Tavneos

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ
Mechanismus účinku

Avakopan je selektivní antagonista lidského komplementového receptoru 5a a kompetitivně inhibuje interakci mezi C5aR1 a anafylatoxinem C5a.
Specifická a selektivní blokáda C5aR1 avakopanem snižuje prozánětlivé účinky C5a, které zahrnují
aktivaci neutrofilů, migraci neutrofilů a adherenci k místům zánětu malých krevních cév, retrakci a
permeabilitu vaskulárních endoteliálních buněk.

Farmakodynamické účinky

Avakopan blokuje upregulaci CD11b kterým byl podáván avakopan. CD11b umožňuje adhezi neutrofilů na vaskulární endoteliální povrchy,
což je jeden z kroků procesu onemocnění vaskulitidou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkem 330 pacientů starších 13 let s granulomatózou s polyangiitidou s mikroskopickou polyangiitidou dvojitě matoucí, multicentrické pivotní studii ADVOCATE fáze 3 s aktivním komparátorem po dobu
52 týdnů.

Návrh studie ADVOCATE je zobrazen na Obrázku 1.

Obrázek 1 Návrh studie ADVOCATE


AZA = azathioprin; CYC = cyklofosfamid; IV = intravenózní; MMF = mofetil-mykofenolát; RTX = rituximab

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do jedné ze dvou skupin:
• Skupina s avakopanem po dobu 52 týdnů plus placebo odpovídající prednisonu v režimu snižování dávky tapering• Porovnávací skupina dvakrát denně po dobu 52 týdnů plus prednison
Všichni pacienti z obou skupin podstupovali léčbu standardními imunosupresivními režimy, a to buď:
• rituximabem v dávce 375 mg/m² intravenózně jednou týdně po dobu 4 týdnů nebo,
• intravenózním cyklofosfamidem po dobu 13 týdnů a poté počínaje 15. týdnem perorálním azathioprinem v dávce 1 mg/kg denně s titrací až
mg/kg denně g denně. Pokud nebyl mofetil-mykofenolát tolerován nebo nebyl dostupný, bylo možné podat
enterosolventní natrium-mykofenolát v cílové dávce 1440 mg/den• perorálním cyklofosfamidem po dobu 14 týdnů azathioprinem nebo mofetil-mykofenolátem / natrium-mykofenolátem počínaje 15. týdnem

Při první infuzi rituximabu bylo před zahájením infuze rituximabu podáváno 100 mg
methylprednisolonu nebo jiného odpovídajícího léku. Pro druhou, třetí a čtvrtou infuzi rituximabu byla
povolena premedikace glukokortikoidy.
Bylo povoleno snižovat a upravovat dávky cyklofosfamidu, azathioprinu a mykofenolátu, což
odpovídá standardním postupům pro zajištění maximální bezpečnosti těchto léčivých přípravků.

Byl použit následující plán snižování dávky glukokortikoidů podávaných v rámci studie
Tabulka 2: Plán snižování dávky glukokortikoidů – dávka prednisonu Den studie Všichni ≥ 55 kg < 55 kg
až 7 0 60 8 až 14 0 45 15 až 21 0 30 22 až 42 0 25 43 až 56 0 20 57 až 70 0 15 71 až 98 0 10 99 až 140 0 5 ≥ 141 0 0
Podávání glukokortikoidů mimo rámec studie muselo být v jejím průběhu v největší možné míře
omezeno, pokud nebylo nezbytné pro řešení stavu vyžadujícího podání glukokortikoidů
k relapsu vaskulitidy asociované s ANCA, mohli být v omezené míře léčeni glukokortikoidy.

Pacienti byli v době randomizace stratifikováni za účelem dosažení rovnováhy mezi léčebnými
skupinami, a to na základě 3 faktorů:
• nově diagnostikovaná nebo relabující vaskulitida spojená s ANCA,
• vaskulitida spojená s ANCA pozitivní na proteinázu 3 • léčba buď intravenózním rituximabem, intravenózním cyklofosfamidem nebo perorálním
cyklofosfamidem.

Obě léčebné skupiny byly dobře vyvážené, co se týče výchozích demografických údajů
a charakteristik onemocnění pacientů
Tabulka 3: Vybrané výchozí charakteristiky v rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE
Demografické údaje⠀NPorovnávací léčivo 
⠀NVěk v době screeningu
Střední hodnota Rozsah, roky 13–83 15–Status vaskulitidy spojené s ANCA, n Nově diagnostikovaná 115 Relabující 51 Pozitivita ANCA, n PR3 72 MPO 94 Typ vaskulitidy spojené s ANCA, n Granulomatóza s polyangiitidou Mikroskopická polyangiitida Skóre BVAS
Střední hodnota eGFR
Střední hodnota Předchozí užívání glukokortikoidů n Střední hodnota prednisonu 907 ANCA = antineutrofilní cytoplazmatická autoprotilátka; BVAS = birminghamské skóre aktivity vaskulitidy;
MPO = myeloperoxidáza; PR3 = proteináza-3, SD = směrodatná odchylka

Cílem studie bylo stanovit, zda avakopan může představovat účinnou léčbu pro pacienty s vaskulitidou
spojenou s ANCA a zároveň umožnit nižší míru užívání glukokortikoidů bez dopadu na bezpečnost
nebo účinnost.

Primárním cílem bylo vyhodnotit účinnost výše popsaných režimů léčby k navození a udržení remise
u pacientů s vaskulitidou spojenou s ANCA na základě následujících dvou primárních cílových
parametrů:

• podíl pacientů v remisi onemocnění definovaný jako dosažení Birminghamského skóre aktivity
vaskulitidy týdnů před 26. týdnem,
• podíl pacientů s trvalou remisí definovaný jako remise k 26. týdnu bez relapsu k 52. týdnu
a BVAS 0 a neužívání glukokortikoidů k léčbě vaskulitidy spojené s ANCA během 4 týdnů
před 52. týdnem.

Oba primární cílové parametry byly sekvenčně testovány na non-inferioritu a superioritu pomocí tzv.
postupu gatekeeping, aby byla zachována míra chybovosti typu I na 0,05.

Výsledky z této studie jsou zobrazeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Remise k 26. týdnu a trvalá remise k 52. týdnu v rámci pivotní studie fáze ADVOCATE
Avakopan 
N = n Porovnávací léčivo 
N = n Odhad rozdílů
v OpþE
5HPLVH95% CI 57,9, 72,8 46,9, 62,6 2,6, 22,CI = interval spolehlivosti
a Oboustranné 95% CI jsou vypočteny v závislosti na faktorech stratifikace randomizace.
b p hodnota superiority = 0,013
Pozorovaná účinnost byla konzistentní napříč příslušnými podskupinami, tj. těmi s nově
diagnostikovaným a relabujícím onemocněním, PR3 a MPO pozitivní na ANCA, GPA a MPA a mezi
muži a ženami. Výsledky účinnosti s ohledem na další léčbu jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Remise k 26. týdnu a trvalá remise k 52. týdnu v rámci pivotní studie fáze ADVOCATE s ohledem na další léčbu
Avakopan
n/N Porovnávací
léčivo
n/N Rozdíl v %,
95% &,D
5HPLVHPacienti léčení intravenózním
rituximabem
83/107 Pacienti léčení intravenózním nebo
perorálním cyklofosfamidem
37/59 7UYDOiPacienti léčení intravenózním
rituximabem
76/107 Pacienti léčení intravenózním nebo
perorálním cyklofosfamidem
33/59 a Oboustranné 95% intervaly spolehlivosti porovnávací léčivo
Toxicita glukokortikoidů

V pivotní studii fáze 3 ADVOCATE byla střední celková kumulativní dávka odpovídající prednisonu
od 1. dne do konce léčby přibližně 2,3krát vyšší v porovnávací skupině ve srovnání se skupinou
s avakopanem
Od začátku studie do 26. týdne dostalo 86,1 % pacientů užívajících avakopan glukokortikoidy mimo
rámec studie. V porovnávací skupině bylo použití glukokortikoidů většinou následkem protokolem
definovaného postupu pro prednison.

Obrázek 2: Celková průměrná denní dávka glukokortikoidů odpovídající prednisonu na
pacienta podle týdnu studie ve studii ADVOCATE


Index toxicity glukokortikoidů indexu body mass index, glukózové tolerance, lipidů, steroidní myopatie, toxického poškození kůže,
neuropsychiatrické toxicity a infekce. Vyšší GTI značí vyšší toxicitu glukokortikoidů. GTI obsahuje
skóre Cumulative Worsening Score a skóre Aggregate Improvement Score v průběhu času.

Dvě skóre GTI v tabulce 6
Tabulka 6: Index toxicity glukokortikoidů v rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE intent-to-treat
Avakopan
N =
Porovnávací
léčivo
N =
Rozdíl mezi
skupinami, 95% &,
6NyUH13. týden nejmenších čtverců25,7 36,6 −11,0 26. týden nejmenších čtverců39,7 56,6 −16,8 6NyUH13. týden nejmenších čtverců9,9 23,2 −13,3 26. týden nejmenších čtverců11,2 23,4 −12,1
Mean Daily Total Prednisone
-Equivalent Dose Study Week
Prednisone
Avacopan
Celková průměrná denní dávka odpovídající
prednisonu
Prednison 
Avakopan 
Týden studie
Pediatrická populace

V rámci pivotní studie fáze 3 ADVOCATE byli hodnoceni celkem 3 dospívající, a to dva ve skupině
s avakopanem a jeden v porovnávací skupině. Jeden dospívající ze skupiny s avakopanem ukončil
léčbu z důvodu zhoršení renální vaskulitidy. Druhý dospívající pacient, kterému byl podáván
avakopan, dokončil léčbu, k 26. týdnu dosáhl remise a k 52. týdnu dosáhl trvalé remise.
Dospívající z porovnávací skupiny ukončil léčbu kvůli nedodržování pokynů týkajících se
antikoncepce.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s avakopanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, u které je léčena vaskulitida spojená
s ANCA