Reblozyl

Absorpce
U zdravých dobrovolníků a u pacientů se luspatercept po subkutánním podání absorbuje pomalu, kdy
je Cmax v séru u všech hladin dávek často pozorována přibližně 7 dnů po podání dávky. Populační
farmakokinetická rozsahu zkoumaných dávek a absorpce není významně ovlivněna místem podání subkutánní injekce
s MDS a 36 % u pacientů s β-talasemií.

Distribuce
Při doporučených dávkách byl průměrný zdánlivý distribuční objem 9,68 l u pacientů s MDS a 7,26 l
u pacientů s β-talasemií. Malý distribuční objem naznačuje, že se luspatercept nachází primárně
v extracelulárních tekutinách, což odpovídá jeho velké molekulární hmotnosti.

Biotransformace
Očekává se, že se luspatercept bude katabolizovat na aminokyseliny obvyklým procesem degradace
proteinů.

Eliminace
Nepředpokládá se, že by se luspatercept vylučoval do moči kvůli jeho vysoké molekulární hmotnosti,
která překračuje prahovou hodnotu pro vylučování glomerulární filtrací. Při doporučených dávkách
byla průměrná zdánlivá celková clearance 0,516 l/den u pacientů s MDS a 0,441 l/den u pacientů
s β-talasemií. Průměrný poločas v séru byl přibližně 13 dnů u pacientů s MDS a 11 dnů u pacientů
s β-talasemií.

Linearita/nelinearita
Zvýšení hodnoty Cmax a AUC luspaterceptu v séru je přibližně úměrné zvýšení dávky z 0,125 na
1,75 mg/kg. Clearance luspaterceptu byla nezávislá na dávce nebo na čase.

Při podávání každé tři týdny dosáhne koncentrace luspaterceptu v séru ustáleného stavu po 3 dávkách,
s akumulačním poměrem přibližně 1,5.

Odpověď dle hladiny Hb
U pacientů, kteří dostávali < 4 jednotky transfuze RBC během 8 týdnů před studií, se hladina Hb
zvýšila do 7 dnů od zahájení léčby a zvýšení korelovalo s časem do dosažení Cmax luspaterceptu.
Největší průměrné zvýšení hladiny Hb bylo pozorováno po první dávce a další menší zvýšení byla
pozorována po následných dávkách. Hladiny Hb se vrátily na výchozí hodnotu přibližně 6 až 8 týdnů
po poslední dávce s větším zvýšením hladiny Hb u pacientů s MDS nebo s β-talasemií.

U pacientů s β-talasemií bez závislosti na transfuzích, kteří měli výchozí transfuzní zátěž 0 až jednotek během 24 týdnů, byla zvyšující se expozice luspaterceptu v séru AUCdobou trvání takového zvýšení Hb. Sérová koncentrace luspaterceptu dosahující 50 % maximálního
stimulačního účinku na tvorbu Hb byla odhadnuta na 7,6 μg/ml.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Populační FK analýza pro luspatercept zahrnovala pacienty ve věku od 18 do 95 let, s mediánem věku
72 let u pacientů s MDS a 33 let u pacientů s β-talasemií. Mezi věkovými skupinami u pacientů
s MDS klinicky významný rozdíl v AUC nebo clearance.

Porucha funkce jater
Populační FK analýza pro luspatercept zahrnovala pacienty s normální funkcí jater ≤ ULN; n = 207n = 160n = 138definice jaterní dysfunkce Národního onkologického institutu. Účinky kategorií poruch jaterních
funkcí, zvýšených jaterních enzymů nebyl zjištěn žádný klinicky významný rozdíl v průměrném ustáleném stavu Cmax a AUC. FK údaje
nejsou dostatečné pro pacienty s jaterními enzymy s cirhózou jater nebyla provedena žádná specializovaná studie.

Porucha funkce ledvin
Populační FK analýza pro luspatercept zahrnovala pacienty s normální funkcí ledvin ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 315n = 171expozice luspaterceptu o 27 % až 41 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. FK údaje nejsou k dispozici pro
pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin poruchy funkce ledvin.

Další vnitřní faktory
Následující charakteristiky populace nemají klinicky významný účinek na AUC nebo clearance
luspaterceptu: pohlaví a rasa
Následující výchozí charakteristiky onemocnění neměly klinicky významný účinek na clearance
luspaterceptu: hladina erytropoetinu v séru, transfuzní zátěž RBC, prstenčité sideroblasty MDS,
genotyp β-talasemie
Distribuční objem a clearance luspaterceptu se zvyšovaly s vyšší tělesnou hmotností, což podporuje
dávkovací režim vycházející z tělesné hmotnosti.