Fimodigo

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené ve studiích D2301 (FREEDOMS) a D2309 (FREEDOMS II) při léčbě
fingolimodem 0,5 mg jsou uvedeny níže. Zahrnuty jsou též nežádoucí účinky získané ze spontánních nebo
literárních hlášení po uvedení na trh. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka
Sinusitida
Časté: Infekce herpetickým virem
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Bazaliom
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Karcinom z dlaždicových buněk****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***

Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedém po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Křeče
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém

Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***

Cévní poruchy
Časté: Hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost


Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie

Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšené ALT,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů

* Nebylo hlášeno ve studiích FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategorie
frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech klinických
hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po uvedení
na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce 0,mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg podobná
incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených přípravkem Fimodigo byly nicméně častější infekce dolních
cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem (HPV),
včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem k imunosupresivním
vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení vhodné před zahájením léčby
fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně
PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou dávkou
0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během prvních 3 - měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti, ale jiní byli
asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se obecně po vysazení
přípravku Fimodigo spontánně zlepšil nebo vymizel. Riziko rekurence po znovunasazení léčby nebylo
hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy (17 % s
anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Přípravek Fimodigo nebyl hodnocen u pacientů s
roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku
makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve kterých byli zahrnuti pacienti
s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke 2násobnému vzestupu incidence makulárního
edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fimodigo vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo maximum
poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční frekvence byl 13 tepů/minutu při léčbě přípravkem Fimodigo 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou 0,5 mg pozorována
srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu u pediatrických pacientů.
Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie
byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily mírné až středně závažné příznaky včetně
hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které se upravily během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz
také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR interval na
EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických studiích u dospělých
se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u 2,8 % pacientů na intramuskulárním interferonu
beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých
pacientů léčených přípravkem Fimodigo 0,5 mg. Během sledování po uvedení na trh byly u přípravku
Fimodigo v průběhu šestihodinového monitorování po podání první dávky pozorovány izolované případy
přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality
převodního systému pozorované v klinických studiích i během sledování po uvedení na trh byly typicky
přechodné, asymptomatické a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů
nevyžadovala lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému přípravkem Fimodigo 0,5 mg byl podán
isoprenalin pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

Po uvedení na trh se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s opožděným nástupem,
včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze vyloučit vliv současně
podávaných léčivých přípravků a/nebo stávající choroby. Příčinná souvislost mezi těmito příhodami a
přípravkem Fimodigo je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba přípravkem Fimodigo 0,5 mg spojena s průměrným
vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně o mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při další léčbě. Hypertenze
byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 % pacientů léčených placebem. Během
post-marketingového sledování byly hlášeny během prvního měsíce po zahájení léčby a v první den léčby
případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání antihypertenziv nebo vysazení přípravku Fimodigo (viz
také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Fimodigo byly hlášeny
zvýšené jaterní ernzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených přípravkem
Fimodigo 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz na ≥3x ULN
(horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení léčby k opakování
elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku. V klinických studiích se zvýšení
jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby přípravkem Fimodigo. U
malého počtu pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT

≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Fimodigo, se hladina ALT vrátila k normálu přibližně za měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg), objevily
vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody a
atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované encefalomyelitidě
(ADEM).
Po užití přípravku Fimodigo v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy křečí, včetně status
epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených fingolimodem ve
vyšších dávkách (1,25 nebo 5,0 mg).

Respirační systém
Při léčbě přípravkem Fimodigo byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny začínaly
v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu predikovaného
FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl vymizel po ukončení léčby. Snížení
DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u placeba.

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně jednoho
fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů non-Hodgkinova
lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná incidence v celkové populaci.
Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh, včetně případů kožního lymfomu T-
buněk (mycosis fungoides).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí, imunosupresí a řadou
autoimunitních chorob.

Pediatrická populace

V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnstní profil u pediatrických pacientů (10 až
18 let věku) léčených fingolimodeem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný jako u dospělých
pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických poruch. Vzhledem k velmi
omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy křečí hlášeny u 5,6 % pacientů léčených fingolimodem a u 0,9 % pacientů
léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí. Deprese a
úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek