Hefiya

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v pivotních kontrolovaných a otevřených studiích po
dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým a
dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou artritidou a entezopatickou artritidouspondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu ASpacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa a
uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem
a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované
části pivotních studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících
kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce dýchacích cest a sinusitidaotoky
U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté, jako například
adalimumab, ovlivňují imunitní systém a jejich použití může ovlivňovat schopnost obranyschopnosti
organismu vůči infekci a rakovinnému bujení.

U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce TBC
Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se
vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních
chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné
těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období
postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů v Tabulce 7 níže: velmi časté vzácné četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí.
Hvězdička nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka 7. Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů Infekce a infestace* Velmi časté

Infekce dýchacích cest horních cest dýchacích, pneumonie, sinusitidy,
faryngitidy, nazofaryngitidy, bronchitidy a
pneumonie vyvolané herpetickými viry
Časté 
 
Systémové infekce chřipkystřevní infekce infekce kůže a měkkých tkání celulitidy, impetiga, nekrotizující fasciitidy a herpes
zosterušní infekce,
orální infekce herpes a zubních infekcíinfekce reprodukčního systému vulvovaginální myotické infekceinfekce močových cest plísňové infekce,
kloubní infekce

Méně častéoportunní infekce a tuberkulóza kokcidiomykózy, histoplasmózy a infekcí
způsobených mycobacterium avium complexbakteriální infekce,
oční infekce,
divertikulitida1
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a polypy
Časté 
 
Karcinom kůže vyjma melanomu z bazálních buněk a skvamózního buněčného
karcinomu
benigní neoplázie

Méně časté

Lymfom⨪Ⰰ 
novotvary solidních orgánů plicní neoplázie a neoplázie štítné žlázy
Vzácné 
 
Leukémie1 
Není známo 
 
Hepatosplenický Tkarcinom z Merkelových buněk karcinom kůžeKaposiho sarkom

Poruchy krve a lymfatického 
systému*
Velmi časté 
 
Leukopenie agranulocytózyanémie

Časté 
 
Leukocytóza, 
trombocytopenie

Méně časté 
 
Idiopatická trombocytopenická purpura 
 
Vzácné 
 
Pancytopenie 
 
Poruchy imunitního systému⨀ 
Hypersenzitivita, 
alergie
Méně časté 
 
Sarkoidóza1vaskulitida

Vzácné 
Poruchy metabolismu a 
výživy
Velmi časté 
 
Zvýšení lipidů 
 
Častézvýšení kyseliny močové,
abnormální hladina sodíku v krvi,
hypokalcémie,
hyperglykémie,
hypofosfatémie,
dehydratace

Psychiatrické poruchyúzkost, nespavost

Poruchy nervového systému⨀ 
Bolest hlavy 
 
Časté 
 
Parestezie migréna,
útlak nervových kořenů

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Méně časté

Cévní mozková příhoda1třes,
neuropatie

Vzácnédemyelinizační poruchy Guillain-Barré syndrom
Poruchy oka 
Poruchy zraku, 
konjunktivitida,
blefaritida,
otok oka

Méně časté 
Poruchy ucha a labyrintu 
Méně častétinnitus

Srdeční poruchy⨀ 
Tachykardie 
 
Méně časté 
 
Infarkt myokardu1arytmie,
městnavé srdeční selhání

Vzácné 
Cévní poruchy 
Hypertenze, 
záchvaty zrudnutí,
hematomy

Méně časté 
 
Aneurysma aorty, 
cévní arteriální okluze,
tromoflebitida

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy*
Časté 
 
 
Astma, 
dyspnoe,
kašel

Méně časté 
 
Plicní embolie,intersticiální plicní choroba,
chronická obstrukční plicní nemoc,
pneumonitida,
pleurální výpotek1
Vzácné 
Gastrointestinální poruchy 
Bolest břicha, 
nauzea a zvracení

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Časté

Krvácení zdyspepsie,
gastroezofageální refluxní choroba,
sicca syndrom

Méně časté 
 
Pankreatitida, 
dysfagie,
edém obličeje

Vzácné 
Poruchy jater a žlučových 
cest*
Velmi časté 
 
Zvýšení jaterních enzymů 
 
Méně časté 
 
Steatóza jater, 
cholecystitida a cholelithiáza,
zvýšení bilirubinu

Vzácné 
 
Hepatitida, 
reaktivace hepatitidy B1autoimunní hepatitida1
Není známo 
Poruchy kůže a podkožní 
tkáně
Velmi časté 
 
Rash  
Časté 
 
Nový výskyt nebo zhoršení psoriázy palmoplantární pustulózní psoriázyurtikarie,
tvorba modřin dermatitida onychoklázie,
hyperhidróza,
alopecie1pruritus

Méně časté 
 
Noční pocení, 
zjizvení

Vzácné 
 
Erythema multiforme1Stevensův-Johnsonův syndrom1angioedém1kožní vaskulitida1lichenoidní kožní reakce11HQt
3RUXFK\VRXVWDY\Velmi časté 
 
Muskuloskeletální bolest 
 
Časté 
 
Svalové spasmy kreatinfosfokinázy v krvi
Méně časté 
 
Rhabdomyolýza, 
systémový lupus erythematodes

Vzácné 
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté 
 
Poškození ledvin, 
hematurie

Méně časté 
Poruchy reprodukčního 
systému a prsu 
Méně časté 
Celkové poruchy a reakce 
v místě aplikace*
Velmi časté 
 
Reakce vv místě vpichu injekce
Časté 
 
Bolest na hrudi, 
edém,
pyrexie1
Méně časté 
Vyšetření⨀aktivovaného parciálního tromboplastinového časupozitivní test autoprotilátek proti dvoušroubovici DNAzvýšení laktátdehydrogenázy v krvi

Není známoPoranění, otravy a 
procedurální komplikace 
Časté 
⨀12od 0,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s placeba během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno
rovněž v dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu,
s průměrnou expozicí přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou
a ulcerózní kolitidou. Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset
s protizánětlivým účinkem adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl
v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu
se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu

V pivotních kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených
adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního
vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V pivotních kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem
vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve
frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů
pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok a
u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly
hlášeny závažné infekce mimoplicní histoplasmóza, blastocystóza, kokcidiomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza a
listeriózamohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou
malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc
pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií
s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie
s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie
s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů
s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během studie s adalimumabem u
pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období pivotních klinických studií u dospělých pacientů s adalimumabem,
v trvání nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,
ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou
artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou
pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,
s četností výskytu 6,8 porovnání s četností jejich výskytu 6,3 Skupina s adalimumabem zahrnovala 5 291 pacientů a 3 444 pacientů bylo v kontrolní skupině
kontroloubyla 8,8 na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se skvamózní buněčný
karcinom vyskytoval s četností 2,7 pacientů léčených adalimumabem a 0,6 Četnost výskytu lymfomů pacientů léčených adalimumabem a 0,6
Když se zkombinují kontrolovaná období těchto studií a probíhající a ukončené otevřené rozšířené
fáze studií s průměrnou délkou trvání přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než
26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy a
nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1 000 pacientoroků. Pozorovaná četnost výskytu
nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1 000 pacientoroků a pozorovaná
četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1 000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především u
pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na
000 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila
přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1 000 pacientoroků léčby
U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu
Autoprotilátky

U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I–V s
revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 8,1 %
pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry antinukleárních
protilátek, zjištěny pozitivní titry ve 24. týdnu léčby. U dvou pacientů z 3 441 nemocných léčených
adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou došlo k rozvoji klinických
příznaků naznačujících možnost nového vzniku lupus-like syndromu. Po vysazení léčby došlo u těchto
pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji lupózní nefritidy či symptomů postižení
centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu a
psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení
ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní
idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se
objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů
léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání
methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem
u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou choronbou a
ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT
≥ 3 x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která
hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po
hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,6 %

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po
sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %
pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických
pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,3 %
pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem následované 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1léčených až po dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem
a 105,0 dne v případě terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 %
pacientů léčených adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou
každý druhý týden v týdnech 0 a 1, a 1,2 mg/kg 2,4 mg/kg 80 mg
V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve
většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně
jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,
včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích s Crohnovou chorobou byla u dospělých pacientů léčených kombinací adalimumabu spolu
s azathioprinem/6-merkaptopurinem pozorována vyšší incidence malignit a závažných nežádoucích
účinků souvisejících s infekcemi v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze adalimumabem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.