Atriance

Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován
adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci
deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně
přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje
přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA
syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné
mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.

V analýze zkřížených studií za použití údajů z fáze I čtyř studií byla hodnocena farmakokinetika
nelarabinu a ara-G u pacientů mladších 18 let a u dospělých pacientů s refrakterní leukémií nebo
lymfomem.

Absorpce

Dospělí
Maximální plazmatické hodnoty Cmax ara-G se obvykle objevily na konci infuze nelarabinu a obvykle
byly vyšší než hodnoty Cmax nelarabinu, což naznačuje rychlou a extenzivní přeměnu nelarabinu na
ara-G. Po infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 podané dospělým pacientům v průběhu 2 hodin byly
průměrné (%CV) plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf nelarabinu 13,9 μM (81 %), respektive
13,5 μM.h (56 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 115 μM (16 %),
respektive 571 μM.h (30 %).

Intracelulární Cmax ara-GTP se objevily v průběhu 3 až 25 hodin v den 1. Průměrné (%CV)
intracelulární hodnoty Cmax a AUC ara-GTP činily po podání této dávky 95,6 μM (139 %) a
2214 μM.h (263 %).

Pediatričtí pacienti
Po infuzi nelarabinu v dávce 400 nebo 650 mg/m2 během jedné hodiny 6 pediatrickým pacientům
činily průměrné (%CV) plazmatické hodnoty nelarabinu Cmax a AUCinf, upravené vzhledem k dávce
650 mg/m2, 45,0 μM (40 %) a 38,0 μM.h (39 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro
ara-G byly 60,1 μM (17 %), respektive 212 μM.h (18 %).

Distribuce

Nelarabin a ara-G jsou extenzivně distribuovány v těle, což bylo prokázáno na podkladě
kombinovaných farmakokinetických údajů z fáze I při podávání nelarabinu v dávkách 104 až
2900 mg/m2. Průměrné (%CV) hodnoty VSS pro nelarabin činily u dospělých pacientů 115 l/m(159 %) a u pediatrických pacientů 89,4 l/m2 (278 %). Průměrné hodnoty VSS/F pro ara-G činily u
dospělých pacientů 44,8 l/m2 (32 %) a u pediatrických pacientů 32,1 l/m2 (25 %).

Nelarabin ani ara-G nejsou in vitro výrazně vázány na bílkoviny lidské plazmy (méně než 25 %) a tato
vazba je nezávislá na koncentraci nelarabinu nebo ara-G až do koncentrace 600 μM.

Po podávání nelarabinu každý den nebo v den 1, 3 a 5 nebylo zaznamenáno žádné nahromadění
nelarabinu nebo ara-G v plazmě.

Intracelulární koncentrace ara-GTP v leukemických blastech byly hodnotitelné dlouhou dobu po
podání nelarabinu. Po opakovaném podávání nelarabinu docházelo k hromadění ara-GTP. Při
dávkovém režimu podávání v den 1, 3 a 5 byly hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 3 přibližně 50 %,
respektive 30 %. Tyto hodnoty byly vyšší než hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 1.

Biotransformace

Hlavní metabolickou cestou nelarabinu je O-demetylace adenosindeaminázou na ara-G, který je
hydrolyzován na guanin. Kromě toho je určitá část nelarabinu hydrolyzována na methylguanin, který
je cestou O-demetylace přeměňován na guanin. Guanin je N-deaminací metabolizován na xantin, který
je oxidací přeměňován na kyselinu močovou.

Eliminace

Nelarabin a ara-G jsou rychle vylučovány z plazmy s eliminačním poločasem přibližně 30 minut,
respektive 3 hodiny. Tyto farmakokinetické údaje byly prokázány u pacientů s refrakterní leukémií
nebo lymfomem po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/ m2 dospělým pacientům nebo po podání
nelarabinu v dávce 650 mg/m2 pediatrickým pacientům.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od
104 do 2900 mg/m2 naznačují, že průměrná (%CV) clearance (Cl) nelarabinu v den 1 činí 138 l/h/m(104 %) u dospělých a 125 l/h/m2 (214 %) u dětí (n = 65 dospělých, n = 21 pediatrických pacientů).
Zdánlivá clearance ara-G (Cl/F) je v den 1 u obou skupin srovnatelná [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospělých
pacientů a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientů].

Nelarabin a ara-G jsou částečně vylučovány ledvinami. 24 hodin po podání nelarabinu v den 1 u dospělých pacientů činilo průměrné vylučování nelarabinu a ara-G močí 5,3 %, respektive 23,2 %
podané dávky. U 21 dospělých pacientů byla naměřena průměrná renální clearance nelarabinu
9,0 l/h/m2 (151 %) a průměrná renální clearance ara-G činila 2,6 l/h/m2 (83 %).

Vzhledem k dlouhodobé přítomnosti ara-GTP intracelulárně, nemohl být jeho eliminační poločas
přesně určen.

Pediatrická populace

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než
roky.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od
104 do 2900 mg/m2 naznačují, že hodnoty clearance (Cl) a Vss nelarabinu a ara-G jsou u obou skupin
srovnatelné. Ostatní údaje týkající se farmakokinetiky nelarabinu a ara-G v pediatrické populaci jsou
uváděny v dalších oddílech.

Pohlaví

Pohlaví nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Hodnoty Cmax a AUC(0-t)
intracelulárního ara-GTP byly při stejných dávkových hladinách v průměru 2 až 3krát vyšší u
dospělých pacientek než u dospělých pacientů.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G nebyl specificky studován. V analýze
farmakokinetických/farmakodynamických údajů napříč studiemi neměla rasa zjevný vliv na
farmakokinetiku nelarabinu, ara-G nebo intracelulárního ara-GTP.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika nelarabinu a ara-G nebyla specificky studována u pacientů s poruchou renálních
funkcí nebo u hemodialyzovaných pacientů. Nelarabin je vylučován ledvinami v malém množství (až 10 % podané dávky). Ara-G je vylučován ledvinami ve větší míře (20 až 30 % podané dávky
nelarabinu). Podle stupně renálního poškození byli dospělí a děti v klinických studiích rozděleni do tří
skupin: s normální funkcí ledvin s ClCr více než 80 l/min (n = 56), s lehkou poruchou funkce ledvin s
ClCr v rozmezí od 50 do 80 ml/min (n = 12) a se středně těžkou poruchou funkce ledvin s ClCr méně
než 50 ml/min (n = 2). Střední zdánlivá clearance (Cl/F) ara-G byla u pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin o 7 % nižší než u pacientů s normální renální funkcí (viz bod 4.2). K dispozici nejsou
žádné údaje dostatečné k doporučení vhodné dávky u pacientů s ClCr menší než 50 ml/min.

Starší pacienti

Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Snížená renální funkce, která je u
starších pacientů častější, může vést ke snížení clearance ara-G (viz bod 4.2).