Refidoro

Rosuvastatin a ezetimib v kombinované léčbě
Současné podávání 10 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení AUC
rosuvastatinu u osob s hypercholesterolemií. Nežádoucí účinky farmakodynamických interakcí mezi
rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.

17
Rosuvastatin
Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo přibližně za hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na
plazmatické bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s
rosuvastatinem, zatímco lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci
lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Hodnota geometrického
průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace
Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých.
Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „Pediatrická populace“ níže).
Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo
zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu
ani jeho N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) byl zjištěn
3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu
v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená
expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla
však systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe.
Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku
přípravku Refidoro.

Paediatrická populace:
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice
pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice
dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.
18

Ezetimib
Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích
vhodných pro injekční podání.
Současný příjem jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) neměl po perorálním podání ezetimibu
žádný vliv na jeho biologickou dostupnost. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě (v
uvedeném pořadí).

Biotransformace: Ezetimib je metabolizován především v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s
glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I.
fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 %
celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se
pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a
ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace: Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné
detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace
Věk a pohlaví: plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat. Plazmatické
koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C a profil
bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak
upravovat.

Porucha funkce ledvin: Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin
(n=8; průměrná hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve
srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
U dalšího pacienta v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
byla zjištěna 12násobně větší expozice celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u
pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci
přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve
srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno
dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou (skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům
přípravek Refidoro podávat (viz bod 4.4).

Paediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u
pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.