Ozempic

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, analoga GLP-1 glukagonu 1
Mechanismus účinku

Semaglutid je analog GLP-1 s 94% sekvenční homologií s lidským GLP-1. Semaglutid působí jako
agonista receptoru GLP-1, který se selektivně váže na receptor GLP-1, cíl přirozeného GLP-1,
a aktivuje jej.
GLP-1 je fyziologický hormon, který má více úloh v regulaci glukózy a chuti k jídlu
a v kardiovaskulárním systému. Účinky na glukózu a chuť k jídlu jsou specificky zprostředkovány
receptory GLP-1 v pankreatu a mozku.

Semaglutid snižuje hladinu glukózy v krvi v závislosti na koncentraci glukózy tak, že při vysoké
hladině glukózy v krvi stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování
koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpoždění vyprazdňování žaludku v časné
postprandiální fázi. Při hypoglykemii snižuje semaglutid sekreci inzulinu a neovlivňuje sekreci
glukagonu.

Semaglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku prostřednictvím snížení příjmu
energie, což zahrnuje celkové snížení chuti k jídlu. Kromě toho semaglutid snižuje preferenci potravin
s vysokým obsahem tuku.

Receptory GLP-1 jsou také přítomny v srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách.
Semaglutid měl v klinických studiích přínosný účinek na lipidy v plazmě, snižoval systolický krevní
tlak a redukoval zánět. Ve studiích na zvířatech semaglutid snižuje vznik aterosklerózy tím, že
zabraňuje progresi aortálního plaku a redukuje zánětlivou reakci v plaku.

Farmakodynamické účinky

Všechna farmakodynamická hodnocení byla provedena po 12 týdnech léčby v ustáleném stavu při dávce 1 mg semaglutidu jednou týdně.

Hladiny glukózy nalačno a postprandiálně
Semaglutid snižuje koncentrace glukózy nalačno i postprandiálně. U pacientů s diabetem 2. typu vedla
léčba s 1 mg semaglutidu ke snížení hladin glukózy z hlediska absolutní změny oproti výchozímu
stavu sníženípostprandiální hladiny glukózy po 3 jídlech snížil hladinu glukózy nalačno po první dávce.

Funkce beta-buněk a sekrece inzulinu
Semaglutid zlepšuje funkci beta-buněk. V porovnání s placebem semaglutid zlepšil inzulinovou
odpověď první a druhé fáze s 3násobným, respektive 2násobným zvýšením a zvýšil maximální
sekreční kapacitu beta-buněk u pacientů s diabetem 2. typu. Kromě toho léčba semaglutidem zvýšila
koncentrace inzulinu nalačno v porovnání s placebem.

Sekrece glukagonu
Semaglutid snižuje koncentrace glukagonu nalačno i postprandiálně. U pacientů s diabetem 2. typu
vedl semaglutid k následujícím relativním snížením hladin glukagonu v porovnání s placebem: hladina
glukagonu nalačno glukagonu za 24 hodin
Sekrece glukózo-dependentního inzulinu a glukagonu
Semaglutid snížil vysoké koncentrace glukózy v krvi tak, že v závislosti na koncentraci glukózy
stimuluje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu. Při léčbě semaglutidem byla míra sekrece
inzulinu u pacientů s diabetem 2. typu srovnatelná se zdravými subjekty.

Během navozené hypoglykemie neměnil semaglutid v porovnání s placebem kontraregulační odpovědi
zvýšené hladiny glukagonu a neměl vliv na snížení hladiny C-peptidu u pacientů s diabetem 2. typu.

Vyprazdňování žaludku
Semaglutid způsobil mírné zpoždění časného postprandiálního vyprazdňování žaludku, což snížilo
rychlost, jakou se glukóza postprandiálně dostává do krevního oběhu.

Chuť k j ídlu, příjem energie a volba jídla
Semaglutid v porovnání s placebem snížil příjem energie ze 3 po sobě jdoucích ad libitum jídel
o 18-35 %. Tento účinek byl podpořen potlačením chuti k jídlu způsobeným semaglutidem ve stavu
nalačno i postprandiálně, zlepšenou kontrolou konzumace jídla, menší touhou po jídle a relativně nižší
preferencí potravin s vysokým obsahem tuku.

Hladiny lipidů nalačno a postprandiálně
Semaglutid v porovnání s placebem snižoval koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu nalačno
o 12 % a 21 %. Postprandiální odezva triglyceridů a VLDL cholesterolu na jídlo s vysokým obsahem
tuku byla snížena o >40 %.

Srdeční elektrofyziologie QTc
Účinek semaglutidu na repolarizaci srdce byl hodnocen podrobným QTc testem. Semaglutid
neprodlužoval intervaly QTc při hladinách dávky až 1,5 mg v ustáleném stavu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Jak zlepšení glykemické kontroly, tak i snížení kardiovaskulární morbidity a mortality jsou nedílnou
součástí léčby diabetu 2. typu.

Účinnost a bezpečnost semaglutidu v dávce 0,5 mg a 1 mg jednou týdně byly hodnoceny v šesti
randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3a, které zahrnovaly 7 215 pacientů s diabetem
mellitem 2. typu glykemické účinnosti primárním cílem, zatímco v jedné studii kardiovaskulární parametry.

Účinnost a bezpečnost semaglutidu 2 mg jednou týdně byly hodnoceny ve studii fáze 3b FORTE
Navíc byla provedena klinická studie fáze 3b účinnosti a bezpečnosti semaglutidu 0,5 mg a 1 mg podávaného jednou týdně s dulaglutidem 0,75 mg
a 1,5 mg podávaným jednou týdně. Byla provedena studie fáze 3b účinnost a bezpečnost semaglutidu jako doplňkové léčby k léčbě inhibitorem SGLT2.

Léčba semaglutidem vykázala trvalá, statisticky superiorní a klinicky významná snížení HbA1c
a tělesné hmotnosti po dobu až 2 let v porovnání s placebem a s aktivní kontrolní léčbou
a dulaglutidem
Účinnost semaglutidu nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickou příslušností, indexem BMI
ve výchozím stavu, tělesnou hmotností poškození funkce ledvin.

Výsledky jsou zaměřeny na období léčby u všech randomizovaných subjektů smíšených modelů pro opakovaná měření nebo s vícečetnou imputací
Navíc byla provedena klinická studie fáze 3b oproti inzulinu aspart, a to jako doplňkové léčby k léčbě metforminem a optimalizovanému inzulinu
glargin
Podrobné informace jsou uvedeny níže.

SUSTAIN 1 – monoterapie
Ve 30týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 388 pacientů s nedostatečnou
kontrolou pomocí diety a cvičení randomizováno do skupiny se semaglutidem 0,5 mg nebo
se semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo s placebem.

Tabulka 2 SUSTAIN 1: Výsledky v 30. týdnu
Semaglutid 
0,5Semaglutid 
㄀Placebo 
Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota v 30. týdnu
-1,5 -1,6 Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -1,4 [-1,7; -1,1]a -1,5 [-1-,8; -1,2]a –
Pacienti Výchozí hodnota v 30. týdnu
-2,5 -2,3 -0,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota v 30. týdnu
-3,7 -4,5 -1,Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -2,7 [-3,9; -1,6]a -3,6 [-4,7; -2,4]a –
a p<0,0001
SUSTAIN 2 – Semaglutid vs. sitagliptin – oba v kombinaci s 1–2 perorálními antidiabetiky
V 56týdenní aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené studii bylo 1 231 pacientů randomizováno do
skupiny se semaglutidem 0,5 mg jednou týdně, se semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo se 100 mg
sitagliptinu jednou denně, vždy v kombinaci s metforminem
Tabulka 3 SUSTAIN 2: Výsledky v 56. týdnu
Semaglutid 
0,5Semaglutid 
㄀Sitagliptin 
㄰　Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota v 56. týdnu
-1,3 -1,6 -0,Rozdíl oproti sitagliptinu [95 %
CI]
-0,8 [-0,9; -0,6]a -1,1 [-1,2; -0,9]a –
Pacienti Výchozí hodnota v 56. týdnu
-2,1 -2,6 -1,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota v 56. týdnu
-4,3 -6,1 -1,Rozdíl oproti sitagliptinu [95 %
CI]
-2,3 [-3,1; -1,6]a -4,2 [-4,9; -3,5]a –
a p<0,0001

Čas od randomizace Semaglutid 0,5 mg Sitagliptin Semaglutid 1 mg
HbA
1c
Změna oproti výchozí hodnotě

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,.
,
.
,
,


Čas od randomizace Semaglutid 0,5 mg Sitagliptin Semaglutid 1 mg
Tělesná hmotnost
Změna oproti výchozí hodnotě

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.,
,


Obrázek 1 Průměrná změna HbA1c v 56. týdnu

SUSTAIN 7 – Semaglutid vs. dulaglutid – oba v kombinaci s metforminem
V 40týdenní otevřené klinické studii bylo 1 201 pacientů užívajících metformin randomizováno
v poměru 1:1:1:1 do skupin léčených 0,5 mg semaglutidu, 0,75 mg dulaglutidu, 1 mg semaglutidu
nebo 1,5 mg dulaglutidu podávanými jednou týdně. Studie porovnávala semaglutid v dávce 0,5 mg
s dulaglutidem v dávce 0,75 mg a semaglutid v dávce 1 mg s dulaglutidem v dávce 1,5 mg.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže, které se objevovaly v podobných
podílech u pacientů léčených semaglutidem 0,5 mg při podání 0,75 mg dulaglutidu Ve 40. týdnu byl nárůst tepové frekvence pro semaglutid 0,5 mg 2,4 tepů/min, pro semaglutid 1 mg
4,0 tepů/min, pro dulaglutid 0,75 mg 1,6 tepů/min a dulaglutid 1,5 mg 2,1 tepů/min.

Tabulka 4 SUSTAIN 7: výsledky ve 40. týdnu
Semaglutid
0,5 mg
Semaglutid
mg
Dulaglutid
0,75 mg
Dulaglutid
1,5 mg
IntentPopulace 301HbA1c Výchozí stav ve 40. týdnu 
[95% CI] 
[-c
>- -@D
Pacienti <7 %
68 79 52 Výchozí stav ve 40. týdnu
-2,2 -2,8 -1,9 -2,7
OHVQiVýchozí stav ve 40. týdnu
-4,6 -6,5 -2,3 -3,Rozdíl oproti dulaglutidu
[95% CI]
-2,3b 
-3,6ap <0,0001 b semaglutid 0,5 mg vs. dulaglutid 0,75 mg
c semaglutid 1 mg vs. dulaglutid 1,5 mg


Čas od randomizace Semaglutid 0,5 mg
HbA1c
Změna oproti výchozí hodnotě

Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
,
,
,
,
, ,
,
,
,


Čas od randomizace Semaglutid 0,5 mg
Tělesná hmotnost

Změna oproti výchozí hodnotě

Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,.
,
,
,
,
,.
,
,
,

Obrázek 2 Průměrná změna HbA1c ve 40. týdnu

SUSTAIN 3 – Semaglutid vs. exenatid ER – oba v kombinaci s metforminem nebo s metforminem
s deriváty sulfonylurey
V 56týdenní otevřené studii bylo 813 pacientů léčených metforminem samotným metforminem s deriváty sulfonylurey se semaglutidem 1 mg nebo s 2 mg exenatidu ER jednou týdně.

Tabulka 5 SUSTAIN 3: Výsledky v 56. týdnu
Semaglutid 
㄀Exenatid ER 
Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota v 56. týdnu
-1,5 -0,Rozdíl oproti exenatidu [95 % CI] -0,6 [-0,8; -0,4]a –
Pacienti Výchozí hodnota v 56. týdnu
-2,8 -2,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota v 56. týdnu
-5,6 -1,Rozdíl oproti exenatidu [95 % CI] -3,8 [-4,6; -3,0]a –
a p<0,0001
SUSTAIN 4 – Semaglutid vs. inzulin glargin – oba v kombinaci s 1–2 perorálními antidiabetiky
Ve 30týdenní otevřené komparační studii bylo 1 089 pacientů randomizováno do skupiny s 0,5 mg
semaglutidu jednou týdně, s 1 mg semaglutidu jednou týdně nebo s inzulinem glargin jednou denně
s dosavadní léčbou metforminem
Tabulka 6 SUSTAIN 4: Výsledky v 30. týdnu
Semaglutid 
0,5Semaglutid 
㄀Inzulin
glargin 
Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota Semaglutid
0,5 mg
Semaglutid
mg
Inzulin
glargin
Pacienti Výchozí hodnota Výchozí hodnota a p <0,0001
SUSTAIN 5 – Semaglutid vs. placebo – obojí v kombinaci s bazálním inzulinem
Ve 30týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 397 pacientů s nedostatečnou
kontrolou pomocí bazálního inzulinu s metforminem nebo bez něj randomizováno do skupiny
se semaglutidem 0,5 mg jednou týdně, se semaglutidem 1 mg jednou týdně nebo s placebem.

Tabulka 7 SUSTAIN 5: Výsledky v 30. týdnu
Semaglutid 
0,5Semaglutid 
㄀Placebo 
Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota v 30. týdnu
-1,4 -1,8 -0,Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -1,4 [-1,6; -1,1]a -1,8 [-2,0; -1,5]a –
Pacienti Výchozí hodnota v 30. týdnu
-1,6 -2,4 -0,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota v 30. týdnu
-3,7 -6,4 -1,Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -2,3 [-3,3; -1,3]a -5,1 [-6,1; -4,0]a –
a p <0,0001
SUSTAIN FORTE – 2 mg semaglutidu vs. 1 mg semaglutidu
Ve 40týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 961 pacientů s nedostatečnou kontrolou pomocí
metforminu s deriváty sulfonylurey či bez nich randomizováno k podávání 2 mg semaglutidu jednou
týdně nebo 1 mg semaglutidu jednou týdně.

Léčba semaglutidem 2 mg vedla ke statisticky vyššímu snížení HbA1c po 40 týdnech léčby oproti
léčbě semaglutidem 1 mg.

Tabulka 8 SUSTAIN FORTE: Výsledy ve 40. týdnu
Semaglutid
mg
Semaglutid
mg
Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota 40. týdnu
-1,9 -2,Rozdíl oproti semaglutidu 1 mg
[95 % CI]
- -0,2 [-0,4, -0,1]a
Semaglutid
mg
Semaglutid
mg
Pacienti Výchozí hodnota 40. týdnu
-3,1 -3,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota 40. týdnu
-6,0 -6,Rozdíl oproti semaglutidu 1 mg
[95 % CI]
-0,9 [-1,7; -0,2]b
a p < 0,001 b p < 0,05
SUSTAIN 9 – Semaglutid vs. placebo jako doplněk k inhibitoru SGLT2 ± metformin nebo deriváty
sulfonylurey
V 30týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo 302 pacientů s nedostatečnou
kontrolou pomocí inhibitoru SGLT2 s metforminem nebo deriváty sulfonylurey nebo bez nich
randomizováno do skupiny se semaglutidem 1,0 mg jednou týdně nebo s placebem.

Tabulka 9 SUSTAIN 9: Výsledky ve 30. týdnu
Semaglutid 
㄀Placebo 
Populace Intent-to-Treat Výchozí hodnota v 30. týdnu
-1,5 -0,Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -1,4 [-1,6; -1,2]a -
Pacienti Výchozí hodnota ve 30. týdnu
-2,2 0.Tělesná hmotnost Výchozí hodnota ve 30. týdnu
-4,7 -0,Rozdíl oproti placebu [95 % CI] -3,8 [-4,7; -2,9]a -
ap < 0,0001 testování hodnoty HbA1c a tělesné hmotnosti

SUSTAIN-11 - Semaglutid vs. inzulin aspart jako doplněk inzulinu glargin + metformin
V 52týdenní otevřené studii bylo 1 748 subjektů s nedostatečně kontrolovaným T2D po 12týdenním
zaváděcím období, kdy byl podáván inzulin glargin a metformin, randomizováno 1:1 k podávání buď
semaglutidu jednou týdně měla průměrnou dobu trvání diabetu 13,4 let a průměrný HbA1c 8,6 %, s cílovým HbA1c 6,5 – 7,5 %.

Léčba semaglutidem vedla ke snížení HbA1c v 52. týdnu aspart
Počet těžkých hypoglykemických epizod v obou léčebných ramenech byl nízký semaglutidem vs. 7 epizod s inzulinem aspartem
Průměrná výchozí tělesná hmotnost se se semaglutidem snížila
Kombinace s monoterapií deriváty sulfonylurey
Na počátku studie SUSTAIN 6 monoterapii deriváty sulfonylurey. Výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % u semaglutidu 0,5 mg, 8,4 %
u semaglutidu 1 mg a 8,4 % u placeba. Změna hodnoty HbA1c v 30. týdnu byla -1,6 %
u semaglutidu 0,5 mg, -1,5 % u semaglutidu 1 mg a 0,1 % u placeba.

Kombinace s premixovaným inzulinem ± 1–2 PAD
Na počátku studie SUSTAIN 6 premixovaném inzulinu u semaglutidu 0,5 mg, 8,9 % u semaglutidu 1 mg a 8,9 % u placeba. Změna hodnoty HbA1c
v 30. týdnu byla -1,3 % u semaglutidu 0,5 mg, -1,8 % u semaglutidu 1 mg a -0,4 % u placeba.

Kardiovaskulární onemocnění
Ve 104týdenní dvojitě zaslepené studii s vysokým kardiovaskulárním rizikem randomizováno buď do skupiny se semaglutidem 0,5 mg
jednou týdně, se semaglutidem 1 mg jednou týdně, nebo s odpovídajícím placebem navíc ke
standardní terapii s dalším sledováním po dobu 2 let. Studii dokončilo celkem 98 % pacientů a stav
vitality na konci studie byl znám u 99,6 % pacientů.

Populace ve studii byla rozdělena podle věku: 1 598 pacientů věku ≥75 let a 20 s lehkou poruchou funkce ledvin, 832 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
a 107 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v terminálním stádiu.
Mužů bylo 61 %, průměrný věk byl 65 let a průměrný BMI byl 33 kg/m2. Průměrná doba trvání
diabetu byla 13,9 let.

Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody cévní mozková příhoda.

Celkový počet výskytu primárních komponent cílových parametrů MACE byl 254, z toho 108 případů ve skupině semaglutidu a 146 a sekundárních kardiovaskulárních cílových parametrů viz obrázek 4. Léčba semaglutidem vedla ke
26% snížení rizika v primárním sloučeném cílovém parametru zahrnujícím kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodu. Celkové počty kardiovaskulárních
úmrtí byly 90 včetně 44 u semaglutidu a 71 nefatálních cévních mozkových příhod včetně 27 snížením četnosti nefatální cévní mozkové příhody

Čas od randomizace semaglutid
Pacienti s
příhodou
placebo
semaglutid
placebo
HR: 0,95% CI 0,58: 0,Počet rizikových subjektů

Obrázek 3 Čas do prvního výskytu sloučeného cílového parametru: kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda Kaplan Meiera


Primární cílový parametrSložkyFAS: full analysis set Kardiovaskulární úmrtí
Nefatální cévní mozková příhoda
Nefatální infarkt myokardu
Poměr rizik 
semaglutidnplacebo 
nVe prospěch
semaglutidu 
Ve prospěch
placeba 
Další sekundární cílové parametry 
Úmrtí z jakýchkoli příčin
0,⠰,㔀　,⠰,㘀㔀　,㘀㄀⠰,　,⠰,㔀㄀㄀　㐀㐀⠲,⠱,㘀㐀⠲,㄀㘀㐀⠀㄀　　㐀㘀 
⠲,㐀㐀⠲,㘀㐀⠳,㄀㘀㐀⠀㄀　　㄀,　㔀⠰,㘀⠳,㘀　⠳,㘀　, 
Obrázek 4 Čárový graf: analýza času do prvního výskytu sloučeného cílového parametru, jeho
složek a úmrtí z jakýchkoli příčin
Bylo zaznamenáno 158 případů nové nebo zhoršující se nefropatie. Poměr rizik [95 % CI] pro čas do
výskytu nefropatie sérového kreatininu, potřeba kontinuální renální substituční léčby a úmrtí v důsledku onemocnění
ledvin
Tělesná hmotnost
Po jednom roce léčby bylo úbytku hmotnosti o ≥5 % a ≥10 % dosaženo u více subjektů
se semaglutidem 0,5 mg s aktivními komparátory sitagliptinem
Ve 40týdenní srovnávací studii s dulaglutidem bylo u semaglutidu dosaženo úbytku hmotnosti
u většího počtu subjektů. Úbytku ≥5 % dosáhlo 44 % subjektů u semaglutidu v dávce 0,5 mg oproti
23 % u dulaglutidu v dávce 0,75 mg , úbytku ≥10 % dosáhlo 14 % subjektů u semaglutidu v dávce
0,5 mg oproti 3 % u dulaglutidu v dávce 0,75 mg. U dávky 1 mg semaglutidu to bylo 63 % a 27 %
v porovnání s dulaglutidem v dávce 1,5 mg
Ve studii SUSTAIN 6 bylo do 104. týdne u semaglutidu, jako doplňkové léčby ke standardní terapii,
pozorováno oproti výchozí hodnotě významné a trvalé snížení tělesné hmotnosti: u semaglutidu
0,5 mg v porovnání s 0,5 mg placeba to bylo -3,6 kg oproti -0,7 kg a u semaglutidu 1 mg v porovnání
s 1 mg placeba to bylo -4,9 kg oproti -0,5 kg.

Krevní tlak
Významná snížení průměrného systolického krevního tlaku byla pozorována při podávání
semaglutidu 0,5 mg nebo bazálním inzulinem. U diastolického krevního tlaku nebyly zjištěny žádné významné rozdíly
mezi semaglutidem a komparátory. Ve 40. týdnu bylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku
-5,3 mmHg při podávání semaglutidu 2 mg a -4,5 mmHg při podávání semaglutidu 1 mg.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií přípravku
Ozempic u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem 2. typu o pediatrickém použití viz bod 4.2