Atordapin

Lékové interakce při kombinovaném podávání léků
Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg
atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu
narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrostla
v přítomnosti amlodipinu o 18 % (CI 90% [109–127 %]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi fixní kombinací amlodipin/atorvastatin
a ostatními léčivými přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného
amlodipinu nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin

Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infuzní): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie
a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.
V důsledku extrapolace je zapotřebí se vyvarovat souběžnému podávání amlodipinu a dantrolenu (viz
bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Baklofen: podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. V případě potřeby pravidelně monitorovat
krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory: souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede



k zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být
výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory: při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické
koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit
úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých
pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu
poklesu krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus: při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se
zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): inhibitory mTOR, jako je sirolimus,
temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při
souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvyšují
hypotenzní účinek. Hrozí závažná ortostatická hypotenze.

Amifostin: zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika: prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika
vzniku ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): při jejich
podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nezaléčeným
srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní účinek dihydropyridinů, který je
proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt
betablokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou
hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu
a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva: souběžné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy
(betablokátory, blokátory angiotensinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení
hypotenzního účinku amlodipinu. Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen
s opatrností.

Sildenafil: jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla
žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán



souběžně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin: nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých
dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována
variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit
sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle
potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu
nemá žádný vliv souběžné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Souběžná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při
souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako
jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžného podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir atd.) je třeba se vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je
nutné podávat nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat
pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užívání erytromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A
Souběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků souběžně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů




Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení
dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4)

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za souběžného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za souběžného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při souběžném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli nebyly provedeny studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem, byly hlášeny případy
myopatie při souběžném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Je třeba opatrnosti při předepisování
atorvastatinu s kolchicinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při souběžném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Souběžné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin




V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno
pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Změna
v AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1× denně /
Pibrentasvir 120 mg 1× denně,
dnů
10 mg 1×
denně po dobu
dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno (viz
bod 4.3).
Tipranavir 500 mg 2× denně /
Ritonavir 200 mg 2× denně,
dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je doporučeno
klinické sledování pacientů. Telaprevir 750 mg každých
hodin, 10 dnů
20 mg
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1×
denně po dobu
28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2× denně /
Ritonavir 100 mg 2× denně,
14 dnů
20 mg 1×
denně po dobu
dnů
5,9 Žádné zvláštní doporučení. Přípravek
Atordapin obsahuje 10 mg
atorvastatinu.
Klarithromycin 500 mg 2×
denně, 9 dnů
80 mg 1×
denně po dobu
dnů
4,Sachinavir 400 mg 2× denně /
Ritonavir (300 mg 2× denně od
5. – 7. dne, zvýšení na 400 mg
2× denně 8. den), 4. – 18. den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1×
denně po dobu
dnů
3,9 Žádné zvláštní doporučení. Přípravek
Atordapin obsahuje 10 mg
atorvastatinu.
Darunavir 300 mg 2× denně /
Ritonavir 100 mg 2× denně,
dnů
10 mg 1×
denně po dobu
dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1× denně,
dny
40 mg
jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2× denně
/ Ritonavir 100 mg 2× denně,
14 dnů
10 mg 1×
denně po dobu
dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2×
denně, 14 dnů
10 mg 1x
denně po dobu
dnů
2,Elbasvir 50 mg 1× denně /
Grazoprevir 200 mg 1× denně,
10 mg
jednorázová
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími elbasvir



13 dnů dávka nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní dávku
20 mg.
Letermovir 480 mg 1× denně,
10 dnů
20 mg
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2× denně,
14 dnů
10 mg 1×
denně po dobu
28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1×
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy souběžně
s atorvastatinem se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1× denně,
28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po úpravě
dávky diltiazemu je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Erytromycin 500 mg 4× denně,
dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování pacientů.
Cimetidin 300 mg 4× denně,
týdny
10 mg 1×
denně po dobu
týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2× denně,
24 týdnů
40 mg 1×
denně po dobu
týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík
a hydroxidy hliníku, 30 ml 4×
denně, 17 dnů
10 mg 1×
denně po dobu
15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1× denně,
14 dnů
10 mg po
dobu 3 dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1× denně,
dnů (souběžné podání)
40 mg
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné podání
nezbytné, je souběžné podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno, s klinickým sledováním. Rifampicin 600 mg 1× denně,
dnů (oddělené dávky)
40 mg
jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg 2× denně,
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1× denně,
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3× denně,
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší počáteční dávka
a klinické sledování těchto pacientů.
Dávka atorvastatinu nesmí
přesáhnout denní dávku 20 mg při
souběžnému podávání bocepreviru.
& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5× a AUC aktivních
metabolitů.



** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po podání dávky.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Změna v
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1× denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1× denně, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin
musí být klinicky
sledováni.
40 mg 1× denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1× denně, měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1× denně po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2×
denně/ritonavir 200 mg 2× denně,
dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2× denně,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2×
denně/ritonavir 100 mg 2× denně,
14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.