Fimodigo

Farmakokinetické údaje byly získány od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce

Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95 % interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav krevních koncentrací
je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném stavu jsou přibližně
10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně snížená
o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být přípravek Fimodigo užíván bez ohledu na jídlo (viz bod
4.2).

Distribuce

Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-fosfát má
menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry vázány na bílkoviny
(>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200±260 litrů. Studie na
čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku radioaktivně značeného
analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve studii s 13 pacienty mužského
pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu 0,5 mg/den, bylo průměrné množství
fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu přibližně 10 000krát nižší než po podání
dávky per os (0,5 mg).


Biotransformace

Fingolimod je transformován u lidí reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky aktivní
(S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací katalyzovanou
především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně degradací podobnou degradaci
mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba farmakologicky neaktivních
nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se metabolismu fingolimodu je
částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související s
fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po 34 dnech
po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (M3 metabolit –
karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový metabolit [7 %]).

Eliminace

Krevní clearance fingolimodu je 6,3 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - 9 dní. Krevní
hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede k podobným poločasům
u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou ve stolici,
každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 % podané dávky.

Linearita

Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo
1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého etnického
původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C) nebyla
pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %, 44 % a 103 %,
podle uvedeného pořadí. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla snížena Cmax
fingolimod fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika fingolimod-fosfátu nebyla
hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.

Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater, ale je
prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2).

Klinické zkušenosti a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Přípravek
Fimodigo má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (10 let věku a starších) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí dávek 0,mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
finglimodu pediatrickým pacientům (10 let věku a starších) přibližně o 25 % nižší v porovnání s koncentrací
u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje o pediatrických pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.