Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva

Ke zjištění farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byly použity samostatné
lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, podávané separátně jednotlivým
pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné
potahované tablety obsahující kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednou 600mg
potahovanou tabletou efavirenzu plus jednou 200mg tvrdou tobolkou emtricitabinu plus jednou 245mg
potahovanou tabletou tenofovir-disoproxilu podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům nalačno
Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-
Efavirenz Parametry Test Reference
GMR
Test Reference
GMR
Test Reference
GMR
Cmax 98,105,762130,2384,88,93,94325,352,91,98,83AUC0-last
3,132795,95,101,2310682,10874,97,101,161948,1969,99,108,32AUCinf
4,155518,95,102,5510854,11054,97,101,162314,2319,100,108,23T180,182,14,14,18,17,Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou, užívané nalačno.
Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a
245mg tablety tenofovir-disoproxilu užité nalačno.
Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty GMR: geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti

Absorpce
U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do hodin a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu
jednou denně byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu [průměr ± standardní deviace ustáleném stavu Cmin byla 5,6 ± 3,2 μM
Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny
po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla
maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byl 0,09 ± 0,07 μg/ml

Po perorálním podání jednorázové 245mg dávky tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným
HIV-1 nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC
biodostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%

Účinek jídla
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu s jídlem.

Podání efavirenzu ve formě tobolky s velmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnoty AUC a Cmax
efavirenzu o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo
podání tenofovir-disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměr AUC
tenofoviru o 43,6 % a Cmax tenofoviru o 16 %, v kombinaci s lehkým jídlem se zvýšila průměrAUC
tenofoviru o 40,5 % a Cmax tenofoviru o 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno, expozice
emtricitabinu nebyly ovlivněny.

Doporučuje se podávat kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože
jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků
nižší po podání kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s
podáním samotného tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem
Distribuce v organismu
Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě
Vazba emtricitabinu in vitro na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích v
rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně 1,l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr
koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve
spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

Vazba tenofoviru in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu
koncentrace tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.

Biotransformace
Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je
principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxylované metabolity s následnou
glukuronidací těchto hydroxylovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti
HIV-1. Studie in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za
metabolismus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in
vitro efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích
mnohem vyšších, než jaké byly dosaženy klinicky.

Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou
G516T izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro
zvýšenou frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 and CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního
metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných
dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší
rozsah kumulace, než se předpokládalo UGT1A1. Expozice raltegraviru 4.5, tabulka 1protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány in vivo
spolu s efavirenzem. Výsledný efekt společného podávání není jasný.


Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů tvoří 2’-O-glukuronid tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin, ani tenofovir neinhiboval in vitro
metabolismus léků zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející se na
biotransformaci léků. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou transferázu,
enzym odpovědný za glukuronidaci.

Eliminace z organismu
Efavirenz má relativně dlouhý poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce bioekvivalenční studie popsané nížeradioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo vyloučeno v
moči jako nezměněný efavirenz.

Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je
primárně vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči clearance emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.

Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je
primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s
přibližně 70 až 80 % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná
clearance tenofoviru byla průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na
přibližně 210 ml/min, což přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární
sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru.

Farmakokinetika u speciálních populací

Věk
Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u
starších pacientů
Pohlaví
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských
pacientů. I když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se,
že by efavirenz hůře snášely.

Etnický původ
I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší
expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.

Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly provedeny
u kojenců a dětí starších 18 let
Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání
oddělených farmaceutických forem nebo jako kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchami ledvin.

Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků
emtricitabinu 200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg pacientům neinfikovaným HIV s různým
stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance
kreatininu porucha při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha při clearance

kreatininu = 30 až 49 ml/min a těžká porucha funkce ledvin při clearance kreatininu = 10 až
29 ml/min
Průměrná funkcí ledvin na 20 μg•hod/ml středně těžkou a 34 μg•hod/ml
Průměrná normální funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml se středně těžkou a 15,985 ng•hod/ml
U pacientů s onemocněním ledvin v konečné fázi mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml
Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně
než 1 % dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na
expozici efavirenzu je pravděpodobně minimální.

Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a
tenofovir-disoproxil, kterou nelze dosáhnout kombinovanou tabletou
Porucha funkce jater
Farmakokinetika kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u pacientů
infikovaných HIV s poruchou funkce jater. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou poruchou jater
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s
těžkou poruchou funkce jater pro mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala
žádný významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou Turcotte třída Astanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater C
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm
poruchy funkce jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV
podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.

Jednorázová 245mg dávka tenofovir-disoproxil byla podána pacientům neinfikovaným HIV s
různým stupněm poruchy funkce jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika
tenofoviru se u osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob
není třeba žádná úprava dávky tenofovir-disoproxilu.