Emtricitabine/tenofovir disoproxil mylan

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety s fixní kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu
s jednou tvrdou tobolkou obsahující 200 mg emtricitabinu a jednou potahovanou tabletou obsahující
245 mg tenofovir-disoproxilu byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům
nalačno. Po perorálním podání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu zdravým jedincům jsou
emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a tenofovir-disoproxil je konvertován na
tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru jsou pozorovány v séru během 0,5 až
3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s jídlem vede ke zpoždění v
dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC
tenofoviru přibližně o 35 % a přibližně o 15 % u Cmax je-li podán s velmi tučným nebo lehkým jídlem,
ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl
emtricitabin/tenofovir-disoproxil užíván s jídlem.

Distribuce

Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin
a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské plazmatické
proteiny byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml.
V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml byla in vitro vazba proteinu tenofoviru
na plazmatické proteiny menší než 0,7 % a na sérové proteiny menší než 7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani
tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými
CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval
uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí vylučuje přibližně 70-80 % dávky v nezměněném stavu.
Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta
přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární
sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace
tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Starší populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví

Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů, tak u pacientek.

Etnikum

U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického
původu. Farmakokinetika tenofoviru studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí a
dospívajících u 8 dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů
užívajících perorálně denní dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-disoproxil v dávce
6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u dospělých
pacientů užívajících jednou denně dávku 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetické studie
s tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je farmakokinetika
emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících u dospělých.

Předpokládá se, že farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru bude u dospívajících infikovaných a neinfikovaných HIV-1 podobná, a to na základě podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospívajících a dospělých infikovaných HIV-1 a podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV-1.

Porucha funkce ledvin

Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo formou fixní
kombinace dávkou existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické
údaje. Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek 200 mg
emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm
poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu
při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká porucha funkce při CrCl = 30-49 ml/min a těžká porucha
funkce při CrCl = 10-29 ml/min
Průměrná hodnota s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 25 poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota 185 u jedinců s lehkou poruchou, na 6 009 15 985
Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u pacientů
infikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové
plazmatické koncentraci a nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin hemodialýzu, se podstatně zvýšila mezi dialýzami léková expozice během 72 hodin na
53
U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící
bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci s
emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících
jednu dávku denně, měla 2 - 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru podávaného jako tenofovir-disoproxilpacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě
by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u jedinců s poruchou funkce
jater.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u neinfikovaných HBV jedinců s různým stupněm
poruchy funkce jater. Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u infikovaných HBV jedinců
podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u infikovaných HIV jedinců.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-
Turcottovy Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatněji změněna, což
nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty odchylky v %050 středně těžkou poruchou funkce jater a 305 těžkou poruchou funkce jater.