Caduet

Data vztahující se k přípravku Caduet
Po perorálním podání přípravku Caduet byly sledovány dva odlišné vrcholy hladin plazmatických
koncentrací. První byl zaznamenán během 1 – 2 hodin po podání atorvastatinu, druhý byl pozorován
mezi 6 – 12 hodinou po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a
atorvastatinu z přípravku Caduet nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace, kdy
se současně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z přípravku Caduet nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje
rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z přípravku Caduet o asi 32%, resp. o 11% (vzájemně), jak bylo

zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn
(viz níže).

Data vztahující se k amlodipinu
Absorpce
Po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu, bylo vrcholové plazmatické
koncentrace dosaženo za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v
rozmezí 64-80%. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy biologickou dostupnost
amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce
Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5% cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí
vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Amlodipin je ve značné míře (asi 90%) metabolizován na inaktivní metabolity pomocí jaterních enzymů.

Eliminace
Eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je - 50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7-8 dnech podávání. Amlodipin se močí
vylučuje z 10% v podobě nezměněné substance a ze 60% ve formě metabolitů.

Data vztahující se k atorvastatinu
Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní
biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-
CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost je připisována presystémové clearance
gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech. Přestože strava snižuje rychlost
a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25% resp. o 9%, jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a
AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj.
Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30% měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se
lék podá ve večerních hodinách v porovnání s ranním podáním. Nicméně snížení hladiny LDL
cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 95% na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Ve
studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace
Atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním
metabolizmem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední
plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční
aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20-30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů. Méně než
2% z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin

je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u
starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných
s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých
dospělých jedinců (přibližně o 40% u Cmax a o 30% u AUC). Z výsledků klinických studií lze usuzovat
na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací mladší (viz bod
4.4).

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) v porovnání
s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v
účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není při porušené funkci ledvin významně ovlivněna. Amlodipin nelze
odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s poruchou funkce ledvin dostat běžnou velikost počáteční
dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci
atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů
s poruchou funkce ledvin upravovat podávané dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater bylo sledováno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením
AUC o přibližně 40-60%. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není narušena u pacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater, ale expozice vůči přípravku je velmi zvýšena.
Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC)
u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child-Pugh B).

Polymorfizmus SLOC1BJaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez
této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní
vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.