Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xonvea 20 mg/20 mg tablety s řízeným uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 20 mg doxylamin-hydrogensukcinátu a 20 mg
pyridoxin-hydrochloridu. Xonvea se skládá z jádra potaženého enterosolventní bariérou, které obsahuje
10 mg doxylamin-hydrogensukcinátu a 10 mg pyridoxin-hydrochloridu a z vícevrstvého potahu
s okamžitým uvolňováním obsahujícího 10 mg doxylamin-hydrogensukcinátu a 10 mg pyridoxin-
hydrochloridu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 0,008 g hlinitého laku červeně allura AC (E129), což je azobarvivo.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Růžové, kulaté, potahované tablety s růžovým obrázkem těhotné ženy na jedné straně a písmenem „D“
na druhé straně. Tableta má průměr přibližně 9 mm a tloušťku 4 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xonvea je indikován k symptomatické léčbě nauzey a zvracení u těhotných žen od 18 let,
u nichž nebyla účinná konzervativní léčba (např. změna životního stylu a dieta).

Omezení použití: Kombinace doxylamin/pyridoxin nebyla studována u hyperemesis gravidarum (viz
bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku Xonvea je jedna tableta (20 mg/20 mg) večer před spaním v Den
a Den 2. Pokud tato dávka neposkytne v Den 2 dostatečnou kontrolu symptomů, může být v Den dávka zvýšena o jednu tabletu (20 mg/20 mg), ráno se užije jedna tableta a večer před spaním jedna
tableta (20 mg/20 mg), celkově dvě tablety denně. Maximální doporučená denní dávka jsou dvě tablety,
jedna tableta ráno, jedna tableta večer před spaním (maximálně 40 mg/40 mg). Přípravek Xonvea má
být užíván pravidelně každý den podle předpisu, nikoli dle potřeby. Pokračování v léčbě přípravkem
Xonvea má být s postupujícím těhotenstvím opakovaně vyhodnoceno.

U některých žen může být dosaženo kontroly příznaků při přechodných dávkách 30 mg/30 mg. Této
dávky není možné dosáhnout s přípravkem Xonvea 20 mg/20 mg. Dostupné jsou i jiné lékové formy

doxylamin-hydrogensukcinátu/pyridoxin-hydrochloridu, které poskytují větší flexibilitu při úpravě
dávky podle závažnosti symptomů. U přípravku Xonvea 20 mg/20 mg tablety s řízeným uvolňováním
sestává maximální doporučená denní dávka 40 mg/40 mg pouze ze dvou tablet denně.

K prevenci náhlého návratu nauzey a zvracení jako projevů těhotenství je při ukončování léčby
přípravkem Xonvea doporučeno postupné snižování dávky.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické studie u pacientek s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Vzhledem k možnému
snížení metabolismu se však doporučuje opatrnost a je potřeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické studie u pacientek s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Vzhledem k možné
kumulaci metabolitů se však doporučuje opatrnost a je potřeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Xonvea není určen pro děti do 18 let vzhledem k nedostatku klinických údajů (viz bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.

Xonvea se užívá nalačno a zapíjí se sklenicí vody (viz bod 4.5). Tablety se polykají vcelku, nesmí se
drtit, kousat nebo lámat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné použití s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo použití přípravku Xonvea do 14 dnů po
jejich vysazení (viz bod 4.5).

Porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek může způsobit ospalost v důsledku anticholinergních účinků antihistaminika
doxylamin-hydrogensukcinátu (viz bod 4.8).

Použití tohoto přípravku se nedoporučuje, pokud žena současně užívá látky tlumící centrální nervový
systém (CNS) včetně požívání alkoholu (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek má anticholinergní vlastnosti, a proto má být používán s opatrností u pacientek
se: zvýšeným nitroočním tlakem, glaukomem s úzkým úhlem, stenózujícím peptickým vředem,
pyloroduodenální obstrukcí a obstrukcí hrdla močového měchýře, protože anticholinergní účinky tohoto
léčivého přípravku mohou tyto stavy zhoršit.

Tento léčivý přípravek má být také používán s opatrností u pacientek s astmatem nebo jinými poruchami
dýchání, jako je chronická bronchitida a plicní emfyzém. Bylo prokázáno, že antihistaminika snižují
objem bronchiálního sekretu a zvyšují jeho viskozitu, čímž ztěžují vykašlávání. To může vést
k obstrukci dýchacích cest, která může tyto stavy zhoršit. U těchto pacientek je proto třeba postupovat
opatrně.


Tento léčivý přípravek má být používán s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Nejsou k dispozici žádné údaje. Metabolismus doxylaminu a pyridoxinu však může být teoreticky
snížen v případě poruchy funkce jater. Teoreticky by mohlo v případě poškození ledvin také docházet
ke kumulaci metabolitů.

Tento léčivý přípravek obsahuje pyridoxin-hydrochlorid, analog vitaminu B6, proto mají být
vyhodnoceny hladiny vitaminu z diety a vitaminových doplňků obsahujících vitamin B6.

Kombinace doxylamin/pyridoxin nebyla studována v případech hyperemesis gravidarum; proto je třeba
v těchto případech postupovat opatrně. Tyto pacientky mají být léčeny specialistou. Doporučuje se
včasná léčba příznaků souvisejících s ranní nevolností, typicky v těhotenství, aby se zabránilo progresi
do hyperemesis gravidarum (viz bod 4.1).

Fotosenzitivní reakce: U některých antihistaminik byla pozorována zvýšená citlivost kůže na sluneční
záření s fotodermatitidou; ačkoli u doxylaminu nebyly tyto účinky zaznamenány je třeba se během léčby
slunění vyhnout.

Ototoxické léky: Sedativní antihistaminika třídy ethanolaminů, jako je doxylamin, mohou maskovat
varovné příznaky poškození způsobeného ototoxickými léky, jako jsou mimo jiné antibakteriální
aminoglykosidy, karboplatina, cisplatina, chlorochin a erythromycin.

U pacientek s epilepsií je třeba postupovat opatrně, protože antihistaminika byla příležitostně spojena
s paradoxními reakcemi hyperexcitability, a to i v terapeutických dávkách.

V důsledku sníženého pocení způsobeného anticholinergními účinky mohou antihistaminika zhoršit
příznaky dehydratace a úpalu.

Některá antihistaminika mohou prodloužit QT interval. I když tento účinek nebyl pozorován specificky
u doxylaminu v terapeutické dávce, je potřeba u pacientek se syndromem dlouhého QT intervalu
přijmout zvláštní opatření.

U pacientek s hypokalemií nebo jinými poruchami elektrolytů musí být vyhodnocena vhodnost léčby.

Riziko zneužívání a drogové závislosti na doxylaminu je nízké. Výskyt známek naznačujících zneužití
nebo závislost má být pečlivě sledován, zejména u pacientek s anamnézou poruch spojených s užíváním
drog.

Při užívání doxylamin-hydrogensukcinátu/pyridoxin-hydrochloridu byly hlášeny falešně pozitivní
screeningové testy na metadon, opiáty a fencyklidin fosfát (PCP) v moči (viz bod 4.5).

Interference s kožními testy na alergie

Antihistaminika mohou potlačit kožní histaminovou odpověď na extrakty alergenů, proto mají být
vysazena několik dní před kožními testy.

Tento léčivý přípravek obsahuje azobarvivo hlinitý lak červeně allura AC (E129), které může způsobit
alergické reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Známé nebo teoretické interakce s antihistaminiky ze skupiny ethanolaminů:

• Anticholinergika (tricyklická antidepresiva, IMAO, neuroleptika): mohou zvýšit toxicitu vzhledem
aditivním anticholinerním účinkům. Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) prodlužují a zesilují
anticholinergní účinky antihistaminik, proto je souběžné použití přípravku Xonvea a jeho použití
do 14 dní po ukončení podávání IMAO kontoraindikováno (viz bod 4.3).
• Sedativa (barbituráty, benzodiazepiny, antipsychotika, opiátová analgetika): mohou zvýšit
hypnotický účinek.
• Současné použití s látkami s tlumícím účinkem na centrální nervový systém (CNS) včetně
alkoholu, hypnotických sedativ a trankvilizérů se nedoporučuje. Tyto kombinace mohou vyústit
v závažnou ospalost (viz bod 4.8).
• Antihypertenziva se sedativním účinkem na CNS (zejména alfa-methyldopa), protože mohou
zvýšit sedativní účinek, jsou-li podávána spolu s antihistaminiky.
• Alkohol: v některých studiích byla hlášena zvýšená toxicita se změněnou intelektuální a
psychomotorickou kapacitou. Mechanismus nebyl stanoven.
• Podávání oxybátu sodného s doxylaminem se nedoporučuje vzhledem k jeho významnému
tlumícímu účinku na centrální nervovou soustavu.
• Léky s ototoxickým účinkem: ethanolaminová antihistaminika se sedativním účinkem, jako je
doxylamin, mohou maskovat varovné příznaky toxických účinků těchto léků, např.
antibakteriálních aminoglykosidů.
• Fotosenzibilizační léky: Současné užívání antihistaminik a jiných léčiv s fotosenzibilizačními
účinky, jako je amiodaron, chinidin, imipramin, doxepin, amitriptylin, griseofulvin, chlorfeniramin,
piroxikam, furosemid, kaptopril, může, mimo jiné, způsobit další zvýšení citlivosti na sluneční
světlo.
• Některá antihistaminika mohou prodloužit QT interval. I když tento účinek nebyl u doxylaminu
v terapeutické dávce pozorován, je potřeba se vyhnout současnému používání s léky, které tento
interval prodlužují (např. antiarytmika, některá antibiotika, některá antimalarika, některá
antihistaminika, některá antiepileptika a některá neuroleptika).
• Vzhledem k nedostatku údajů je potřeba se preventivně vyhnout současnému podávání s inhibitory
cytochromu P450 (např. azolovým derivátům nebo makrolidům).
• Je potřeba se vyhnout současnému podávání s léčivy, která způsobují poruchy v rovnováze
elektrolytů jako je hypokalemie nebo hypomagnezemie (např. některá diuretika).

Anticholinergní účinky doxylaminu, složky tohoto léčivého přípravku, mohou vést k falešně negativním
kožním testům hypersenzitivity, při nichž se používají antigenní extrakty. Doporučuje se proto ukončit
léčbu několik dnů před takovým testováním.

Známé nebo teoretické interakce s pyridoxinem
• Snižuje účinek levodopy, i když k němu nedochází při současném podávání s inhibitorem dopa
dekarboxylázy.
• Bylo popsáno snížení plazmatických hladin některých antiepileptik jako např. fenobarbitalu a
fenytoinu.
• Některé léčivé látky, jako např. hydroxyzin, isoniazid nebo penicilamin mohou interagovat
s pyridoxinem a zvyšovat potřebu vitaminu B6.

Potrava

Studie vlivu potravy prokázala, že v případě užívání tablet s jídlem může být opožděný nástup účinku
tohoto léčivého přípravku dále zpožděn a může dojít ke snížení jeho absorpce (viz bod 5.2). Proto má
být tento léčivý přípravek užíván nalačno a zapíjí se sklenicí vody (viz bod 4.2).

Interference s močovým screeningem na metadon, opiáty a PCP

Při užívání doxylamin-hydrogensukcinátu/pyridoxin-hydrochloridu se mohou objevit falešně pozitivní
testy na metadon, opiáty a PCP v moči. K potvrzení identity látky v případě pozitivního výsledku

imunoanalýzy mají být použity konfirmační testy, jako je hmotnostní spektrometrie s plynovou
chromatografií (GC-MS).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Tento léčivý přípravek je určen pro použití u těhotných žen.

Velké množství údajů o těhotných ženách včetně dvou metaanalýz s více než 168000 pacientkami a
18000 expozicemi kombinaci doxylaminu/pyridoxinu během prvního trimestru nenaznačuje žádnou
malformační ani feto/neonatální toxicitu doxylamin-hydrogensukcinátu a pyridoxin-hydrochloridu.

Kojení

Molekulární hmotnost doxylamin-hydrogensukcinátu je natolik nízká, že lze očekávat jeho přechod do
mateřského mléka. U kojených dětí, které byly pravděpodobně vystaveny doxylamin-
hydrogensukcinátu prostřednictvím mateřského mléka, byla hlášena excitace, podrážděnost a sedace.
Kojenci s apnoe nebo jinými respiračními syndromy mohou být zvláště citliví na sedativní účinky tohoto
léčivého přípravku, což vede ke zhoršení jejich apnoe nebo respiračních onemocnění.

Pyridoxin-hydrochlorid/jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. U kojenců, kteří byli
pravděpodobně vystaveni působení pyridoxin-hydrochloridu prostřednictvím mateřského mléka, nebyly
hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Protože novorozenci mohou být citlivější na účinky antihistaminik a na paradoxní podrážděnost a
excitaci, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Podávání tohoto léčivého přípravku během
kojení se nedoporučuje.

Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/vysadit léčbu tímto léčivým přípravkem,
přičemž je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita

Pro člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek má mírný až výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Tento léčivý přípravek může způsobit somnolenci a rozmazané vidění, zejména během prvních několika
dnů léčby (viz bod 4.8). Ženy se mají při používání tohoto léčivého přípravku vyhýbat činnostem
vyžadujícím plnou duševní bdělost, jako je řízení nebo obsluha těžkých strojů, dokud jim to jejich lékař
nepovolí.

4.8. Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Informace o nežádoucích účincích jsou odvozeny z klinických studií a celosvětových zkušeností po
uvedení přípravku na trh.

S použitím této kombinace léčivých přípravků (doxylamin-hydrogensukcinát a pyridoxin-hydrochlorid)
jsou k dispozici rozsáhlé klinické zkušenosti. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem
kontrolované studii trvající 15 dnů s 261 ženami s těhotenskou nauzeou a zvracením (128 bylo léčeno

placebem a 133 doxylamin-hydrogensukcinátem/pyridoxin-hydrochloridem) byla nejčastěji hlášeným
nežádoucím účinkem (≥5 % a vyšší než u placeba) somnolence.

b. Tabelární přehled nežádoucích účinků

Následující přehled nežádoucích účinků je založen na zkušenostech z klinických studií a/nebo použití
přípravku po uvedení na trh a zkušenostech s jiným podobným léčivým přípravkem obsahujícím stejné
léčivé látky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA s použitím následující
konvence pro četnost: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Četnost nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh nelze určit, protože jsou odvozeny
ze spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků kvalifikována jako
„není známo“.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence výskytu
Poruchy krve a lymfatického
systému
hemolytická anemie vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivita není známo
Psychiatrické poruchy stav zmatenosti méně časté
agitace vzácné
pocit úzkosti, pocit
dezorientace, insomnie, noční
můry
není známo
Poruchy nervového systému somnolence velmi časté
závrať časté
třes, křeče vzácné
bolest hlavy, migréna,
parestezie, psychomotorická
hyperaktivita
není známo
Poruchy oka diplopie, glaukom méně časté
rozmazané vidění, poruchy
vizu
není známo
Poruchy ucha a labytintu tinitus méně časté
vertigo není známo
Srdeční poruchy palpitace, tachykardie není známo
Cévní poruchy ortostatická hypotenze méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
zvýšená bronchiální sekrece časté
dyspnoe není známo
Gastrointestinální poruchy sucho v ústech časté
nauzea, zvracení méně časté
abdominální distenze, bolest
břicha, zácpa, průjem
není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně fotosenzitivní reakce méně časté
hyperhidróza, pruritus,
vyrážka, makulopapulární
vyrážka
není známo
Poruchy ledvin a močových
cest
dysurie, retence moči není známo
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava časté
astenie, periferní edém méně časté

hrudní dyskomfort, malátnost není známo

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Pokud se tento léčivý přípravek užívá spolu s látkami tlumícími CNS včetně alkoholu, může se objevit
těžká ospalost (viz body 4.4 a 4.5).

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) mohou prodloužit a zesílit anticholinergní účinky tohoto
léčivého přípravku (viz body 4.3 a 4.5).

Možné skupinové nežádoucí anticholinergní účinky spojené s užíváním antihistaminik obecně zahrnují:
sucho v ústech, nosu a krku; dysurii; retenci moči; vertigo, poruchy vidění, rozmazané vidění, diplopii,
tinitus; akutní zánět labyrintu; nespavost; třes, nervozitu; podrážděnost; a dyskinezi obličeje. Objevily
se tíseň na hrudi, zahuštění bronchiálního sekretu, sípání, ucpaný nos, pocení, zimnice, časná
menstruace, toxická psychóza, bolest hlavy, mdloby a parestezie.

U několika pacientů užívajících některá antihistaminika byla vzácně hlášena agranulocytóza,
hemolytická anemie, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie. U pacientů užívajících
antihistaminika se také objevila zvýšená chuť k jídlu a/nebo přírůstek hmotnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Tento léčivý přípravek je vyroben v lékové formě s prodlouženým uvolňováním; proto se známky a
příznaky nemusí vyskytnout okamžitě.

Symptomy
Známky a příznaky předávkování mohou zahrnovat neklid, sucho v ústech, rozšířené zorničky, ospalost,
vertigo, zmatenost a tachykardii.

Při toxických dávkách má doxylamin anticholinergní účinky včetně křečí, rhabdomyolýzy, akutního
selhání ledvin, arytmií, torsade de pointes a úmrtí.

Léčba
V případě předávkování se léčba sestává z výplachu žaludku nebo podání aktivního uhlí, výplachu
celého střeva a symptomatické léčby. Léčba má probíhat v souladu se schválenými léčebnými postupy.

Pediatrická populace
U dětí byly hlášeny smrtelné případy předávkování doxylaminem. Případy předávkování byly
charakterizovány kómatem, záchvaty typu grand mal a srdeční a dechovou zástavou. Zdá se, že děti jsou
vystaveny vysokému riziku kardiorespirační zástavy. Byla hlášena toxická dávka pro děti vyšší než
1,8 mg/kg. Tříleté dítě zemřelo 18 hodin po požití 1 000 mg doxylamin-hydrogensukcinátu. Neexistuje
však žádná korelace mezi množstvím požitého doxylaminu, plazmatickou hladinou doxylaminu a
klinickou symptomatologií.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihistaminika pro systémové podání, ATC kód: R06AA
Mechanismus účinku
Tento léčivý přípravek působí prostřednictvím dvou samostatných složek. Doxylamin-
hydrogensukcinát (antihistaminikum) a pyridoxin-hydrochlorid (vitamin B6) účinkují proti nauzee a
mají antiemetický účinek.

Doxylamin-hydrogensukcinát je derivát ethanolaminu, antihistaminika první generace, které
kompetitivně, reverzibilně a nespecificky blokuje H1-receptory. Je to také nespecifický antagonista,
který blokuje další receptory, jako jsou centrální nebo periferní muskarinové receptory. Antiemetický
účinek doxylaminu je také spojen s blokádou centrálních cholinergních a H1 receptorů, ačkoli
mechanismus účinku není znám.

Pyridoxin-hydrochlorid, vitamin rozpustný ve vodě, se přeměňuje na pyridoxal, pyridoxamin,
pyridoxal-5'-fosfát a pyridoxamin-5'-fosfát. Ačkoli je pyridoxal 5'-fosfát hlavním aktivním
antiemetickým metabolitem, k biologické aktivitě přispívají i ostatní metabolity.

Mechanismus účinku kombinace doxylamin-hydrogensukcinát a pyridoxin-hydrochlorid při léčbě
těhotenské nauzey a zvracení nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku byla srovnávána s placebem ve dvojitě zaslepené,
randomizované, multicentrické studii u 261 dospělých žen ve věku 18 let nebo starších. Průměrný
gestační věk při zařazení do studie byl 9,3 týdne, rozmezí 7. až 14. týden těhotenství.

Studie účinnosti byla provedena s 10mg/10mg enterosolventní tabletovou formou doxylaminu a
pyridoxinu. I když je model uvolňování z 20mg/20mg tablety s řízeným uvolňováním (s okamžitým
uvolňováním a enterosolventní složkou) přípravku Xonvea odlišný od schématu uvolňování z lékové
formy enterosolventních tablet doxylaminu a pyridoxinu 10 mg/10 mg, po podání stejné denní dávky
byly prokázány srovnatelné expozice (90% CI v rozmezí 80-125 %) pro AUC, Cmax a Cmin pro
doxylamin a pyridoxal-5'-fosfát, a proto výsledky studie účinnosti s 10 mg/10mg enterosolventními
tabletami jsou také podpůrné pro 20mg/20mg tablety přípravku Xonvea.

Dvě enterosolventní tablety 10mg/10mg byly podány před spaním v Den 1. Pokud příznaky nauzey a
zvracení přetrvávaly až do odpoledních hodin 2. dne, byla ženě podána její obvyklá dávka dvou tablet
večer před spaním a počínaje 3. dnem užívala jednu tabletu ráno a dvě tablety před spaním. Na základě
vyhodnocení přetrvávajících příznaků při návštěvě kliniky v Den 4 (± 1 den) mohla být žena
instruována, aby si vzala další tabletu uprostřed odpoledne. Denně ženy užívaly maximálně čtyři tablety
(jedna ráno, jedna uprostřed odpoledne a dvě před spaním), tedy 40 mg doxylaminu a 40 mg pyridoxinu.

Během léčebného období užívalo 60 % pacientek v rameni s léčbou maximální denní dávku 40 mg
doxylaminu a 40 mg pyridoxinu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna od výchozí hodnoty v Den 15 ve skóre Pregnancy
Unique-Quantification of Emesis (PUQE). Skóre PUQE zahrnuje počet denních epizod zvracení, počet
denních pocitů na zvracení (zvedání žaludku) a délku denní nauzey v hodinách pro celkové skóre
symptomů hodnocené od 3 (žádné příznaky) do 15 (nejzávažnější).

Na začátku bylo průměrné skóre PUQE 9,0 v rameni s léčbou a 8,8 v rameni s placebem. V rameni
s léčivým přípravkem došlo k průměrnému poklesu 0,9 (95% interval spolehlivosti 0,2 až 1,2 s p-

hodnotou 0,006) (zlepšení symptomů nauzey a zvracení) oproti výchozí hodnotě ve skóre PUQE v den
15 ve srovnání s placebem (viz tabulka 1).

Tabulka 1 – Změna primárního cílového parametru oproti výchozí hodnotě Pregnancy Unique-
Quantification of Emesis (PUQE) skóre v Den 15*

PUQE skóre** Doxylamin-
hydrogensukcinát +
pyridoxin-
hydrochlorid
Placebo Zlepšení po léčbě
[95% interval
spolehlivosti]
Výchozí hodnota
Změna v Den oproti výchozí
hodnotě
9,0 ± 2,
-4,8 ± 2,8,8 ± 2,
-3,9 ± 2,
- 0,9 [– 1,2, - 0,2]§
* Intent-to-Treat population s extrapolací posledního pozorování

** Skóre Pregnancy-Unique Quantification of Emese and Nausea (PUQE) zahrnovalo počet denních epizod zvracení, počet
denních pocitů na zvracení (zvedání žaludku) a délku denní nauzey v hodinách pro celkové skóre symptomů hodnocené od (žádné příznaky) do 15 (nejzávažnější). Výchozí stav byl definován jako skóre PUQE dokončené při vstupní návštěvě.

§ Vypočtený Cohenův d koeficient = 0,34. Rozdíl v průměrném snížení skóre PUQE je považován za „středně velký účinek“
podle Cohenova koeficientu d (0,34), kde >0,20 = střední účinek.

V literatuře byla bezpečnost a účinnost přípravku kombinace doxylamin-hydrogensukcinátu a
pyridoxin-hydrochloridu prokázána v léčbě NVP u těhotných žen.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xonvea nebyla u pediatrické populace stanovena. Nejsou k dispozici
žádné údaje (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika přípravku Xonvea byla charakterizována u zdravých netěhotných dospělých žen ve
studii s jednotlivou dávkou (jedna tableta) a studii s opakovaným podáním (dvě tablety denně ode Dne
až 11).

Absorpce
Doxylamin a pyridoxin se vstřebávají v gastrointestinálním traktu, hlavně v jejunu.

Po podání jednotlivé dávky ve formě tablety s řízeným uvolňováním byl dosažen střední peak
plazmatické koncentrace doxylaminu a pyridoxinu za 4,5 resp. 0,5 hodiny.

Podání opakovaných dávek vedlo:
• Ke zvýšené koncentraci doxylaminu a zvýšení Cmax o 1,8 a AUC absorpce o 2,0. Doba
k dosažení maximální koncentrace byla po opakovaných dávkách snížena z průměrných 20,hodin (rozmezí 2,00-23,00) na 3,50 hodiny (rozmezí 1,00-20,00). Průměrný index kumulace
byl 1,99, což naznačuje, že se doxylamin po opakovaném podání hromadí.
• Ačkoli u pyridoxinu nebyla pozorována žádná kumulace, průměrný index kumulace pro hlavní
aktivní metabolit pyridoxal 5'-fosfát byl po podání opakovaných dávek 2,61. Doba do dosažení
maximální koncentrace byla mírně ovlivněna opakovanými dávkami z průměrných 21,0 hodin
(rozmezí 15,0-23,9) na 15,0 hodin (rozmezí 2,00-24,0).

Ve zkřížené klinické studii s jednotlivou dávkou s účinkem jídla provedené s 23 zdravými
premenopauzálními ženami:

• Podání vysoce tučného a kalorického jídla zpomalilo vstřebávání doxylaminu, pyridoxinu a
metabolitů pyridoxinu. Toto zpoždění bylo spojeno s nižšími maximálními koncentracemi
doxylaminu, pyridoxinu a pyridoxalu.
• Rozsah absorpce pyridoxinu byl snížen. Vliv potravy na maximální koncentraci a rozsah
absorpce pyridoxinové složky je složitější, protože k biologické aktivitě přispívají také
metabolity pyridoxinu jako pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5′-fosfát a pyridoxamin 5′-fosfát.
• Jídlo významně snížilo biologickou dostupnost pyridoxinu, snížilo jeho Cmax o přibližně 67 % a
AUC o 37 % ve srovnání se stavem nalačno. Naproti tomu jídlo neovlivnilo Cmax a AUC
hlavního aktivního metabolitu pyridoxal-5′-fosfátu.

Distribuce
Doxylamin se slabě váže na bílkoviny (nevázaná frakce u potkanů je 28,7 %), je vysoce permeabilní a
není substrátem P-glykoproteinu, což vede k rozsáhlé distribuci do tkání. Doxylamin prochází
hematoencefalickou bariérou a má vysokou afinitu k H1 receptorům.

Pyridoxin se silně váže na bílkoviny, především na albumin. Jeho metabolity, pyridoxal a pyridoxal 5'-
fosfát, se částečně, resp. téměř zcela vážou na plazmatický albumin. Jeho hlavní aktivní metabolit
pyridoxal 5'-fosfát (PLP) tvoří nejméně 60 % koncentrací cirkulujícího vitaminu B6.

Biotransformace
Doxylamin je biotransformován v játrech primárně enzymy cytochromu P450 CY/2D6, CYP1A2 a
CYP2C9 na své hlavní metabolity N-desmethyl-doxylamin a N,N-didesmethyldoxylamin. Pyridoxin je
proléčivo primárně metabolizované v játrech s vysokým first-pass efektem. Metabolické schéma
pyridoxinu je komplexní, s tvorbou primárních a sekundárních metabolitů spolu s interkonverzí zpět na
pyridoxin. Pyridoxin a jeho metabolity, pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5’-fosfát a pyridoxamin 5’-
fosfát přispívají k biologické aktivitě.

Eliminace
Hlavní metabolity doxylaminu, N-desmethyl-doxylaminu a N,N-didesmethyldoxylaminu, jsou
vylučovány ledvinami.

Eliminace ledvinami je také hlavní cestou vylučování derivátů metabolismu pyridoxinu (uvádí se 74 %
ze 100mg intravenózní dávky pyridoxinu), hlavně jako neaktivní formy kyseliny 4-pyridoxové.

Po podání jednotlivé dávky ve formě tablety s řízeným uvolňováním jsou konečné eliminační poločasy
doxylaminu a pyridoxinu 12,43 a 0,27 hodin, v daném pořadí.

Porucha funkce jater: U pacientek s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické
studie.

Porucha funkce ledvin: U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné
farmakokinetické studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na dostupných údajích o toxicitě po opakovaných dávkách, genotoxicitě a
karcinogenním potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita
Ve studii reprodukční toxicity provedené u potkanů s lékem obsahujícím stejné koncentrace doxylamin-
hydrogensukcinátu a pyridoxin-hydrochloridu byla toxicita pro matku pozorována pouze při expozicích
považovaných za dostatečně převyšující maximální expozici u člověka, což ukazuje na malý význam
pro klinické použití. Vývojová toxicita (včetně snížené prenatální životaschopnosti a snížené tělesné
hmotnosti plodu při narození, snížené osifikace plodu na předních distálních končetinách) se objevila

pouze v přítomnosti toxicity pro matku (v dávkách 60krát vyšších, než je maximální doporučená dávka
na mg/m2 u člověka). Nejsou hlášeny žádné teratogenní účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
třikřemičitan hořečnatý
sodná sůl kroskarmelózy
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva
hypromelóza (E464)
kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1)
mastek (E553b)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
hydrogenuhličitan sodný (E500)
natrium-lauryl-sulfát (E487)
triethyl-citrát
částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol (E1521)
červený oxid železitý
simetikonová emulze

Vosková potahová vrstva
karnaubský vosk

Potiskový inkoust
šelak (E904)
hlinitý lak červeně allura AC (E129)
propylenglykol (E1520)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
simetikon
hydroxid amonný 28% (E527)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr.


Balení s 10, 20, 30 a 40 tabletami s řízeným uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o.
Želetavská 140 00 Praha 4 – Michle
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

20/378/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.