, druhý den 25 mg jednou
nebo dvakrát denně. Pokud je dávka dobře snášena, mohou být denní dávky pomalu zvyšovány o až 50 mg denně tak, aby se v průběhu 2-3 týdnů dosáhlo denní dávky až do 300 mg. Poté, vyžaduje-li
to stav pacienta, lze denní dávku zvyšovat o 50–100 mg dvakrát týdně, nebo spíš v týdenních
intervalech.

Terapeutické rozmezí dávek
U většiny pacientů lze antipsychotický účinek očekávat při dávce 200–450 mg/den rozdělené do
několika dílčích dávek. Celková denní dávka může být rozdělena během dne nerovnoměrně a to tak,
že nejvyšší dávku podáváme před spaním.

Maximální dávka
K zajištění plného terapeutického účinku je jen u minima pacientů potřeba podávat větší dávky.
V těchto případech je přípustné rozvážné zvyšování dávek (ne o více než 100 mg) maximálně do
900 mg/den. Avšak je třeba mít na mysli, že se při dávkách nad 450 mg/den mohou častěji objevit
nežádoucí účinky (zvláště epileptické záchvaty).

Udržovací dávka
Po dosažení maximálního terapeutického účinku může být mnoho pacientů udržováno na nižších
dávkách. Doporučuje se tedy dávky postupně opatrně snižovat. Léčba má trvat alespoň 6 měsíců.
Jestliže denní dávka nepřesahuje 200 mg denně, je vhodné ji podávat celou před spaním.

Ukončení léčby
V případě plánovaného ukončení léčby klozapinem se doporučuje postupně snižovat dávku po dobu 2 týdnů. Pokud je nutné léčbu ukončit náhle, má být pacient pečlivě sledován kvůli možnému výskytu
reakce z vysazení (viz bod 4.4).

Znovuzahájení léčby
U pacientů, kteří přerušili léčbu klozapinem na více než 2 dny, má být léčba první den znovu zahájena
dávkou 12,5 mg jednou až dvakrát denně. Je-li tato dávka dobře snášena, je možné dávku titrovat na
terapeutickou hladinu rychleji, než tomu bylo při původním zahájení léčby. Nicméně, u každého
pacienta, u kterého došlo při zahajovací dávce k zástavě dechu či srdeční akce (viz bod 4.4), ale poté
byla dávka úspěšně dotitrována na terapeutickou dávku, má být při opakovaném zahájení léčby dávka
zvyšována zvláště opatrně.

Psychotické poruchy vyskytující se v průběhu Parkinsonovy choroby v případech, kdy standardní léčba
selhala
Zahájení léčby

Zahajovací dávka nesmí překročit 12,5 mg denně, užívá se večer. Následné zvýšení musí být provedeno
po 12,5 mg, maximálně 2krát týdně, do maximální dávky 50 mg, které nemá být dosaženo před
koncem druhého týdne. Celková denní dávka má být podávána jednorázově, přednostně večer.

Terapeutické rozmezí dávek
Průměrná účinná denní dávka je obvykle 25 až 37,5 mg/den. V případě, že při léčbě dávkou 50 mg po
dobu jednoho týdne není dosaženo uspokojivé terapeutické odpovědi, může být dávka opatrně
zvýšena o 12,5 mg/týden.

Maximální dávka
Dávka 50 mg může být překročena jen ve výjimečných případech a maximální dávka 100 mg/den nesmí
být nikdy překročena.
V případě, že se vyskytne ortostatická hypotenze, nadměrný útlum nebo zmatenost, má být zvyšování
dávky omezeno nebo odloženo. Během prvních týdnů léčby má být sledován krevní tlak.

Udržovací dávka
Při dosažení kompletní remise psychotických symptomů po dobu nejméně dvou týdnů je možné
zvýšení antiparkinsonické léčby, pokud je to podle motorického stavu pacienta indikováno. Jestliže má
tento přístup za následek návrat psychotických projevů, může být dávka klozapinu zvýšena
o 12,5 mg/týden, maximálně však do dávky 100 mg/den. Tuto dávku je možné užívat jednorázově nebo
rozdělenou do dvou dávek (viz výše).

Ukončení léčby
Doporučuje se postupně snižovat dávku o 12,5 mg minimálně během jednoho týdne (raději však
během dvou týdnů).
Při výskytu neutropenie nebo agranulocytózy musí být léčba okamžitě přerušena tak (viz bod 4.4).
V takovéto situaci je podstatné pečlivé psychiatrické sledování, protože může rychle dojít návratu
symptomů.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater mají dostávat klozapin s opatrností spolu s pravidelnou kontrolou
jaterních testů (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Žádné studie u pediatrické populace nebyly prováděny. Bezpečnost a účinnost klozapinu nebyla u dětí
a dospívajících do 16 let dosud stanovena. U této populace nemá být přípravek používán, dokud
nebudou k dispozici další údaje.

Pacienti ve věku 60 let a starší
Doporučuje se zvláště nízká zahajovací dávka (12,5 mg jednou denně první den) a následné zvyšování
dávky omezit na 25 mg/den.

Způsob podání
Přípravek Clozapine Aristo je určen k perorálnímu podání. Tableta se polyká a zapíjí se vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.
- Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu.
- Toxická nebo idiosynkratická granulocytopenie/agranulocytóza v anamnéze (s výjimkou
granulocytopenie/agranulocytózy vyvolané předchozí chemoterapií)
- Agranulocytóza vyvolaná klozapinem v anamnéze

- Léčba klozapinem nesmí být zahájena současně s látkami, o kterých je známo, že mohou
vyvolat agranulocytózu; je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik.
- Snížená funkce kostní dřeně
- Nedostatečně stabilizovaná epilepsie
- Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stavy
- Oběhové selhání a/nebo útlum CNS jakékoliv etiologie
- Těžké onemocnění ledvin nebo srdce (např. myokarditida)
- Aktivní onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou; progresivní jaterní
onemocnění, jaterní selhání
- Paralytický ileus

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Agranulocytóza
Klozapin může vyvolat agranulocytózu. Výskyt agranulocytózy a úmrtnost u pacientů
s agranulocytózou se výrazně snížily od zavedení sledování počtu leukocytů (WBC) a absolutního počtu
neutrofilů (ANC). Následující preventivní opatření jsou proto povinná a mají být prováděna v souladu
s oficiálními doporučeními.

V důsledku rizik spojených s léčbou klozapinem je jeho podání omezeno na pacienty, jimž je tato léčba
indikována, jak je definováno v bodě 4.1 a:
- Kteří mají při zahájení léčby normální počet leukocytů (WBC ≥3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a
neutrofilů (ANC ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l)) a
- u kterých může být pravidelně prováděna kontrola WBC a ANC po dobu prvních 18 týdnů léčby
každý týden, dále nejméně jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu musí
pokračovat po celou dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby klozapinem.

Před zahájením léčby klozapinem mají mít pacienti vyšetřen krevní obraz (viz „agranulocytóza“), má
být zjištěna anamnéza a provedeno fyzikální vyšetření. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění
nebo abnormálními kardiologickými nálezy při fyzikálním vyšetření mají být odesláni ke specialistovi
na další vyšetření, která mohou zahrnovat EKG, a pacient má být léčen pouze v případě, že očekávaný
přínos léčby zjevně převáží nad riziky (viz bod 4.3). Ošetřující lékař má před léčbou zvážit provedení
EKG.

Předepisující lékaři musí plně dodržovat požadovaná bezpečnostní opatření.
Před zahájením léčby musí lékaři podle svých nejlepších znalostí zajistit, že se u pacienta dříve
nevyskytla nežádoucí hematologická reakce na klozapin, která si vyžádala přerušení léčby. Lék nemá
být předepsán na dobu delší, než je interval mezi dvěma po sobě následujícími krevními obrazy.
Léčba přípravkem Clozapine Aristo musí být vysazena, pokud je buď WBC ≥3000/mm3 (≥3,0 x 109/l)
nebo ANC ≥1500/mm3 (≥1,5 x 109/l) a to v jakémkoliv období léčby přípravkem Clozapine Aristo.
Pacienti, u kterých byl klozapin vysazen z důvodu deficitu WBC nebo ANC, nesmí být znovu léčeni
klozapinem.
Při každém kontrolním vyšetření je třeba pacientům připomenout, aby kontaktovali svého lékaře
okamžitě při objevení se jakýchkoliv známek rozvíjející se infekce. Zvláštní pozornost má být věnována
chřipkovým potížím, jako je horečka, bolest v krku a jiným příznakům infekce, které mohou být
známkou neutropenie. Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že v případě, pokud se objeví
jakékoliv známky infekce, je nutno okamžitě podstoupit stanovení krevního obrazu s diferenciálním
rozpočtem. Předepisujícím lékařům se doporučuje, aby si vedli záznamy o všech krevních výsledcích
pacientů a podnikli veškerá nezbytná opatření, která zabrání náhodné opětovné léčbě těchto pacientů
v budoucnu.

Pacienti s anamnézou primárních poruch kostní dřeně mohou být léčeni jen v případě, že přínos
převáží riziko. Před zahájením léčby mají být pečlivě vyšetřeni hematologem.
Pacientům s nízkými počty leukocytů v důsledku benigní etnické neutropenie má být věnována zvláštní
pozornost a léčba klozapinem může být zahájena pouze se souhlasem hematologa.

Monitorování počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů (ANC)
WBC a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem musí být provedeny během 10 dnů před zahájením
léčby klozapinem, aby se zajistilo, že klozapinem budou léčeni jen pacienti s normálním WBC a ANC
(WBC ≥3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a neutrofilů (ANC ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l). Po zahájení léčby
klozapinem musí být pravidelně každý týden po dobu prvních 18 týdnů, dále pak přinejmenším každé
týdny, testován a sledován WBC a ANC.
Sledování musí pokračovat ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby klozapinem nebo do upravení
hematologických parametrů (viz bod „Nízký počet WBC a/nebo ANC“ níže). Při každé návštěvě musí
být pacientům připomenuto, že musí okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře, pokud se objeví
jakékoliv známky infekce, jako je horečka, bolest v krku nebo příznaky podobné chřipce. V takovém
případě je potřeba okamžitě stanovit WBC a krevního obraz s diferenciálním rozpočtem.

Nízký počet WBC a/nebo ANC
Pokud dojde během prvních 18 týdnů léčby klozapinem k poklesu WBC mezi 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)
a 3000/mm3 (≥3,0 x 109/l) nebo poklesu ANC mezi ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l) a ≥1500/mm3 (≥1,5 x
109/l), musí být hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát týdně do doby, než se hodnoty
WBC a ANC stabilizují na 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x 109/) a 1500-2000/mm3 (1,5-2,0 x 109/l), nebo výše.

Okamžité přerušení léčby klozapinem je povinné, pokud během léčby dojde k poklesu WBC pod
3000/mm3 (3,0 x 109/l) a ANC 1500/mm3 (1,5 x 109/l). Stanovení WBC a diferenciální rozpočet pak mají
být prováděny denně a pacienti mají být pečlivě sledování s ohledem na příznaky podobné chřipce či
jiné známky infekce. Doporučuje se potvrdit krevní hodnoty dvěma měřeními ve dvou po sobě
následujících dnech, nicméně klozapin má být vysazen již po prvním měření. Po vysazení klozapinu je
nutné hematologické sledování až do úpravy hematologických parametrů.

Tabulka Počet krvinek Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥3500/mm3 (≥3,5 x 109) ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109) Pokračovat v léčbě klozapinem
Mezi ≥3000 a <(≥3,0x109 a <3,5x109)
Mezi ≥1500 a <(≥1,5x109 a <2,0x109)
Pokračovat v léčbě clozapinem, 2krát
týdně kontrolovat krevní obraz, dokud
se počet nestabilizuje nebo nestoupne
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Okamžitě přerušit léčbu klozapinem,
kontrola krevního obrazu denně,
dokud se hematologické abnormality
neupraví, sledovat infekce. Nikdy
nepodávat pacientovi lék znovu
Pokud je klozapin vysazen a WBC dále klesne pod 2000/mm3 (2,0 x 109/l) nebo ANC klesne pod
1000/mm3 (1,0 x 109/l), musí být léčba tohoto stavu vedena zkušeným hematologem.

Ukončení léčby z hematologických důvodů
U pacientů, kterým byla léčba přerušena v důsledku nedostatku WBC nebo ANC (viz výše), nesmí být
léčba obnovena.
Předepisujícím lékařům se doporučuje, aby si vedli záznamy o všech krevních výsledcích pacientů a
podnikli veškerá nezbytná opatření, která zabrání náhodné opětovné léčbě těchto pacientů
v budoucnu.


Ukončení léčby z jiných důvodů
U pacientů léčených klozapinem po dobu více než 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena na dobu
více než 3 dny, ale méně než 4 týdny, má být krevní obraz týdně kontrolován (WBC a ANC) po dobu
dalších 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality, může kontrola pokračovat ve
4týdenních intervalech. Pokud byla léčba klozapinem přerušena na 4 týdny nebo déle, má být krevní
obraz pacienta kontrolován týdně po dobu následujících 18 týdnů léčby za postupné opětovné titrace
dávky (viz bod 4.2).

Další opatření

Eosinofilie
V případě výskytu eosinofilie, kdy je počet eosinofilů vyšší než 3000/mm3 (3,0 x 109/l), se doporučuje
léčbu klozapinem přerušit a zahájit ji znovu teprve, až počet klesne pod hodnotu 1000/mm3 (1,0 x
109/l).

Trombocytopenie
V případě trombocytopenie, kdy hodnota trombocytů klesne pod 50000/mm3 (50 x 109/l), se
doporučuje léčbu klozapinem přerušit.

Kardiovaskulární poruchy
Během léčby klozapinem se může objevit ortostatická hypotenze provázená synkopou nebo bez ní.
Vzácně se kolaps může prohloubit a může být doprovázen srdeční a/nebo dechovou zástavou. Tyto
příhody jsou pravděpodobnější při současné léčbě benzodiazepiny nebo jinými psychotropními látkami
(viz bod 4.5) a během počáteční titrace v souvislosti s rychlým zvýšením dávky; velmi vzácně se mohou
vyskytnout i po první dávce. Proto pacienti při zahájení léčby vyžadují pečlivý lékařský dohled.
U pacientů s Parkinsonovou chorobou je nutné během prvních týdnů léčby sledovat krevní tlak
v poloze ve stoje a vleže.

Analýza bezpečnostních databází naznačuje, že užívání klozapinu je spojeno se zvýšeným rizikem
myokarditidy, zejména, nikoli však výhradně, během prvních dvou měsíců léčby. Některé případy
myokarditidy byly fatální. V souvislosti s užíváním klozapinu byly také hlášeny
perikarditida/perikardiální výpotek a kardiomyopatie; tyto zprávy zahrnují také fatální případy.
Podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají
přetrvávající klidovou tachykardii, zejména v prvních dvou měsících léčby, a/nebo palpitace, arytmie,
bolest na hrudi a další známky a příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná únava, dušnost,
tachypnoe) nebo příznaky, které imitují infarkt myokardu. Mezi další příznaky, které mohou být kromě
výše uvedených také přítomny, patří příznaky podobné chřipce. Při podezření na myokarditidu nebo
kardiomyopatii je třeba léčbu klozapinem rychle ukončit a pacienta okamžitě odeslat ke kardiologovi.

U pacientů, u nichž byla během léčby klozapinem diagnostikována kardiomyopatie, se může rozvinout
insuficience mitrální chlopně. Insuficience mitrální chlopně byly hlášeny u případů kardiomyopatie
související s léčbou klozapinem. Při dvojrozměrné echokardiografii (2DEcho) se projevovaly jako lehká
nebo středně těžká mitrální regurgitace (viz bod 4.8).

Pacientům s myokarditidou nebo kardiomyopatií způsobenou klozapinem nesmí být znovu nasazena
léčba klozapinem.

Infarkt myokardu
V postmarketingových hlášeních se objevily případy infarktu myokardu, včetně fatálních případů.
U těchto případů bylo těžké posoudit kauzální souvislost s léčbou vzhledem k již existujícím těžkým
srdečním onemocněním a možným alternativním příčinám.


Prodloužení QT intervalu
Podobně jako u jiných antipsychotik se doporučuje obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu.
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je klozapin předepsán s léky, které
prodlužují QT interval.

Cerebrovaskulární příhody
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s atypickými antipsychotiky
u pacientů s demencí bylo zjištěno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních
nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit
ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro
cerebrovaskulární příhodu je nutno kozapin užívat s opatrností.

Riziko tromboembolie
Jelikož může být klozapin spojen s výskytem tromboembolismu, je potřeba se u těchto pacientů
vyhnout imobilizaci.
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
mají být před i během léčby klozapinem tyto rizikové faktory identifikovány a následně mají být
uplatněna preventivní opatření.

Záchvaty
Pacienti s anamnézou epileptických záchvatů mají být během léčby klozapinem pečlivě monitorováni,
protože byl hlášen na dávce závislý výskyt křečí. V takových případech má být dávka snížena (viz bod
4.2) a je-li to nezbytné, má být zahájena antikonvulzivní terapie.

Anticholinergní účinky
Klozapin vykazuje anticholinergní aktivitu, která může v těle vyvolat nežádoucí účinky. Zvýšený dohled
je indikován u pacientů se zvětšením prostaty a glaukomem s úzkým úhlem. Pravděpodobně kvůli
těmto anticholinergním vlastnostem je léčba klozapinem dávána do souvislosti se zhoršením střevní
peristaltiky různého stupně, od zácpy až po střevní obstrukci, zaklínění stolice, paralytický ileus,
megakolon a intestinální infarkt/ischemii (viz bod 4.8). Ve vzácných případech mohou být tyto případy
fatální. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří současně užívají léky, o kterých je známo, že
způsobují zácpu (zejména ty s anticholinergními účinky, jako jsou některá antipsychotika,
antidepresiva a antiparkinsonika), mají v anamnéze onemocnění tlustého střeva nebo operaci v dolní
části břicha, protože mohou situaci dále zhoršit. Je životně důležité, aby byla zácpa včas
diagnostikována a aktivně léčena.

Horečka
Během léčby klozapinem může dojít k přechodnému zvýšení teploty nad 38 °C s vrcholem výskytu
během prvních tří týdnů léčby. Teplota je obvykle benigní. Někdy může být doprovázena zvýšeným
nebo sníženým WBC. Pacienti s horečkou mají být pečlivě vyšetřeni, aby byla vyloučena možnost
skrytého infekčního onemocnění nebo agranulocytózy. Při vysoké horečce musí být zvážena možnost
výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS). Pokud je diagnóza NMS potvrzena, má být
okamžitě přerušena léčba přípravkem Clozapine Aristo a mají být provedena odpovídající zdravotní
opatření.

Pády
Klozapin může způsobit epileptické záchvaty, somnolenci, posturální hypotenzi, motorickou a
senzorickou nestabilitu, což může vyústit v pády a následně fraktury nebo jiná poranění. U pacientů
s onemocněními, stavy nebo léčbou, které by mohly zhoršit tyto účinky, je třeba při zahajování

antipsychotické léčby posoudit možná rizika pádů a opakovaně je hodnotit u pacientů na dlouhodobé
antipsychotické léčbě.

Metabolické změny
Užívání atypických antipsychotik, včetně klozapinu, je spojováno s metabolickými změnami, které
mohou zvýšit kardiovaskulární/cerebrovaskulární riziko. Tyto metabolické změny mohou zahrnovat
hyperglykemii, dyslidipemii a nárůst tělesné hmotnosti. Zatímco atypická antipsychotika mohou
vyvolat určité metabolické změny, každý léčivý přípravek v této skupině má svůj specifický profil.

Hyperglykemie
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance nebo její rozvoj či zhoršení
diabetes mellitus. Mechanismus tohoto možného spojení nebyl určen. Případy závažné hyperglykemie
s ketoacidosou nebo hyperosmolárním kómatem byly velmi vzácně hlášeny u pacientů bez předchozí
hyperglykemie v anamnéze, některé případy byly fatální. Pokud byly dostupné následné údaje
z hlášení, u většiny pacientů po vysazení kozapinu vedly k vymizení zhoršené glukózová tolerance a
opětovné nasazení léčby vedlo k její rekurenci. Pacienti s diagnózou diabetes mellitus, kteří začali
užívat atypická antipsychotika, mají mít pravidelně kontrolovanou hladinu glukózy v krvi. Pacienti
s rizikovými faktory pro diabetes mellitus (např. obezita, rodinná anamnéza diabetu), kteří začali užívat
atypická antipsychotika, mají podstoupit vyšetření glykémie nalačno na začátku léčby a pravidelně
během léčby. Pacienti, u kterých se během léčby atypickými antipsychotiky rozvinou příznaky
hyperglykémie, mají podstoupit vyšetření glykémie nalačno. V některých případech hyperglykémie
vymizela po vysazení atypického antipsychotika; někteří pacienti však vyžadovali pokračování
v antidiabetické léčbě i přes vysazení podezřelého léčivého přípravku. U pacientů, u kterých se při
léčbě rozvine významná hyperglykemie, má být zváženo vysazení klozapinu.

Dyslipidemie
U pacientů léčených atypickými antipsychotiky včetně klozapinu byly pozorovány nežádoucí změny
u lipidů. U pacientů užívající klozapin se doporučuje klinické monitorování zahrnující vyšetření na
začátku léčby a následně pravidelné sledování hladiny lipidů.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Nárůst tělesné hmotnosti byl pozorován při užívání atypických antipsychotik včetně klozapinu.
Doporučuje se klinické monitorování tělesné hmotnosti.

Účinky po vysazení
Po náhlém vysazení klozapinu byly hlášeny akutní reakce z vysazení, proto se doporučuje postupné
vysazování. Pokud je nezbytné náhlé vysazení klozapinu (např. z důvodu leukopenie), pacient má být
sledován kvůli rekurenci psychotických symptomů a symptomů spojených s cholinergním rebound
fenoménem, jako je nadměrné pocení, bolest hlavy, nauzea, zvracení a průjem.

Zvláštní skupiny populace
Porucha funkce jater
Pacienti se stabilní poruchou funkce jater mohou klozapin užívat, musí však podstupovat pravidelnou
kontrolu jaterních funkcí. Jaterní testy mají být provedeny u pacientů, u nichž se během léčby
klozapinem vyvinou příznaky poruchy jaterních funkcí jako je nauzea, zvracení a/nebo anorexie. Je-li
zvýšení hodnot jaterních testů klinicky významné (více než trojnásobek ULN), nebo objeví-li se příznaky
žloutenky, musí být léčba přípravkem Clozapine Aristo přerušena. Léčbu lze obnovit (viz
„Znovuzahájení léčby“ v bodě 4.2), jen pokud se hodnoty jaterních testů vrátí do normálu. V těchto
případech je nezbytné po obnovení léčby klozapinem jaterní funkce pečlivě sledovat.

Pacienti ve věku 60 let a starší
U pacientů od 60 let se doporučuje zahájit léčbu nižší dávkou (viz bod 4.2).

Při léčbě klozapinem se může objevit ortostatická hypotenze a byly hlášeny případy tachykardie, někdy
přetrvávající. Pacienti od 60 let, zejména pacienti s poruchou kardiovaskulárních funkcí, mohou být
k těmto účinkům náchylnější.
Pacienti od 60 let mohou být také zvláště citliví na anticholinergní účinky klozapinu, jako je retence
moči a zácpa.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí:
Údaje ze dvou observačních studií naznačují, že starší pacienti s demenci léčení antipsychotiky mají
mírně zvýšené riziko úmrtí v porovnání s neléčenými pacienty. Neexistují dostatečné údaje, které by
umožnily přesný odhad velikosti rizika a příčina zvýšeného rizika není známa.
Přípravek Clozapine Aristo není schválen k léčbě poruch chování spojených s demencí.

Přípravek Clozapine Aristo obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace pro současné použití
Současně s klozapinem nesmějí být podávány přípravky, o kterých je známo, že mají významný
potenciál způsobit útlum kostní dřeně (viz bod 4.3).

Depotní antipsychotika s dlouhodobým účinkem (která mají myelosupresivní účinek) nesmí být
podávána současně s klozapinem, protože je není možno rychle odstranit z těla v situacích, které to
vyžadují, např. neutropenie (viz bod 4.3).

Společně s klozapinem nesmí být užíván alkohol vzhledem k možnému zvýšení sedace.

Opatření včetně úpravy dávkování
Klozapin může zvýšit centrální účinky látek tlumících CNS, jako jsou opioidy, antihistaminika a
benzodiazepiny. Zvláštní opatrnost se doporučuje při zahájení léčby klozapinem u pacientů léčených
benzodiazepiny nebo jinými psychotropními látkami. U těchto pacientů může být zvýšeno riziko
oběhového kolapsu, který se může ve vzácných případech prohloubit a může vést k srdeční a/nebo
dechové zástavě. Není jasné, zda lze srdečnímu nebo respiračnímu kolapsu zabránit úpravou dávky.

Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost při současném podávání látek
s anticholinergními, hypotenzními účinky nebo tlumivými účinky na dýchání.

Vzhledem ke svým anti-alfa-adrenergním vlastnostem může klozapin snížit účinek norepinefrinu nebo
jiných nebo jiných, převážně alfa-adrenergních, látek na zvýšení krevního tlaku a zvrátit tak presorický
účinek epinefrinu.

Současné podávání s látkami, o nichž je známo, že inhibují aktivitu některých izoenzymů cytochromu
P450, může zvýšit hladinu klozapinu a dávku klozapinu může být potřeba snížit, aby se zabránilo
nežádoucím účinkům. Tato skutečnost je důležitější pro inhibitory CYP 1A2 jako je kofein (viz níže),
perazin a selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu fluvoxamin. Některé jiné inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu, jako je fluoxetin, paroxetin a v menší míře také sertralin, jsou
inhibitory CYP 2D6, což znamená, že závažné farmakokinetické interakce s klozapinem jsou méně
pravděpodobné. Podobně jsou nepravděpodobné farmakokinetické interakce s inhibitory CYP 3A4,
jako jsou azolová antimykotika, cimetidin, erythromycin a inhibitory proteázy, ačkoli některé byly
hlášeny. Hormonální antikoncepce (včetně kombinace estrogen-progesteron nebo pouze obsahující
progesteron) je inhibitorem CYP 1A2, CYP 3A4 a CYP 2C19. Zahájení užívání nebo vysazení hormonální

antikoncepce proto může vyžadovat úpravu dávky klozapinu podle individuálních léčebných potřeb
pacienta. Protože se plazmatická koncentrace klozapinu zvyšuje při požívání kofeinu a po 5denním
období bez kofeinu se snižuje téměř o 50 %, může být nutné změnit dávkování klozapinu, pokud dojde
ke změně zvyklostí v pití kávy. V případě náhlého ukončení kouření může dojít ke zvýšení plazmatické
koncentrace klozapinu a zvýšení nežádoucích účinků.

Byly hlášeny případy interakce citalopramu a klozapinu, což může vést ke zvýšení nežádoucích účinků
spojených s klozapinem. Povaha této interakce nebyla dosud plně objasněna.

Současné podávání látek, o kterých je známo, že indukují enzymy cytochromu P450, může snížit
plazmatické hladiny klozapinu, což vede ke snížení účinnosti. Mezi látky, o nichž je známo, že indukují
aktivitu enzymů cytochromu P450, a které mají hlášeny interakce s klozapinem, patří například
karbamazepin (nesmí se používat současně s klozapinem z důvodu jeho myelosupresivního
potenciálu), fenytoin a rifampicin. Známé induktory CYP 1A2, jako je omeprazol, mohou vést ke snížení
hladin klozapinu. Je třeba vzít v úvahu možnost snížené účinnosti klozapinu, pokud se používá
v kombinaci s těmito látkami.

Jiné
Současné podávání lithia nebo jiných látek působících na CNS může zvýšit riziko rozvoje
neuroleptického maligního syndromu (NMS).

Byly hlášeny vzácné, ale závažné případy epileptických záchvatů, včetně nově vzniklých u pacientů bez
epilepsie, a izolované výskyty deliria v případech, kdy byl klozapin podáván současně s kyselinou
valproovou. Tyto účinky mohou nastat v důsledku farmakodynamické interakce, jejíž mechanismus
nebyl zatím objasněn.

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů léčených současně jinými látkami, které jsou buď inhibitory nebo
induktory izoenzymů cytochromu P450. Zatím nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce
s tricyklickými antidepresivy, fenothiaziny nebo antiarytmiky třídy 1c se známou vazbou na cytochrom
P450 2D6.

Nicméně je zapotřebí opatrnosti u pacientů léčených současně léky, které jsou inhibitory či induktory
těchto enzymů.

Stejně jako u jiných antipsychotik je třeba opatrnosti, pokud je klozapin předepisován s léky, o kterých
je známo, že prodlužují QTc interval nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů.

Přehled lékových interakcí, které jsou s klozapinem považovány za nejdůležitější, je uveden v tabulce
níže. Seznam není kompletní.

Tabulka 2: Odkaz na nejčastější lékové interakce s klozapinem
Léčivý přípravek Interakce Komentáře
Supresory kostní dřeně (např.
karbamazepin,
chloramfenikol), sulfonamidy
(např. kotrimoxazol),
pyrazolonová analgetika (např.
fenylbutazon), penicilamin,
cytotoxické látky a dlouhodobě
působící injekční depotní
antipsychotika
Interakce zvyšující riziko
a/nebo závažnost suprese
kostní dřeně.
Klozapin nesmí být užíván
současně s jinými látkami,
o nichž je známo, že tlumí
funkci kostní dřeně (viz bod
4.3).

Benzodiazepiny Současné podávání může zvýšit
riziko oběhového kolapsu,
který může vést k srdeční
a/nebo dechové zástavě.
I když je výskyt vzácný, při
současném podávání je
zapotřebí opatrnost. Hlášení
naznačují, že útlum dechu a
dechová zástava jsou
pravděpodobnější při zahájení
této kombinované léčby nebo
v případě, že je klozapin přidán
k již zavedené léčbě
benzodiazepiny.
Anticholinergika Klozapin zvyšuje jejich účinek
svou aditivní anticholinergní
aktivitou.
Sledujte pacienta kvůli
anticholinergním nežádoucím
účinkyům např. zácpě, zejména
jsou-li tyto přípravky používány
ke kontrole hypersalivace.
Antihypertenziva Klozapin může zvyšovat
hypotenzivní účinky těchto
látek vzhledem ke svému
antagonistickému
sympatomimetickému účinku.
Opatrnosti je zapotřebí, pokud
je klozapin používán současně
s antihypertenzivy. Pacienti
mají být poučeni o riziku
hypotenze, zejména ve fázi
iniciální titrace dávky.
Alkohol, inhibitory MAO, látky
tlumící CNS včetně opioidů a
benzodiazepinů
Zvýšený účinek na CNS.
Aditivní útlum CNS a při použití
v kombinaci s těmito látkami a
interference kognitivní a
motorické výkonnosti.
Opatrnosti je zapotřebí, je-li
klozapin používán současně
s jinými látkami působícími na
CNS. Pacienti mají být poučeni
o dalším možném sedativním
účinku a je potřeba je varovat,
aby neřídili a neobsluhovali
stroje.
Přípravky, které se silně vážou
na plazmatické bílkoviny (např.
warfarin a digoxin)
Klozapin může způsobit zvýšení
plazmatické koncentrace
těchto látek v důsledku
uvolnění z vazby na
plazmatické bílkoviny.
Pacienti mají být sledován kvůli
výskytu nežádoucích účinků
spojených s těmito látkami a
je-li to potřeba, jejich dávka
má být upravena.
Fenytoin Přidání fenytoinu ke klozapinu
může způsobit snížení
plazmatické koncentrace
klozapinu.
Musí-li být fenytoin používán,
pacient musí být pečlivě
sledován kvůli zhoršení nebo
znovuobjevení psychotických
příznaků.
Lithium Současné podávání může zvýšit
riziko vzniku neuroleptického
maligního syndromu (NMS)
Sledujte známky a příznaky
NMS.
Látky indukující CYP 1A2 (např.
omeprazol)
Současné podávání může snížit
hladinu klozapinu.
Je potřeba zvážit možné
snížení účinku klozapinu.
Látky inhibující CYP 1A2 např.
fluvoxamin, kofein,
ciprofloxacin, perazin nebo
hormonální kontarceptiva
(CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19))
Současné podávání může zvýšit
hladinu klozapinu.
Možné zvýšení nežádoucích
účinků. Opatrnost je také
nutná při vysazení souběžně
podávaných léků inhibujících
CYP 1A2 nebo CYP 3A4,
protože může dojít ke snížení
hladin klozapinu. Účinek

inhibice CYP 2C19 může být
minimální.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o těhotných ženách vystavených působení klozapinu jsou omezené. Studie na zvířatech
neukázaly žádný přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod
nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Při předepisování klozapinu těhotným je nutná opatrnost.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
klozapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení, které se mohou lišit v závažnosti i v délce trvání po porodu.
Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo
poruch příjmu potravy. Proto novorozenci mají být pečlivě monitorováni.

Kojení
Studie provedené na zvířatech naznačují, že je klozapin vylučován do mateřského mléka a má účinek
na kojené potomstvo; proto ženy užívající klozapin nemají kojit.

Fertilita
Dostupné údaje o vlivu klozapinu na lidskou fertilitu jsou omezené a nejsou průkazné. U potkaních
samců a samic neměl klozapin v dávkách až 40 mg/kg, což odpovídá dávce podané člověku ve výši
6,4 mg/kg nebo zhruba jedné třetině maximální povolené dávky, vliv na fertilitu.

Ženy ve fertilním věku
U některých žen léčených jinými antipsychotiky se může po přechodu na klozapin navrátit normální
menstruace. Žena ve fertilním věku musí proto používat kontracepční prostředky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že klozapin způsobuje sedaci a snižuje práh epileptických záchvatů, pacient nemá
řídit a obsluhovat stroje, a to zejména v počátečních týdnech léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z větší části je profil nežádoucích účinků klozapinu předpověditelný na základě jeho farmakologických
vlastností. Důležitou výjimkou je jeho schopnost způsobit agranulocytózu (viz bod 4.4). Kvůli tomuto
riziku je jeho použití omezeno na léčbu rezistentní schizofrenie a psychóz vyskytujících se
u Parkinsonovy choroby, kdy standardní léčba selhala. Zatímco monitorování krve je nezbytnou
součástí péče o pacienty léčené klozapinem, lékaři mají brát v úvahu i další vzácné, avšak závažné
nežádoucí účinky, které mohou být diagnostikovány již na počátku léčby pouze pečlivým sledováním a
dotazováním pacienta, aby se zabránilo morbiditě a mortalitě.

Nejzávažnější nežádoucí účinky klozapinu jsou agranulocytóza, epileptické záchvaty, účinky na
kardiovaskulární systém a horečka (viz bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou
ospalost/sedace, závratě, tachykardie, zácpa a hypersalivace.

Z údajů z klinického hodnocení vyplývá, že 7,1-15,6 % případů, kdy došlo k vysazení léčby, lze přičíst
nežádoucím účinkům klozapinu včetně pouze těch, které mohou být rozumně klozapinu připsány.

Častějšími příčinami přerušení léčby byly případy leukopenie, somnolence, závratí (kromě vertiga) a
psychotických poruch.

Krevní a lymfatický systém
Rozvoj granulocytopenie a agranulocytózy je rizikem spojeným s léčbou klozapinem. Ačkoli je
agranulocytóza po vysazení léčby obecně reverzibilní, může vést k sepsi a může být fatální. Vzhledem
k tomu, že k prevenci rozvoje život ohrožující agranulocytózy je nutné okamžité ukončení léčby, je
povinné monitorovat počet leukocytů (viz bod 4.4). Tabulka 3 níže shrnuje odhadovanou incidenci
agranulocytózy pro jednotlivá období léčby klozapinem.

Tabulka 3: Odhadovaná incidence agranulocytózy
Období léčby Incidence agranulocytózy na 100 osobotýdnů2 pozorování
Týden 0-18 32,Týden 19-52 2,Týden 53 a další 1,1 Z celoživotních zkušeností s registrem „Clozaril Patient Monitoring Service“ ve Spojeném království
v letech 1989 až 2 Osobní čas je součet jednotlivých jednotek času, po které byli pacienti v registru vystaveni klozapinu
před agranulocytózou. Například 100 000 osobotýdnů bylo možné pozorovat u 1 000 pacientů, kteří
byli v registru po dobu 100 týdnů (100 x 1 000 = 100 000), nebo u 200 pacientů, kteří byli v registru po
dobu 500 týdnů (200 x 500 = 100 000) před agranulocytózou.

Kumulativní incidence agranulocytózy v celoživotním registru „Clozaril Patient Monitoring Service“ ve
Spojeném království (0-11,6 let mezi lety 1989 a 2001) je 0,78 %. Většina případů (přibližně 70 %) se
objeví během prvních 18 týdnů léčby.

Poruchy metabolismu a výživy
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance a/nebo rozvoj nebo
exacerbace diabetu mellitu. Ve velmi vzácných případech byla u pacientů léčených klozapinem bez
předchozí anamnézy hyperglykémie hlášena těžká hyperglykémie, která někdy vedla ke
ketoacidóze/hyperosmolárnímu kómatu. Hladiny glukózy se většiny pacientů po vysazení klozapinu
normalizovaly a v několika případech se po opětovném zahájení léčby znovu objevila hyperglykémie.
Ačkoli většina pacientů měla rizikové faktory pro diabetes mellitus nezávislý na inzulínu, hyperglykémie
byla dokumentována také u pacientů bez známých rizikových faktorů (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
Velmi často pozorované nežádoucí účinky zahrnují ospalost/útlum a závratě.

Klozapin může způsobit změny EEG, včetně výskytu komplexů hrotů a vln. Snižuje práh epileptických
záchvatů v závislosti na dávce a může vyvolat myoklonické záškuby nebo generalizované záchvaty. Tyto
příznaky se pravděpodobněji objeví při rychlém zvyšování dávky a u pacientů s již existující epilepsií.
V takových případech má být dávka snížena a v případě potřeby má být zahájena antikonvulzivní léčba.
Je třeba se vyhnout podání karbamazepinu kvůli jeho potenciálu tlumit funkci kostní dřeně a u jiných
antikonvulziv je třeba zvážit možnost farmakokinetické interakce. Ve vzácných případech může
u pacientů léčených klozapinem dojít k deliriu.

Velmi vzácně byla u pacientů užívajících klozapin, kteří byli léčeni jinými antipsychotiky, hlášena
tardivní dyskineze. U pacientů, u nichž se tardivní dyskineze objevila při léčbě jinými antipsychotiky, se
stav na klozapinu zlepšil.


Srdeční poruchy
Zejména v prvních týdnech léčby se může objevit tachykardie a posturální hypotenze se synkopou
nebo bez ní. Výskyt a závažnost hypotenze jsou ovlivněny rychlostí a rozsahem titrace dávky.
U klozapinu byl v důsledku těžké hypotenze, zejména v souvislosti s agresivní titrací dávky, hlášen
oběhový kolaps s možnými těžkými následky v podobě srdeční nebo plicní zástavy.

U menšího počtu pacientů léčených klozapinem se objevují změny EKG podobné těm, které jsou
pozorovány u jiných antipsychotik, včetně deprese segmentu ST a zploštění nebo inverze vln T, které
se normalizují po vysazení klozapinu. Klinický význam těchto změn není jasný.

Tyto abnormality však byly pozorovány u pacientů s myokarditidou, což je potřeba vzít v úvahu.

Byly hlášeny ojedinělé případy srdeční arytmie, perikarditidy/perikardiálního výpotku a myokarditidy,
z nichž některé byly fatální. Většina případů myokarditidy se vyskytla během prvních 2 měsíců od
zahájení léčby klozapinem. Kardiomyopatie se obecně vyskytla později v průběhu léčby.

U některých případů myokarditidy a perikarditidy/perikardiálního výpotku byla hlášena eozinofilie
(přibližně 14 %); není však známo, zda je eozinofilie spolehlivým prediktorem karditidy.

Mezi známky a příznaky myokarditidy nebo kardiomyopatie patří přetrvávající klidová tachykardie,
palpitace, arytmie, bolest na hrudi a další známky a příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná
únava, dušnost, tachypnoe) nebo příznaky, které mohou připomínat infarkt myokardu. Mezi další
příznaky, které mohou být přítomny kromě výše uvedených, patří příznaky podobné chřipce.

Je známo, že u psychiatrických pacientů léčených konvenčními antipsychoticky, ale také u neléčených
psychiatrických pacientů, dochází k náhlým, nevysvětlitelným úmrtím. U pacientů užívajících klozapin
byla taková úmrtí hlášena velmi vzácně.

Cévní poruchy
Byly hlášeny vzácné případy tromboembolismu.

Poruchy respiračního systému
Velmi vzácně se vyskytl respirační útlum nebo zástava s nebo bez oběhového selhání (viz body 4.4 a
4.5).

Gastrointestinální poruchy
Velmi často se vyskytuje zácpa a hypersalivace, často se vyskytuje nauzea a zvracení. Velmi vzácně se
může vyskytnout ileus (viz bod 4.4). Vzácně může být léčba klozapinem spojena s dysfagií. U pacientů
s dysfagií nebo jako důsledek předávkování se může vyskytnout aspirace požitého jídla.

Poruchy jater a žlučových cest
Může se objevit přechodné, asymptomatické zvýšení jaterních enzymů a vzácně hepatitida a
cholestatická žloutenka. Velmi vzácně byla hlášena fulminantní jaterní nekróza. Pokud se žloutenka
objeví, má být klozapin vysazen (viz bod 4.4). Ve vzácných případech byla hlášena akutní pankreatitida.

Poruchy ledvin a močových cest
V souvislosti s léčbou klozapinem byly hlášeny jednotlivé případy akutní intersticiální nefritidy.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácně byl hlášen výskyt pripapismu.


Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
U pacientů léčených klozapinem v monoterapii nebo v kombinaci s lithiem nebo jinými léky působícími
na CNS byly hlášeny případy výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS).
Byly hlášeny akutní reakce z vysazení (viz bod 4.4).

Tabelární přehled nežádoucích účinků:
Tabulka níže (tabulka 4) shrnuje nežádoucí účinky shromážděné ze spontánních hlášení a hlášení
z klinických studií.

Ačkoli neexistuje jednoznačná příčinná souvislost s užíváním tohoto přípravku, byly pozorovány velmi
vzácné případy komorové tachykardie a prodloužení QT intervalu, které mohou být spojeny s torsade
de pointes.

Tabulka 4: Odhad četnosti nežádoucích účinků souvisejících s léčbou na základě spontánních hlášení a
hlášení z klinických studií

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti v následujícím pořadí: Velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Není známo: Sepse*
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Leukopenie/pokles počtu leukocytů/neutropenie, eosinofilie,
leukocytóza
Méně časté: Agranulocytóza
Vzácné: Anemie
Velmi vzácné: Trombocytopenie, trombocytemie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Angioedém*, leukocytoklastická vaskulitida*, poléková vyrážka
s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*
Endokrinní poruchy
Není známo: Pseudofeochromocytom*
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Vzácné: Diabetes mellitus, porucha glukózové tolerance, obezita*
Velmi vzácné: Hyperosmolární kóma, ketoacidóza, těžká hyperglykemie,
hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Dysartrie
Méně časté: Dysfemie
Vzácné Agitovanost, neklid
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Ospalost/útlum, závratě

Časté: Epileptické záchvaty/křeče/myoklonické záškuby,
extrapyramidové symptomy, akatizie, třes, ztuhlost, bolest
hlavy
Méně časté: Neuroleptický maligní syndrom
Vzácné: Zmatenost, delirium
Velmi vzácné: Tardivní dyskinesie, obsedantně-kompulzivní symptomy
Není známo: Cholinergní syndrom (po náhlém vysazení)⃰, EEG změny⃰,
pleurototonus⃰, syndrom neklidných nohou⃰
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Velmi časté: Tachykardie
Časté: Změny na EKG
Vzácné: Oběhové selhání, arytmie, myokarditida,
perikarditida/perikardiální výpotek
Velmi vzácné: Kardiomyopatie, srdeční zástava
Není známo: Infarkt myokardu*,**, myokarditida*,**, bolest na hrudi/angina
pectoris*, fibrilace síní*, palpitace*, insuficience mitrální
chlopně spojovaná s kardiomyopatií související s klozapinem*
Cévní poruchy
Časté: Synkopa, posturální hypotenze, hypertenze
Vzácné: Tromboembolismus
Není známo: Hypotenze*, žilní tromboembolismus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: Aspirace potravy, pneumonie a infekce dolních cest dýchacích,
které mohou být i fatální, syndrom spánkové apnoe*
Velmi vzácné: Respirační deprese/zástava dechu
Není známo: Pleurální výpotek*, nasální kongesce*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zácpa, hypersalivace
Časté: Nauzea, zvracení, anorexie, socho v ústech
Vzácné: Dysfagie
Velmi vzácné: Intestinální obstrukce/paralytický ileus/fekální impakce,
zvětšení příušní žlázy
Není známo: Megakolon *,**, náhlá příhoda břišní/ischemie *,**, intestinální
nekróza *,**, intestinální ulcerace *,** a perforace střeva *,**,
průjem*, abdominální diskomfort/pálení žáhy/dyspepsie*,
kolitida*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina jaterních enzymů
Vzácné: Pankreatitida, hepatitida, cholestatická žloutenka
Velmi vzácné: Fulminantní jaterní nekróza
Není známo: Hepatální steatóza*, nekróza jater*, hepatotoxicita*, jaterní
fibróza*, cirhóza jater*, poruchy jater včetně těch případů,
s život ohrožujícími následky, jako je poškození jater (jaterní,
cholestatické a smíšené), selhání jater, které může být fatální a
transplantace jater*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Kožní reakce
Není známo: Porucha pigmentace*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Rhabdomyolýza*, svalová slabost*, svalové spazmy*, bolest
svalů*, systémový lupus erythematodes*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Retence moče, močová inkontinence
Velmi vzácné: Tubulointersticiální nefritida
Není známo: Selhání ledvin⃰, noční pomočování*
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: Priapismus
Není známo: Retrográdní ejakulace*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Benigní hypertermie, poruchy pocení/tepelné regulace,
horečka, únava
Velmi vzácné: Náhlé nevysvětlitelné úmrtí
Není známo: Polyserozitida*
Vyšetření
Vzácné: Zvýšení CPK
Poranění, otravy a komplikace
Méně časté: Pády (spojené s epileptickými záchvaty vyvolanými klozapinem,
somnolencí, posturální hypotenzí, motorickou a senzorickou
nestabilitou)*
*Nežádoucí účinky získané při postmarketingovém použití prostřednictvím spontánních hlášení a
z literatury.
** Tyto nežádoucí účinky mohou mít fatální následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případech akutního záměrného nebo náhodného předávkování klozapinem, které jsou
dokumentovány, byla mortalita kolem 12 %. Většina úmrtí byla doprovázena srdečním selháním nebo
aspirační pneumonií a vyskytla se při dávkách nad 2000 mg. Byly hlášeny i případy zotavení i po
předávkování dávkou více než 10 000 mg. Avšak u několika dospělých pacientů, především těch, kteří
předtím klozapin neužívali, vyvolala i tak nízká dávka, jako je 400 mg, život ohrožující komatózní stav a
v jednom případě úmrtí. U malých dětí vyvolala dávka od 50 do 200 mg silný útlum a komatózní stav,
který však nebyl letální.

Příznaky a projevy
Ospalost, letargie, areflexie, kóma, zmatenost, halucinace, agitovanost, delirium, extrapyramidové
příznaky, hyperreflexie, epileptické záchvaty, hypersalivace, mydriáza, rozmazané vidění,
termolabilita, hypotenze, kolaps, tachykardie, srdeční arytmie, aspirační pneumonie, dušnost,
respirační útlum až dechové selhání.


Léčba
Neexistuje specifické antidotum klozapinu.

Výplach žaludku a/nebo podání aktivního uhlí během prvních 6 hodin po požití léčivého přípravku.
Peritoneální dialýza a hemodialýza jsou pravděpodobně neúčinné. Symptomatická léčba za
kontinuálního monitorování srdečních funkcí, sledování respirace, monitorování elektrolytů a
acidobazické rovnováhy. Užití epinefrinu k léčbě hypotenze je, kvůli možnosti zvratu účinku epinefrinu,
třeba se vyhnout.

Kvůli možnosti výskytu pozdních reakcí je zapotřebí pečlivý lékařský dohled po dobu nejméně 5 dnů po
intoxikaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05AH02

Mechanismus účinku
Klozapin je antipsychotický přípravek, který se liší od klasických antipsychotik. Farmakologickými
studiemi bylo prokázáno, že sloučenina nevyvolává katalepsii a ani netlumí stereotypní chování
indukované apomorfinem nebo amfetaminem. Slabě blokuje aktivitu dopaminových receptorů D1, D2,
D3 a D5, ale silně blokuje dopaminové receptory D4.

Farmakodynamické účinky
Klozapin má silné anti-alfa-adrenergní, anticholinergní, antihistaminové účinky a tlumí budivé reakce.
Bylo prokázáno, že má také antiserotoninové vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinicky se účinek klozapinu projevuje rychlou a silnou sedací s velmi silným antipsychotickým účinkem
u schizofrenických pacientů rezistentních na léčbu jinými antipsychotiky. U těchto případů bylo
prokázáno účinné zmírnění jak pozitivních, tak i negativních symptomů schizofrenie, hlavně
v krátkodobých studiích. V otevřené klinické studii provedené u 319 pacientů rezistentních na léčbu,
kteří byli léčeni po dobu 12 měsíců, bylo klinicky významné zlepšení pozorováno u 37 % pacientů
během prvního týdne léčby a u dalších 44 % na konci 12. měsíce. Zlepšení bylo definováno jako
přibližně 20% snížení oproti výchozímu stavu v „Brief Psychiatric Rating Scale Score“. Kromě toho bylo
popsáno zlepšení některých aspektů kognitivní dysfunkce.

V porovnání s klasickými antipsychotiky klozapin vyvolává méně těžké extrapyramidové nežádoucí
účinky, jako je akutní dystonie, účinky podobné parkinsonismu a akatisie. Na rozdíl od klasických
antipsychotik působí klozapin malé nebo žádné zvýšení prolaktinu, a tím brání nežádoucím účinkům,
jako je gynekomastie, amenorea, galaktorea nebo impotence.

Potenciálně závažné nežádoucí účinky vyvolané léčbou klozapinem jsou granulocytopenie a
agranulocytóza, jejichž incidence byla stanovena na 3 %, respektive 0,7 %. Vzhledem k tomuto riziku
má být použití klozapinu omezeno na pacienty rezistentní na léčbu nebo pacienty s psychózou při
Parkinsonově nemoci, u nichž selhaly jiné léčebné strategie (viz bod 4.1) a u nichž lze provádět
pravidelná hematologická vyšetření. (viz bod 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je 90–95 % klozapinu absorbováno, přičemž ani rychlost ani rozsah absorpce
nejsou ovlivněny požitím potravy.
Při prvním průchodu játry je klozapin středně silně metabolizován s výslednou absolutní biologickou
dostupností 50–60 %.

Distribuce
Za rovnovážného stavu, při podání 2krát denně, se vrcholu koncentrace v krvi dosáhne průměrně za
2,1 hodiny (rozmezí 0,4 - 4,2 hodiny) a distribuční objem činí 1,6 l/kg. Klozapin je přibližně z 95 % vázán
na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Klozapin je před vyloučením z organizmu téměř zcela metabolizován CYP1A2 a CYP3A4, do jisté míry
CYP2C19 a CYP2D6. Z hlavních metabolitů byl shledán aktivním pouze demethyl-metabolit. Jeho
farmakologické účinky odpovídají účinkům klozapinu, ale jsou však výrazně slabší a mají kratší trvání.

Eliminace
Vylučování je dvoufázové s průměrným terminálním poločasem 12 hodin (rozmezí 6–26 hodin). Po
jednorázovém podání 75 mg je průměrný terminální poločas 7,9 hodiny; po dosažení rovnovážného
stavu po opakovaných dávkách 75 mg po dobu nejméně 7 dnů se prodlouží na 14,2 hodiny.
V moči a ve stolici bylo detekováno pouze stopové množství látky v nezměněné formě; přibližně 50 %
z podané látky je vyloučeno močí ve formě metabolitů a 30 % stolicí.

Linearita/nelinearita
Zvýšení dávky z 37,5 mg na 75 mg a na 150 mg 2krát denně se za rovnovážného stavu projevilo
lineárním zvětšením plochy pod křivkou (AUC) a změnou maximální (vrcholové) a minimální
koncentrace v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu (reprodukční toxicita viz
bod 4.6) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Povidon KKoloidní bezvodý oxid křemičitý
Mastek
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Clozapine Aristo 25 mg tablety
Balení se 14, 28, 30, 40, 60 a 100 tabletami v PVC/PVdC-Al blistrech.
Clozapine Aristo 100 mg tablety
Balení se 14, 28, 30, 40, 60 a 100 tabletami v PVC/PVdC-Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8-13435 Berlín, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Clozapine Aristo 25 mg tablety: 68/468/20-C
Clozapine Aristo 100 mg tablety: 68/469/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2.