Rivaroxaban accord

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR poměrV klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob typů PCC, 3-faktorového PCC PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa
Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu s nedávným akutním koronárním syndromem –AKS [STEMI], infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris
[NSAP]15 526 pacientů náhodně zařazeno v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající
rivaroxaban v dávce 2,5 mg perorálně dvakrát denně, skupiny užívající rivaroxaban v dávce 5 mg
perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo
s ASA plus thienopyridin věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu. Medián léčby byl
13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo souběžně ASA plus
thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu, 98,8 %
užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první dávku
rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při
nižším dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně
souběžně podávaných s kyselinou acetylsalicylovou klopidogrel nebo tiklopidin doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých
pacientů po akutním koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období parametr snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABGpacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami
a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární
intervenci srovnatelné s celkovými bezpečnostními výsledky.

80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery předchozí cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a
Dávkování

Rivaroxaban v dávce 2,5 mg, dvakrát
denně, N=5 n Poměr rizik Placebo
N=5 113
n Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 0,84 376
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 0,83 386 Kardiovaskulární úmrtí 94 0,66 143
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 0,68 153 Infarkt myokardu 205 0,90 Cévní mozková příhoda 46 1,13 Trombóza stentu 61 0,70 87 ab* statisticky superiorní
** nominálně významné
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním
syndromem podstupující PCI a
Dávkování

Rivaroxaban v dávce 2,5 mg,
dvakrát denně, N=3114, n HR Placebo
N=n Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu
nebo cévní mozková příhoda 153 Kardiovaskulární úmrtí 24 0,54 45 Úmrtí z jakékoli příčiny 31 0,64 Infarkt myokardu 115 1,03 Cévní mozková příhoda 27 1,30 Trombóza stentu 47 0,66 71 ab** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a
Dávkování

Rivaroxaban v dávce 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5,115,
n HR Placebo
N=5,n Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG 65 Fatální krvácivé příhody 6 0,67 Symptomatické intrakraniální
krvácení 14 Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami 3 Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení 7 Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin 19 ab* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda
ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů
s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni
v mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu
2,5 mg dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA
100 mg jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let
byla vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární
rizikové faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo pacienti měli
intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu
periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy
≥ 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné
než ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se
srdečním selháním s ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association,
pacienty s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během
minulého 1 měsíce nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Placebo 95 % CI: 90 180 270 360 450 540 630 Kumulativní četnost příhod


Relativní dny od randomizace
Počet pacientů v riziku

Rivaroxaban 5114 4431 3943 3199 2609 2005 1425 878 415 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878
Placebo
Poměr rizik: 0,84
P-hodnota = 0,020*
Rivaroxaban 2,5, mg
Rivaroxaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání
s ASA 100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové
příhody
U pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou
denně ve srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg zvýšení příhod primárního bezpečnostního cíle U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně plus
ASA 100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 pacientů ve věku ≥ 75 let věku < 75 let rizika s HR=2,12 CI 1,2–1,9
Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod
v horní části gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktuincidence gastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s
pantoprazolem 40 mg jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka Rivaroxaban v dávce
2,5 mg dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = ASA 100 mg jednou
denně


N =
Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR
p-hodnota b
CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 0,76
- CMP 83 Mortalita ze
všech příčin 313 0,82
Akutní ischemie
končetiny 22 0,ab* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence 900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka

Rivaroxaban v
dávce 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=n ASA 100 mg
jednou denně

N = n %Poměr rizik

p-hodnota bModifikované ISTH závažné
krvácení
288 p < 0,Příhoda fatálního krvácení 15 p = 0,Symptomatické krvácení
do kritického orgánu 63 p = 0,Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci ne do kritického orgánu10 p = 0,Krvácení vedoucí k hospitalizaci
orgánu, nevyžadující reoperaci208 p < 0,S hospitalizací přes noc 172 p < 0,Bez hospitalizace přes noc 36 p = 0,Populace studie Pacienti s ICHS/PAD aLéčebná dávka

Rivaroxaban v
dávce 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=n ASA 100 mg
jednou denně

N = n %Poměr rizik

p-hodnota bZávažné gastrointestinální
krvácení
140 p < 0,Závažné intrakraniální krvácení 28 p = 0,abCI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence za 30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu Thrombosis and Haemostasis

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí
bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD. V pivotní
dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním zákroku na dolní končetině postupůléčby: rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg
jednou denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou
denně po dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA
v prevenci infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové
ischemie nebo závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných
revaskularizačních výkonech na dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli
zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s dokumentovaným středně závažným až závažným
symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních končetinách prokázaným všemi následujícími
znaky: klinicky zevní ilické tepny[TBI] ≤ 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u
pacientů s předchozí revaskularizací končetinprotidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA
a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min. Průměrná doba
sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařazených
pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní dny po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonůdostávalo krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo
možné zahájit léčbu co nejdříve, nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném
revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy. Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s
ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve snížení primárního kompozitního ukazatele
složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinová
ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou ASA bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI definice, byl u pacientů léčených
rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu
fatálních nebo intrakraniálních krvácení testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. aDávkování Rivaroxaban 2.5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA 100 mg
jednou denně N = 3 286 n
ASA 100 mg
jednou denně


N=3,n %Poměr rizik


Primární ukazatel
účinnosti b508 p = 0,0043 e- MI 131 - Ischemická CMP 71 - KV úmrtí 199 - Akutní končetinová
ischemief155 - Závažná amputace cévní
etiologie
103 Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace indexové
končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 p = 0,0140 eHospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny dolní končetinytrombotické povahy.
262 p < 0,0001 eMortalita ze všech příčin 321 Příhody VTE 25 abpříčina úmrtícpacienta.
da užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
eklopidogrelu s léčbou jako faktorem.
fnovým pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah urgentní revaskularizaci * Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní. ALI: akutní končetinová ischemie; CI:
interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární; ICAC: nezávislý výbor pro
klinické posuzování.


Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. aDávkování Rivaroxaban 2.5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA mg jednou denně
N = 3 256
n %ASA 100 mg
jednou denně



N=3,n riziko %Poměr rizik


p-hodnota dTIMI závažné krvácení
62 p = 0.- Fatální krvácení 6
- Intrakraniální
krvácení
13
-Zjevné krvácení
související s poklesem Hb
≥ 5 g/dl / hematokrit ≥ %
46 ISTH závažné krvácení 140 p = 0.0068
- Fatální krvácení 6
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu
29 ISTH klinicky významné
malé krvácení
246 ahodnoceného léčivabpoměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
ca užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
dklopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné
z dvou léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně placebem srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku
před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % Analýza primárního parametru účinnosti CMPdenně a placebem s HR 0,94 počtu příhod u pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem 1,10; p=0,743placeba 2,52 na 100 pacientoroků 1,08 na 100 pacientoroků a placeba 0,62 na 100 pacientoroků p=0,023potenciálem trvalého postiženídvakrát denně a u 23 pacientů skupině s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s
placebem 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18 - 2,39; p=0,003Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace