Aripiprazole neuraxpharm

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a
vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymatózních buněk) u potkanů po týdnech při dávce 20-60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném
stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů
a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u
člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u
člověka doporučenou dávkou.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů
hydroxymetabolitů aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25-mg/kg/den (1 až 3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální
doporučené klinické dávce nebo 16 až 81násobek maximální doporučené dávky u člověka
stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace sulfátových konjugátů hydroxyaripiprazolu v lidské žluči
při nejvyšší doporučené dávce 30 mg denně nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných
u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo
nežádoucí účinky na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla
pozorována u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u
králíků při dávkách vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v
rovnovážném stavu u maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se
objevilo při dávkách podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.