Rapiscan

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanizmus účinku
Regadenoson je nízkoafinitní agonista nižší afinitou pro adenosinový receptor A1 afinitou pro adenosinové receptory A2B a A3. Aktivace adenosinového receptoru A2A způsobuje
koronární vazodilataci a zvyšuje koronární krevní průtok afinitu pro adenosinový receptor A2A má regadenoson vysokou schopnost k zvýšení koronární
kondukce v izolovaných srdcích potkanů a morčat, s EC50 hodnotami 6,4 nM, resp. 6,7-18,6 nM.
Regadenoson vykazuje selektivitu A2Aměřeno jako čas AV kondukce přednostně zvyšoval krevní průtok v koronárním ve srovnání s periferním plíce
Farmakodynamické účinky

Koronární krevní průtok
Regadenoson způsobuje rychlý nárůst CBF, který trvá krátkou dobu. U pacientů podstupujících
koronární katetrizaci byla použita metoda dopplerovské ultrasonografie s impulzně modulovanou
nosnou vlnou CBF před podáním a až po dobu 30 minut po podání regadenosonu Průměrná hodnota APV vzrostla více než dvojnásobně po 30 sekundách a snížila se na méně než
polovinu maximálního účinku během 10 minut
Resorpce radiofarmaka v myokardu je úměrná CBF. Jelikož regadenoson zvyšuje krevní tok v
normálních koronárních artériích s malým nebo žádným nárůstem v stenotických artériích,
regadenoson způsobuje relativně menší resorpci radiofarmaka ve vaskulárních oblastech zásobených
stenotickými artériemi. Resorpce radiofarmaka v myokardu po podání regadenosonu je proto větší v
oblastech prokrvovaných normálními artériemi ve srovnání se stenotickými artériemi. Totéž platí i pro
měření FFR, kde je maximální průtok krve myokardem snížen v přítomnosti závažné stenózy
koronární tepny.

Zobrazení perfuze myokardu
Hemodynamické účinky
Většina pacientů zaznamenává rychlé zvýšení srdečního tepu. Největší průměrná změna od počáteční
hodnoty s odkazem na příslušnou literaturu je však popsáno zvýšení srdeční frekvence až o 42 tepů/min.
Srdeční tep se vrátí do původního stavu během 10 minut. Změny systolického a diastolického
krevního tlaku byly různé, s největší průměrnou změnou v systolickém tlaku −3 mm Hg a v
diastolickém tlaku −4 mm Hg asi 1 minutu po podání regadenosonu. U některých pacientů bylo
pozorováno zvýšení krevního tlaku diastolický krevní tlak 138 mm Hg
Respirační účinky
Adenosinové receptory A2B a A3 byly prokázány jako účinné v patofyziologii bronchokonstrikce u
citlivých osob receptory A2B a A3 nízkou vazebnou afinitu. Výskyt redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty po
podání regadenosonu byl hodnocen ve třech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích.
V první studii s 49 pacienty se středně závažnou až závažnou COPD byla po podání dávky
regadenosonu nebo placeba míra výskytu redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty 12 %, resp. 6 %
dřívě prokázány bronchokonstriktivní reakce na adenosin monofosát, byla po podání dávky
regadenosonu i po podání placeba míra výskytu redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty stejná
závažnou až závažnou COPD výskytu redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty 1,1 %, resp. 2,9 % u pacientů s astmatem
dyspnoe jako nežádoucí účinek po podání dávky regadenosonu pacientů s astmatemtřetí studii byla dyspnoe hlášena mnohem častěji po podání regadenosonu 11 % u pacientů s astmatembod 4.8pacientů s astmatem, ale nikoli u pacientů s COPD. Využití bronchodilatační terapie k léčbě
symptomů se u podávání regadenosonu a placeba nelišila. Dyspnoe nekorelovala se snížením FEV1.

Frakční průtoková rezerva
Hemodynamické účinky
Při měření FFR byl čas do dosažení maximální hyperémie 30 ± 13 sekund. Průměrná doba trvání
ustálené úrovně hyperémie byla 163 alespoň 19 sekund, u jednotlivých pacientů se však doba trvání hyperémie pohybovala od 10 sekund
do více než 10 minut. Hyperémie může kolísat mezi sub-maximem a maximem do chvíle, než pomalu
vymizí. 10sekundové okno stabilního stavu hyperémie může být příliš krátké pro provedení
rozsáhlých „pull-back“ měření za účelem posouzení komplexní nebo difuzní ischemické choroby
srdeční. Opakovaná dávkování během 10 minut – s výjimkou pacientů, u nichž délka trvání hyperémie
byla více než 10 minut – způsobila podobný účinek na vrchol a dobu trvání maximální hyperémie.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost regadenosonu u pacientů indikovaných pro
farmakologickou zátěžovou SPECT, PET resonance, kardiovaskulární magnetickou rezonancimultidetektorovou výpočetní tomografii
Zátěžová SPECT MPI studie s využitím regadenosonu
Účinnost a bezpečnost regadenosonu pro zátěžovou SPECT MPI s využitím regadenosonu byly
stanoveny ve vztahu k adenosinu ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích
tepen nebo s podezřením na toto onemocnění, u kterých byla doporučena klinicky indikovaná
farmakologická zátěžová MPI. Celkem 1 871 z těchto pacientů měli scintigrafické snímky validované
pro hodnocení primární účinnosti, což zahrnovalo 1 294 věku 66 let adenosinu metodou hradlované s regadenosonem nebo adenosinem a podstoupili druhý zátěžový sken se stejným SPECT protokolem
jako u prvního skenu. Medián času mezi skeny byl 7 dní
Nejčastěji se vyskytující kardiovaskulární anamnézou byla hypertenze zahrnovaly diabetes ventrikulární arytmie, infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris a anamnézou AV blokády
vyššího než prvního stupně nebo se symptomatickou bradykardií, syndromem nemocného sinu nebo s
transplantací srdce byli ze studie vyřazeni. Řada pacientů užila v den skenování kardioaktivní léčivé
přípravky, včetně β-blokátorů
Porovnání snímků získaných použitím regadenosonu se snímky získanými použitím adenosinu bylo
provedeno následujícím způsobem. Za použití 17segmentového modelu byl vypočten počet segmentů
zobrazujících reverzibilní perfuzní defekt pro zahajovací studii s adenosinem a pro randomizovanou
studii s regadenosonem nebo adenosinem. Ve sdružené populaci studie mělo 68 % pacientů 0-segment ukazující reverzibilní defekt na prvním skenu, u 24 % pacientů to byly 2-4 segmenty a u 9 %
≥ 5 segmentů. Míra shody snímku získaného použitím regadenosonu nebo adenosinu v porovnání s
prvním snímkem za použití adenosinu se vypočítala na základě stanovení frekvence pacientů
přiřazených do každé kategorie zahajovací studie s adenosinem segmentůadenosinu se vypočítaly jako průměrné míry shod v rámci všech tří kategorií stanovených
zahajovacím skenem. Studie ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2, samostatně i v kombinaci,
prokázaly, že regadenoson je v hodnocení rozsahu reverzibilních perfuzních abnormalit srovnatelný s
adenosinem:

ADVANCE ADVANCE Kombinace
MPI MPI studií
Míra shody adenosin – adenosin Počet pacientů 61 ± 3 %
64 ± 4 %
62 ± 3 %
Míra shody adenosin – regadenoson Počet pacientů 62 ± 2 %
63 ± 3 %
63 ± 2 %
Míra rozdílu 95% interval spolehlivosti
± 4 %
-7,5; 9,2 %
-1 ± 5 %
-11,2; 8,7 %
± 3%
-6,2; 6,8 %

Ve studiích ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 byly koeficienty kappa mediánu skóre vážené
metodou Cicchetti-Allison a Fleiss-Cohen pro kategorii závažnosti ischémie hodnoceného třemi
zaslepenými hodnotiteli snížením resorpce při zátěži jako ischemických segmentůadenosinem středně významné, s hodnotami 0,53 resp. 0,61 stejně tak i vážené koeficienty kappa pro
dva po sobě následující skeny za použití adenosinu, s hodnotami 0,50 resp. 0,55.

Zátěžová PET MPI studie s využitím regadenosonu
V prospektivní studii bylo provedeno intraindividuální srovnání regadenosonu dipyridamolu Z nich 26 již mělo potvrzený reverzibilní perfuzní defekt pomocí dipiridamol-zátěžové PET studie s
82RbCl a 6 osob s <5% pravděpodobností onemocnění koronárních tepen CADmírným až středním stupněm ischemie a menší počet pacientů se střední až závažnou ischemií, kteří
měli normální nebo téměř normální funkci levé komory.
V této studii byla infuze 82RbCl zahájena ihned po injekci regadenosonu segmentů s reverzibilními defekty mezi regadenosonem a dipyridamolem u 30/32 párů snímků.
Výsledky nemusí platit u pacientů se zpomalenou cirkulací spojenou s levostranným nebo
pravostranným srdečním selháním, u pacientů s plicní hypertenzí nebo morbidně obézních, u kterých
může být zpomalen přesun radiofarmaka, které může dorazit do srdečního svalu až po peak fázi.

Zátěžová CMR MPI studie s využitím regadenosonu
V prospektivní studii bylo provedeno intraindividuální srovnání zátěžové CMR MPI s regadenosonem
vs. s adenosinem ve vztahu k vyvolané koronární hyperemii u pacientů s různou velikostí těla. Bylo
vyšetřeno 28 osob koronárních rizikových faktorů. Zobrazení MR s Gd-BOPTA bylo provedeno nejdříve v klidu, poté
během adenosinové infuze 10 s/5 ml bolusadenosinem a regadenosonem neobsáhla široké spektrum tělesných velikostí, které může být zachyceno u pacientů v běžné praxi při
CMR MPI.

V prospektivní studii bylo provedeno intraindividuální srovnání regadenosonu vs. adenosinu s cílem
zhodnotit vliv vazodilatátorů na objemy a funkci komor získaných z CMR u 25 zdravých osob. CMR
byla provedena po podání adenosinu i.v. po dobu 10 sekundNejvyšší srdeční frekvence byla zjištěna brzo po podání jak adenosinu, tak regadenosonu. Zvýšení z
výchozí hodnoty na maximální srdeční frekvenci bezprostředně po podání vazodilatátoru bylo 64 ± až 96 ± 13 tepů/min u adenosinu vs. 65 ± 13 až 107 ± 10 tepů/min u regadenosonu. Srdeční frekvence
se vrátila na výchozí hodnoty do 10 minut u adenosinu, u regadenosonu přetrvávala zvýšena ještě v
15. minutě po aplikaci farmaka. Ejekční frakce levé komory se zvýšila okamžitě po podání obou vazodilatátorů a vrátila se na výchozí hodnotu u adenosinu do minut, ale zůstala zvýšená po podání regadenosonu v 15. minutě. U regadenosonu byla pozorována
srovnatelná úroveň redukce jak u end-diastolického objemového indexu levé komory diastolic volume index, LVEDVisystolic volume index, LVESVivýchozích hodnot a LVEDVi zůstal v 15. minutě pod výchozími hodnotami.

V prospektivní studii bylo provedeno intraindividuální srovnání k zhodnocení relativní síly
regadenosonu CMR u 15 normálních mladých zdravých dobrovolníků. Použitý protokol v této studii je jiný než nyní
užívané protokoly: počáteční CMR zobrazení klidové perfuze, po kterém o 20 minut později následuje
zátěžové zobrazení provedené ve fázi největšího peaku vazodilatace. Výsledný pozátěžový průtok
krve myokardem dipyridamolem a adenosinem p=0,0008Po korekci zátěžového MBF na srdeční frekvenci nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi
regadenosonem a adenosinem regadenosonem a dipyridamolem
Zátěžová MDCT MPI studie s využitím regadenosonu
Fáze 2 multicentrické otevřené, randomizované, zkřížené prospektivní studie byla designována za účelem zjistit, zda zátěžový SPECT s regadenosonem je srovnatelný se
zátěžovým CT perfuzním vyšetřením s regadenosonem při detekci přítomnosti ischemie jako 2 a více reverzibilních defektů při vizuálním hodnocenípotvrzeným CAD, kteří byli indikováni k jednomu z těchto vyšetření. Osoby byly randomizovány do
jedné ze dvou zobrazovacích sekvencí a absolvovaly klidové/zátěžové vyšetření SPECT a
klidové/zátěžové vyšetření MDCT. Regadenoson byl podáván v dávce 0,4 mg v 5ml intravenózním
bolusu před každou zátěžovou CT perfuzí a zátěžovou SPECT procedurou.

Zatímco zátěžové SPECT vyšetření s použitím regadenosonu identifikovalo u 100 osob 0-reverzibilní defekt zátěžové MDCT vyšetření pomocí regadenosonu identifikovalo 0-1 reverzibilní defekt u 85 osob a 2 a
více reverzibilní defekty u 25 osob. Míra shody mezi zátěžovým SPECT a MDCT MPI vyšetřením s
použitím regadenosonu byla 87 %
Suboptimální zátěžový test
Ve studii EXERRT byla účinnost a bezpečnost regadenosonu u pacientů hodnocena suboptimálním
zátěžovým testem v otevřené randomizované, multicentrické, neinferiorní studii tak, že regadenoson
byl podán za 3 minuty během zotavování později
V souladu s pokyny ASNC 2009 absolvovalo všech 1 404 pacientů nejdříve základní SPECT MPI
vyšetření v klidu.

Pacienti započali fyzickou zátěž v souladu se standardním nebo upraveným Bruceovým protokolem.
Pacienti, kteří nedosáhli ≥ 85 % maximální předpokládané tepové frekvence prvních 3 minut zotavování byli randomizováni 1:1.

147 pacientů bylo proto randomizováno do dvou skupin: 578 pacientů ze skupiny fyzické zátěže
s regadenosonem a 569 ze skupiny pouze se zátěží regadenosonem, buď do zotavení po 3 minutách
regadenosonem
Pacienti z obou skupin po podání regadenosonu vyšetření SPECT MPI.

Základní MPI vyšetření v klidu a vyšetření MPI u skupin po fyzické zátěži s regadenosonem a pouze s
regadenosonem představovala fázi MPI 1.

Následně se pacienti z obou skupin o 1‒14 dní později vrátili, aby podstoupili druhou zátěžovou MPI
studii s regadenosonem bez fyzické zátěže.
Základní MPI vyšetření v klidu a vyšetření bez fyzické zátěže o 1‒14 dní později představovala u
obou skupin pacientů fázi MPI 2.

Snímky získané z MPI 1 a MPI 2 byly porovnány s ohledem na přítomnost nebo nepřítomnost defektů
perfuze.
Úroveň shody interpretace mezi MPI 1 shody intepretace MPI 1
U dvou pacientů ze skupiny fyzické zátěže s regadenosonem byla hlášena závažná srdeční nežádoucí
reakce. Po přezkoumání případu se potvrdilo, že oba pacienti měli během fyzické zátěže nebo
zotavování před podáním regadenosonu ischemické příznaky a změny na EKG.
U pacientů, kterým byl během 1 hodiny po nedostačující fyzické zátěži podán regadenoson, nebyly
zaznamenány žádné závažné srdeční nežádoucí reakce.

Měření FFR
V souvislosti s měřením FFR bylo provedeno pět nezávislých studií. Celkový počet 249 pacientů, kteří
byli klinicky indikováni k podstoupení koronární angiografie s invazivním měřením FFR, obdržel
regadenoson, 88 z těchto pacientů obdrželo regadenoson dvakrát. FFR byla měřena po i.v. infuzi
adenosinu a i.v. injekci regadenosonu regadenosonem, jelikož jeho hyperémie může trvat nepředvídatelně dlouhou dobu a naměřené hodnoty
FFR byly vzájemně porovnány.

Mezi nejčastější kardiovaskulární onemocnění u pacientů patřila hypertenze na základě lékařské
anamnézy, dyslipidémie/hypercholesterolémie, diabetes mellitus, kouření, předchozí perkutánní
koronární intervence a předchozí infarkt myokardu.

Pro měření FFR byla provedena diagnóza indukované ischémie na základě naměřené hodnoty FFR 0,indukované ischémiepoměru přesnosti.

Studie Citlivost Specificita Dohoda o klasifikaci Cohenův koeficient kappa
Stolker et al. 2015 Aminofylin
Aminofylin 400 mikrogramech regadenosonu u pacientů podstupujících srdeční katetrizaci, zkrátil dobu odezvy
koronárního krevního průtoku na regadenoson, což bylo prokázáno měřením dopplerovskou
ultrasonografií s impulzně modulovanou nosnou vlnou zmírnění nežádoucích účinků regadenosonu
Účinek kofeinu
V randomizované, placebem kontrolované 400 mg, n=71podstupujících farmakologickou zátěžovou SPECT MPI s regadenosonem, kofein snižoval
diagnostickou přesnost detekce reverzibilních perfuzních defektů kofeinu s regadenosonem nebyl zaznamenán žádný statistický rozdíl. Rovněž nebyl zjištěn žádný
zjevný účinek 200 či 400 mg kofeinu na plazmatické koncentrace regadenosonu.

Testování bezpečnosti a snášenlivosti
Ve studiích ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 dosáhly následující předem stanovené cílové
hodnoty týkající se bezpečnosti a snášenlivosti regadenosonu v porovnání s adenosinem statistický
význam : dyspnoe bylo nižší s regadenosonem příznaků zarudnutí čelisti byl častější s regadenosonem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
regadenosonem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s perfuzními poruchami myokardu