Oprava k sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Agomelatine G.L.Pharma 25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje agomelatinum et acidum citricum odpovídající agomelatinum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 0,2 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).
Žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety 9,0 mm dlouhé, 4,5 mm široké.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivních epizod.
Agomelatine G.L.Pharma je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 25 mg jednou denně užitá perorálně před spaním.
Po dvou týdnech léčby, pokud nedojde ke zlepšení příznaků, může být dávka zvýšena na 50 mg jednou
denně, tedy dvě 25mg tablety, užité najednou před spaním.

Rozhodnutí zvýšit dávku musí být učiněno s přihlédnutím k vyššímu riziku zvýšení
aminotransferáz. Jakékoliv zvýšení dávky na 50 mg má být provedeno na základě zhodnocení
poměru přínos/riziko pro pacienta a s pečlivým monitorováním jaterních funkcí.

U všech pacientů mají být provedeny testy jaterních funkcí před zahájením léčby. Léčba nemá být
zahájena, pokud aminotransferázy přesahují 3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.a 4.4). Během léčby mají být aminotransferázy pravidelně monitorovány po přibližně třech týdnech,
šesti týdnech léčby (konec akutní fáze), dvanácti týdnech a dvaceti čtyřech týdnech (konec udržovací
fáze) a poté, pokud je to klinicky indikováno (viz také bod 4.4). Léčba má být zastavena, pokud
aminotransferázy přesáhnou 3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.3 a 4.4).
Při zvýšení dávky mají být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při
zahájení léčby.

Délka léčby
Pacienti trpící depresí mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby bylo
zajištěno, že již nemají žádné příznaky.

Převedení léčby z antidepresiv SSRI/SNRI na agomelatin
Po vysazení antidepresiva ze skupiny SSRI/SNRI mohou pacienti zaznamenat příznaky z vysazení.
O ukončení léčby je třeba se informovat v SmPC aktuálního SSRI/SNRI, aby se těmto příznakům

předešlo. Léčba agomelatinem může být zahájena ihned, jakmile se začne s postupným vysazováním
SSRI/SNRI (viz bod 5.1).

Ukončení léčby
Při ukončení léčby není nutné postupné snižování dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost agomelatinu (25 až 50 mg/den) byla stanovena u starších depresivních pacientů (<
75 let). U pacientů starších ≥75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán. Proto pacienti této věkové
skupiny nemají agomelatin užívat (viz body 4.4 a 5.1). Není třeba úprava dávkování v souvislosti s věkem
(viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických
parametrů agomelatinu. Existují však pouze omezené údaje o použití agomelatinu u depresivních
pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Proto je nutná opatrnost, je-li agomelatin
předepisován těmto pacientům.

Porucha funkce jater
Agomelatin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost agomelatinu u dětí od 2 let v léčbě depresivních epizod nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4). Neexistuje žádné relevantní použití agomelatinu u dětí od
narození do 2 let při léčbě depresivních epizod.

Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety agomelatinu mohou být užívány nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Porucha funkce jater (tj. cirhóza nebo aktivní jaterní onemocnění) nebo aminotransferázy
převyšující 3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.2 a 4.4).
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) (viz bod 4.5).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování jaterních funkcí
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených agomelatinem hlášeny případy poškození jater včetně
jaterního selhání (u pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů
s fatálním následkem nebo transplantací jater), zvýšení hladiny jaterních enzymů na více než
10násobek horní hranice normálního rozmezí, hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). K většině
případů došlo během prvních měsíců léčby. Forma jaterního poškození je převážně hepatocelulární s
koncentrací aminotransferáz v séru, které se obvykle vrátí k normálním hodnotám po ukončení léčby
agomelatinem.

Opatrnosti je třeba před zahájením léčby a pečlivé monitorování má být prováděno po celou
dobu léčby u všech pacientů, zvláště u pacientů s rizikovými faktory poškození jater nebo se
současným užíváním léčivých přípravků spojených s rizikem poškození jater.

• Před zahájením léčby
Léčba agomelatinem má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika u pacientů s
rizikovými faktory poškození jater, jako je obezita/ nadváha/ nealkoholové steatotické postižení jater,

diabetes abúzus alkoholu a/nebo značný příjem alkoholu a u pacientů, kteří současně užívající léčivé
přípravky spojené s rizikem poškození jater.
Vstupní testy jaterních funkcí mají být provedeny u všech pacientů a léčba nesmí být zahájena u pacientů
se vstupními hodnotami ALT a/nebo AST >3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz bod 4.3).
Opatrnosti je třeba při podávání agomelatinu pacientům se zvýšenými aminotransferázami před léčbou
(>horní limit normálního rozmezí a ≤3násobek horního limitu normálního rozmezí).


• Frekvence jaterních testů
- před zahájením léčby
- a poté:
- po přibližně 3 týdnech,
- po přibližně 6 týdnech (konec akutní fáze),
- po přibližně 12 a 24 týdnech (konec udržovací fáze)
- a poté, pokud je to klinicky indikováno.
- Při zvýšení dávky by měly být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako
při zahájení léčby.

U každého pacienta, u něhož dojde ke zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz, mají být
testy jaterních funkcí opakovány do 48 hodin.

• Během léčby
Léčba agomelatinem má být okamžitě ukončena, jestliže:
- se u pacienta objeví symptomy nebo projevy možného jaterního poškození (např. tmavá moč,
světlé zbarvení stolice, zežloutnutí kůže/očí, bolest v pravé horní části břicha, neustupující nově
vzniklá a nevysvětlitelná únava).
- zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz převýší 3násobek horního limitu
normálního rozmezí.

Po ukončení léčby agomelatinem mají být opakovány testy jaterních funkcí do té doby, dokud se
hladiny sérových aminotransferáz nevrátí do normálního rozmezí.

Pediatrická populace
Agomelatin se nedoporučuje k léčbě deprese u pacientů do 18 let, jelikož bezpečnost a účinnost
agomelatinu v této věkové skupině nebyla stanovena. V klinických studiích u dětí a dospívajících,
léčených jinými antidepresivy, bylo častěji pozorováno suicidální chování (pokusy o sebevraždu a
myšlenky na sebevraždu) a hostilní chování (především agresivita, projevy odporu a hněv) ve
srovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem (viz bod 4.2).

Starší pacienti
U pacientů starších ≥75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán, proto pacienti této věkové skupiny
nemají agomelatin užívat (viz také body 4.2 a 5.1).

Použití u starších pacientů s demencí
Agomelatin nemá být užíván k léčbě depresivních epizod u starších pacientů s demencí vzhledem
k tomu, že u těchto pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost agomelatinu.

Bipolární porucha / mánie / hypománie
Agomelatin má být používán s opatrností u pacientů s bipolární poruchou, manickou nebo
hypomanickou epizodou v anamnéze a má být vysazen, pokud se u pacienta rozvinou manické
příznaky (viz bod 4.8).

Sebevražda / myšlenky na sebevraždu
Depresivní porucha je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškozování a
sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do nástupu významné remise
depresivní poruchy. Jelikož ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby nebo déle,
pacienti mají být pečlivě sledováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecná klinická zkušenost je,
že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných fázích uzdravování.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko myšlenek na sebevraždu nebo
pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných
klinických studií prováděných na dospělých pacientech trpících psychiatrickými poruchami prokázala u
antidepresiv vyšší riziko sebevražedného chování u pacientů do 25 let ve srovnání s placebem.
Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především na
začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na to, že je
nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, známky sebevražedného chování nebo myšlenek na
sebevraždu a neobvyklé změny chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat
lékařskou pomoc.

Kombinace s inhibitory CYP1A2 (viz body 4.3 a 4.5)
Opatrnosti je třeba, pokud je agomelatin předepsán se středně silnými inhibitory CYP1A2 (např.
propranolol, enoxacin), což může vést ke zvýšení expozice agomelatinu.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce ovlivňující agomelatin
Agomelatin je metabolizován zejména prostřednictvím cytochromu P450, izoenzymu 1A2 (CYP1A2)
(90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Léčiva, která interagují s těmito izoenzymy, mohou snížit nebo zvýšit
biologickou dostupnost agomelatinu.
Fluvoxamin, což je silný inhibitor CYP1A2 a středně silný inhibitor CYP2C9, významně inhibuje
metabolismus agomelatinu, což vede k 60násobnému (rozmezí 12-412) zvýšení expozice agomelatinu.
Proto je současné podávání agomelatinu se silnými inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin)
kontraindikováno.
Kombinace agomelatinu s estrogeny (středně silnými inhibitory CYP1A2) vede k několikanásobnému
zvýšení expozice agomelatinu. Ačkoli se u 800 pacientů léčených v kombinaci s estrogeny neobjevily
specifické bezpečnostní signály, je třeba opatrnosti, pokud je předepsán agomelatin s ostatními středně
silnými inhibitory CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), a to až do doby, kdy bude získáno více
zkušeností (viz bod 4.4).
Rifampicin, který je induktorem všech tří cytochromů podílejících se na metabolismu agomelatinu,
může snížit biologickou dostupnost agomelatinu.
Kouření indukuje CYP1A2 a bylo prokázáno, že snižuje biologickou dostupnost agomelatinu, zejména u
těžkých kuřáků (> 15 cigaret/den) (viz bod 5.2).

Potenciál agomelatinu ovlivňovat jiné léčivé přípravky
In vivo agomelatin neindukuje izoenzymy cytochromu P450. Agomelatin neinhibuje in vivo CYP1Aani ostatní izoenzymy cytochromu P450 in vitro. Proto agomelatin neovlivňuje expozici léčivých
přípravků metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450.

Léčivé přípravky s vysokou vazbou na proteiny krevní plazmy
Agomelatin nemění koncentrace volné frakce léčivých přípravků s vysokou vazbou na plazmatické
proteiny a naopak.

Ostatní léčivé přípravky
V cílové populaci v I. fázi klinického hodnocení nebyly zjištěny důkazy o farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakci s léčivými přípravky, které by mohly být předepsány současně s
agomelatinem: benzodiazepiny, lithium, paroxetin, flukonazol a theofylin.

Alkohol
Kombinace agomelatinu a alkoholu se nedoporučuje.


Elektrokonvulzivní terapie (ECT)
Nejsou zkušenosti se současným používáním agomelatinu a ECT. Studie na zvířatech neprokázaly
prokonvulzivní vlastnosti (viz bod 5.3). Z toho důvodu jsou klinické dopady současné léčby ECT s
agomelatinem považovány za nepravděpodobné.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání agomelatinu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Podávání agomelatinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se agomelatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování agomelatinu/metabolitů do mléka
(viz bod 5.3). Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení
pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit
podávání agomelatinu.

Fertilita
Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na fertilitu (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Nicméně, vzhledem k tomu, že závratě a ospalost jsou časté nežádoucí účinky, pacienti mají být
upozorněni, aby byli opatrní a sledovali svou schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích užívalo agomelatin více než 8000 pacientů s depresí.
Nežádoucí účinky byly obvykle lehké nebo středně těžké a vyskytovaly se v průběhu prvních dvou
týdnů léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy, nauzea a závratě. Tyto nežádoucí
účinky byly obvykle přechodné a obecně nevedly k ukončení léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly pozorovány v placebem kontrolovaných nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle následujícího systému: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti nebyly upraveny pro placebo.


Třídy orgánových
systémů
Četnost Preferovaný termín
Psychiatrické poruchy Časté Úzkost
Abnormální sny*

Méně časté Sebevražedné myšlenky nebo chování (viz
bod 4.4)
Agitovanost a související symptomy* (jako
podrážděnost a neklid)
Agresivita*
Noční můry*
Stav zmatenosti*
Mánie/hypománie*
Tyto symptomy mohou být také způsobeny
základním onemocněním (viz bod 4.4).
Vzácné Halucinace*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Somnolence
Insomnie
Méně časté Parestézie
Syndrom neklidných nohou*
Migréna
Vzácné Akatizie*
Poruchy oka Méně časté Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus*
Gastrointestinální
poruchy
Časté Nauzea
Průjem
Zácpa
Bolest břicha
Zvracení*
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšené hladiny ALT a/nebo AST (v
klinických studiích, vyšší hodnoty
než>3násobek horní hranice normálních
hodnot pro ALT a /nebo AST byly
zaznamenány u 1,2 % pacientů léčených
agomelatinem v dávce 25 mg/den a u 2,6 %
pacientů léčených agomelatinem v dávce mg/den versus 0,5 % pacientů užívajících
placebo.
Méně časté Zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy*
(GGT) (>3násobek horní hranice normálních
hodnot)
Vzácné Hepatitida
Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy*
(>3násobek horní hranice normálních hodnot)
Selhání jater*(1)
Žloutenka*
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Ekzém
Hyperhidróza
Pruritus*
Kopřivka*
Vzácné Erytematózní vyrážka
Otok obličeje a angioedém*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Bolest zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Vzácné Retence moči*
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Únava

Vyšetření Časté Zvýšení tělesné hmotnosti*
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti*

*Frekvence je vypočtena z klinických studií na nežádoucí účinky zjištěných ze spontánního
hlášení (1) U pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů
s fatálním následkem nebo transplantací jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Existují pouze omezené zkušenosti s předávkováním agomelatinem. Zkušenosti ukázaly, že při
předávkování agomelatinem byly hlášeny bolesti epigastria, somnolence, únava, agitovanost,
úzkost, napětí, závrať, cyanóza nebo malátnost.
Jedna osoba, která užila 2450 mg agomelatinu, se spontánně uzdravila bez
kardiovaskulárních a biologických abnormalit.

Léčba předávkování
Specifické antidotum agomelatinu není známo. Léčba předávkování má spočívat v léčbě
klinických symptomů a v běžném monitorování. Doporučuje se lékařský dohled na
specializovaném pracovišti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku

Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista 5-HT2C receptorů.
Studie zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na vychytávání
monoaminů a nemá afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním,
dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní
rytmicity. Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální
kůře a nemá žádný vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky

Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test
naučené bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací
cirkadiánního rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.

U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles
tělesné teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém
programu zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.
Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti
agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25-50 mg. Primární
cílový parametr byl změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou klinických
studiích agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní
komparátor paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnáván s
paroxetinem a fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity
ve studii. V dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní
komparátory, paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně v těchto studiích
nebylo povoleno zvýšit počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď
nebyla adekvátní.
Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami (vstupní HAM-D ≥ 25)
ve všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.
Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u agomelatinu v porovnání s
placebem.
Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií
účinnosti u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin,
escitalopram, fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí
HAMD-17 skóre jako primární nebo sekundární cílový parametr.
Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti
odpovídající na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně během
8/10 týdnů byli randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně nebo
placebem po dobu dalších 6 měsíců. agomelatin v dávce 25-50 mg jednou denně prokázal
statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem (p=0,0001) v primárním parametru
účinnosti v prevenci relapsu deprese, hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu
během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného období následného sledování byl 22 % ve skupině
léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí
léčba agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a
latence REM (Rapid Eye Movement) spánku. Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení
rychlosti nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení
pacientů agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu
spánku, a to bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození
vzrušení nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi
deprese léčených agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu
výskytu sexuálních dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií
pomocí stupnice ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin
nezpůsoboval sexuální dysfunkce. U zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální
funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation
Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal
syndrom z vysazení po náhlém ukončení léčby.
Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové
stupnice nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá

agomelatin potenciál k tomu, aby byl zneužíván.

Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25-50 mg/den u starších
depresivních pacientů (≥65 let, n=222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala
statisticky signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM-D, primárního sledovaného
ukazatele. Analýza poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo
pozorováno u velmi starých pacientů (≥75 let, n=69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem).
Tolerance agomelatinu u starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.
Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo
venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po
ukončení léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo
postupném vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s
nedostatečnou ranou účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým postupným vysazováním (postupné vysazování
předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým postupným vysazováním
(postupné vysazování předchozího SSRI/SNRI během 1 týdne) a ve skupině s náhlou změnou
léčby (náhlé vysazení): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 %, v daném pořadí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím agomelatin u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace v léčbě depresivních epizod (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je agomelatin rychle a dobře (≥ 80 %) absorbován. Absolutní biologická
dostupnost je nízká (< 5 % při terapeutické perorální dávce) a interindividuální variabilita je
značná. Biologická dostupnost je vyšší u žen ve srovnání s muži. Biologická dostupnost se zvyšuje
užíváním perorálních kontraceptiv a snižuje se kouřením. Maximálních plazmatických koncentrací
je dosaženo za 1 až 2 hodiny.

V terapeutickém dávkovacím rozmezí se systémová expozice agomelatinu zvyšuje proporcionálně s
dávkou. Při vyšších dávkách dochází k saturaci efektu prvního průchodu játry.
Příjem potravy (běžné jídlo nebo jídlo s vysokým obsahem tuku) nemění biologickou dostupnost
nebo rychlost absorpce. Variabilita se zvyšuje s hodně tučným jídlem.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 35 litrů a vazba na proteiny krevní plazmy je % bez ohledu na koncentraci a nemění se s věkem ani u pacientů s poruchou funkce ledvin, ale
volná frakce je dvojnásobná u pacientů s poruchou funkce jater.

Biotransformace
Po perorálním podání je agomelatin rychle metabolizován, především cestou jaterního CYP1A2;
izoenzymy CYP2C9 a CYP2C19 jsou také zahrnuty, ale jejich příspěvek je nízký.
Hlavní metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatin, jsou neúčinné, rychle se
konjugují a vylučují močí.

Eliminace
Eliminace je rychlá, průměrný plazmatický poločas rozpadu činí 1 až 2 hodiny a clearance je vysoká
(přibližně 1100 ml/min) a převážně metabolická.
Exkrece probíhá převážně močí (80 %), a to ve formě metabolitů, zatímco množství
nezměněného agomelatinu v moči je zanedbatelné.
Kinetika se při opakovaném podávání nemění.


Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny
farmakokinetických parametrů agomelatinu (n=8, jediná dávka 25 mg), ale opatrnost je
nutná u pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin, protože jsou u těchto
pacientů k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Ve specifické studii zahrnující cirhotické pacienty s chronickou lehkou (Child-Pugh typ A) nebo
středně těžkou (Child-Pugh typ B) poruchou funkce jater byla expozice agomelatinu v dávce mg výrazně zvýšena (70krát u pacientů s Child-Pugh typ A a 140krát u pacientů s Child-Pugh typ
B) ve srovnání se srovnatelnými zdravými dobrovolníky (věk, tělesná hmotnost a kouření) bez
poruchy funkce jater (viz bod 4.2, 4.3 a 4.4).

Starší pacienti
Ve farmakokinetické studii u starších pacientů (≥65 let) bylo prokázáno, že při dávce 25 mg byly
průměrné hodnoty AUC přibližně 4krát vyšší a průměrné hodnoty Cmax 13krát vyšší u starších
pacientů ≥75 let v porovnání s pacienty mladšími <75 let. Celkový počet pacientů užívajících
dávku 50 mg byl příliš nízký na vyvození jakýchkoliv závěrů. Úprava dávkování u starších
pacientů není nutná.

Etnické skupiny
Nejsou k dispozici údaje o vlivu rasy na farmakokinetiku agomelatinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po jednorázovém a opakovaném podání vysokých dávek byly pozorovány sedativní účinky u
myší, potkanů a opic.
U hlodavců byla pozorována výrazná indukce CYP2B a středně silná indukce CYP1A a CYP3A od
dávky 125 mg/kg/den, zatímco u opic byla indukce mírná u CYP2B a CYP3A v dávce mg/kg/den. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyla u hlodavců ani u opic pozorována
hepatotoxicita.
Agomelatin prostupuje do placenty a plodů březích potkaních samic.
Reprodukční studie provedené na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na
fertilitu, embryofetální vývoj a prenatální a postnatální vývoj.
Řada standardních in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní nebo
klastogenní potenciál agomelatinu.

Ve studiích kancerogenity agomelatin vyvolal zvýšení výskytu jaterních nádorů u potkanů a myší
při dávce nejméně 110krát vyšší, než je terapeutická dávka. Jaterní nádory nejpravděpodobněji
souvisejí s indukcí enzymů specifickou pro hlodavce. Četnost benigních fibroadenomů mammy
pozorovaná u potkanů byla zvýšená u vysokých expozicí (60násobek expozice terapeutické dávky),
ale zůstala ve stejných rozmezích jako u kontrol.

Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly účinek agomelatinu na hERG (human Ether à-
go-go Related Gene) proud nebo na akční potenciál Purkyňových buněk u psů. Agomelatin
neprokázal prokonvulzivní vlastnosti u myší a potkanů při dávkách až do 128 mg/kg
aplikovaných intraperitoneálně.

Nebyly pozorovány žádné účinky agomelatinu na chování mláďat, na zrakové a reprodukční
funkce. Byly zaznamenány mírné na dávce nezávislé poklesy tělesné hmotnosti v závislosti na
farmakologických vlastnostech a zanedbatelné vlivy na mužský reprodukční systém bez
poškození reprodukční schopnosti.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Jádro tablety:
− Koloidní bezvodý oxid křemičitý
- Mikrokrystalická celulóza
- Mannitol
− Povidon K- Koloidní bezvodý oxid křemičitý
- Krospovidon
- Natrium-stearyl-fumarát
− Magnesium-stearát
− Kyselina stearová
Potahová vrstva:
− Hypromelóza
− Makrogol
− Oxid titaničitý (E 171)
- Mastek
- Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr
Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 42, 56, 84, 90, 98, 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

30/038/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 12.


10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 12.