Rosuvastatin/ezetimib sanofi

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravující hladinu lipidů, rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA06

Mechanismus účinku

Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi obsahuje rosuvastatin a ezetimib, dvě hypolipidemické látky se
vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku. Přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi snižuje
zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a
cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí syntézy a absorpce cholesterolu.

Ezetimib

Mechanismus účinku

Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je
účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících
cholesterol [např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin (pryskyřic), derivátů kyseliny fibrové a
rostlinných sterolů]. Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.


Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Farmakodynamické účinky

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a AKS v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol nízkodenzitních lipoproteinů
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s
hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle
Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education
Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno
do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (~82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových
hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to
72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla
značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající
terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve
srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích u
719 pacientů s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Ezetimib navíc neměl žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušoval tvorbu adrenokortikálního steroidního hormonu.


Rosuvastatin

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz tabulka 2).
Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).
Dávka
(mg)
n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický účinek se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90% maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a poté se
udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

V rozsáhlé studii u 435 pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl
rosuvastatin podáván v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS
pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.


Kombinace rosuvastatin/ezetimib

Klinická účinnost a bezpečnost

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem 10 mg umožňovala větší pokles LDL cholesterolu a
dovolovala více pacientům dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu. Toto bylo demonstrováno v
klinické studii u 469 pacientů, kteří byli randomizováni do skupin s rosuvastatinem samostatně anebo
v kombinaci s ezetimibem v průběhu 6 týdnů.
Kombinace rosuvastatin/ezetimib snížila hladinu LDL cholesterolu výrazně více než samotný
rosuvastatin (3,4 mmol/l vs. 2,8 mmol/l). Další komponenty lipidového/lipoproteinového profilu byly
také významně zlepšeny (p < 0,001) s kombinací rosuvastatin/ezetimib. Oba typy léčby byly
všeobecně dobře snášeny.
Jiná, šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní rosuvastatinové terapii versus
zvyšování dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg.
Do studie bylo zařazeno 440 pacientů se středně vysokým/vysokým rizikem ischemické choroby
srdeční s hladinou cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) vyšší, než doporučuje National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl pro pacienty se středně
vysokým/vysokým rizikem bez aterosklerotického vaskulárního onemocnění nebo <70 mg/dl pro
pacienty s vysokým rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění). Získané údaje prokázaly,
že přidání ezetimibu ke stabilní terapii rosuvastatinem 5 mg nebo 10 mg snižuje hladinu LDL
cholesterolu o 21 %. Na rozdíl od toho, zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg
snížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 %. V jednotlivých skupinách došlo k výraznějšímu snížení
hladiny LDL cholesterolu u skupiny, která dostávala ezetimib s rosuvastatinem 5 mg oproti skupině,
která dostávala rosuvastatin 10 mg a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu
více než rosuvastatin 20 mg. V porovnání se zvyšováním dávky rosuvastatinu, došlo k výrazně
vyššímu dosažení hladin LDL cholesterolu <70 nebo <100 mg/dl po přidání ezetimibu a <70 mg/dl u
všech subjektů; po přidání ezetimibu došlo k významně vyšší redukci celkové hladiny cholesterolu,
cholesterolu nevysokodenzitních lipoproteinů a apolipoproteinu B; a mělo podobný efekt na ostatní
lipidové parametry. Při srovnání zdvojnásobení dávky rosuvastatinu postupnou titrací a přídavkem
ezetimibu 10 mg ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg, přineslo toto přidání výraznější
zlepšení v řadě parametrů lipidového metabolismu.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí, aktivně kontrolovaná studie
s paralelními rameny (LPS15021) byla provedena u 452 pacientů s primární hypercholesterolemií a s
vysokým rizikem (HR) nebo velmi vysokým rizikem (VHR) kardiovaskulárního onemocnění (CVD),
kteří nebyli adekvátně kontrolováni stabilní denní dávkou 10 mg nebo 20 mg rosuvastatinu nebo
ekvipotentního statinu bez jakékoli jiné terapie modifikující lipidy (LMT).

Během 6týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze:

− bylo 208 pacientů s HR randomizováno do skupin, ve kterých dostávali buď rosuvastatin 10 mg
s ezetimibem 10 mg ve formě fixní kombinace dávek (FDC) (R10/E10, n=104) nebo
rosuvastatin 20 mg (R20, n=104).
− bylo 244 pacientů s VHR randomizováno do skupin, ve kterých dostávali buď rosuvastatin
20 mg s ezetimibem 10 mg jako FDC (R20/E10, n=82) nebo rosuvastatin 40 mg s ezetimibem
10 mg jako FDC (R40/E10, n=79) nebo rosuvastatin 40 mg (R40, n=83).

Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna vypočtené hladiny LDL-C od výchozí
hodnoty do 6. týdne v modifikované populaci se záměrem léčit (mITT).

U pacientů s VHR byla průměrná změna hladiny LDL-C od výchozí hodnoty do 6. týdne -34,28 % pro
skupinu R40/E10, -26,90 % pro skupinu R20/E10 a -14,62 % pro skupinu R40. Vyšší účinnost FDC
(R40/E10 nebo R20/E10) ve srovnání s R40 byla prokázána s průměrnými rozdíly -19,66 % (p
<0,001) a -12,28 % (p=0,015).


U pacientů s HR bylo rovněž pozorováno větší snížení hladin LDL-C od výchozí hodnoty do 6. týdne
po podání FDC: průměrná změna -27,02 % pro skupinu R10/E10 a -21,82 % pro skupinu R20. Bylo
pozorováno klinicky významné snížení hladiny LDL-C pro rameno R10/E10, i když nebylo možné
prokázat statistickou nadřazenost R10/E10 vs R20 (průměrný rozdíl -5,20 %; p=0,306).

Po vyloučení odlehlých hodnot od jednoho účastníka v rameni R10/E10 byl rozdíl v procentuální
změně hladiny LDL-C mezi léčebnými rameny statisticky významný u pacientů s HR (průměrný
rozdíl: R10/E10 vs R20: -8,84 %; p= 0,026).

Celkové údaje o bezpečnosti pozorované u pacientů léčených všemi třemi silami přípravku
Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi byly v souladu se známým bezpečnostním profilem rosuvastatinu a
ezetimibu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s
přípravkem Rosuvastatin/Ezetimib Sanofi u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené
hladiny cholesterolu (viz bod 4.2 Informace o použití v pediatrické populaci).