Irinotecan kabi

KLINICKÉ STUDIE
Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o
nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro
jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.

Velmi časté (≥1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se
více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.

Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní,
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v
kombinované terapii.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, pocení,
mióza a zvýšené slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Symptomy
ustupují po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu, byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m2 v monoterapii.
V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně
závažným. Frekvence výskytu je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000).

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m2 podávané každé 3 týdny)
Třída orgánových systémů (dle
MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace časté infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi časté neutropenie
velmi časté anemie
časté trombocytopenie
časté febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému velmi časté cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem
velmi časté zvracení
velmi časté nauzea
velmi časté bolest břicha
časté zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie (reversibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté zánět sliznic
velmi časté horečka
velmi časté astenie
Vyšetření časté zvýšení hladiny kreatininu v krvi
časté zvýšení hladin transamináz (ALT a AST)
časté zvýšení hladiny bilirubinu v krvi
časté zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)

Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Střední doba nástupu první tekuté
stolice byla pátý den po infuzi irinotekanu.

Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.

Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.

Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500 buněk/mm3) u 22,% pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm3,
včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk/mm3. Úplné normalizace bylo dosaženo do 22 dnů.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 6,2 % pacientů z 1,7 % léčebných cyklů.
Infekce se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se závažnou
neutropenií přibližně u 5,3 % pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a ve 2 případech skončily smrtí.

Anemie byla hlášena přibližně u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu <8 g/l a 0,9 % s
hodnotou hemoglobinu < 6,5 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm3) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 %
pacientů s trombocyty ≤50 000 buněk/mm3 a 0,2 % cyklů.

Téměř u všech pacientů bylo dosaženo úplné normalizace do 22 dnů.

Akutní cholinergní syndrom Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 %
pacientů léčených v monoterapii.

Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán. Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla
u 12 % pacientů v monoterapii.

Pyrexie v nepřítomnosti infekce a bez souběžné těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených
monoterapií.

Laboratorní testy
V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď
transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez přítomnosti
progredujících jaterních metastáz.

Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 %
pacientů.

KOMBINOVANÁ TERAPIE

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se týkají irinotekanu.

Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V
kombinaci s cetuximabem byly hlášeny navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je
akneformní dermatitida 88 %). Pro informaci o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s
cetuximabem viz také příslušné souhrny údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve vyšší
frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených
kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny Stupně nežádoucích účinků:
trombóza/embolie; časté, všechny Stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivita, myokardiální
ischemie/infarkt; časté, Stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou informaci o
nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků Stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s
irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované při monoterapii kapecitabinem
nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, Stupeň
nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a myokardiální ischemie/infarkt.
Pro úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o
přípravku.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
irinotekanu/5-FU/FA. Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků
chemoterapie Stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus
irinotekanu/5-FU/FA. Pro ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho
souhrn údajů o přípravku.

Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované nežádoucí
účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti poruch krve a
lymfatického systému, gastrointestinálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně podle tříd
orgánových systémů MedDRA.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu, byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m2 v
kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.


Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v kombinované terapii (180 mg/m2 podávané každé týdny)
Třída orgánových systémů (dle
MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace časté infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi časté trombocytopenie
velmi časté neutropenie
velmi časté anemie
časté febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému velmi časté cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem
velmi časté zvracení
velmi časté nauzea
časté bolest břicha
časté zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie (reversibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté zánět sliznic
velmi časté astenie
časté horečka
Vyšetření velmi časté zvýšení hladin transamináz (ALT a AST)
velmi časté zvýšení hladiny bilirubinu v krvi
velmi časté zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi



Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná léčba)

Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.
Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1 respektive 2,8 % pacientů).

Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) u 9,% pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm3,
včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3. Úplné normalizace bylo obvykle dosaženo během
7-8 dnů.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů.
Infekce se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se závažnou
neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a v 1 případě skončily smrtí.

Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu < 8 g/dl).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů. Závažná
trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm³) nebyla hlášena.

Akutní cholinergní syndrom Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 %
pacientů v kombinované terapii.

Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů v kombinované terapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán.

Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů v
kombinované terapii.

Vyšetření
Byly pozorovány přechodné sérové hladiny (Stupeň 1 a 2) ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo
bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný Stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.

Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

DALŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH S IRINOTEKANEM
PŘI TÝDENNÍM PODÁVÁNÍ

Následující nežádoucí účinky byly také hlášeny v klinických studiích s irinotekanem: bolest, sepse,ano
rektální poruchy, GI kandidová infekce, hypomagnesemie, vyrážka, kožní příznaky, poruchy chůze,
zmatenost, bolest hlavy, synkopa, návaly horka, bradykardie, infekce močového ústrojí, bolest prsů,
zvýšení gamaglutamyltransferázy, extravazace a syndrom nádorového rozpadu, kardiovaskulární
poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu, periferní vaskulární
porucha, vaskulární porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový infarkt,
cerebrovaskulární příhoda, trombóza hlubokých žil, periferní embolizace, plicní embolizace,
tromboflebitida, trombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

POSTMARKETINGOVÉ ZKUŠENOSTI
Frekvence nežádoucích účinků z postmarketingového sledování nejsou známé (z dostupných dat je
nelze odhadnout).
Třída orgánových
systémů (dle
MedDRA)
Preferovaný termín
Infekce a infestace • Pseudomembranózní kolitida, z níž jedna byla potvrzena bakteriologicky
(Clostridium difficile)
• Sepse
• Mykotické infekce*
• Virové infekce†
Poruchy krve a
lymfatického systému
• Trombocytopenie s antikoagulačními protilátkami
Poruchy imunitního
systému
• Hypersenzitivita
• Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy

• Dehydratace (způsobená průjmem a zvracením)
• Hypovolémie
Poruchy nervového
systému
• Porucha řeči zpravidla přechodného charakteru, v některých případech byla
příhoda připisována cholinergnímu syndromu, pozorovanému během nebo
krátce po infuzi irinotekanu
• Parestezie
• Nedobrovolné svalové kontrakce*
Srdeční poruchy • Hypertenze (během nebo po infuzi)
• Srdeční a oběhové selhání*
Cévní poruchy • Hypertenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
• Intersticiální plicní onemocnění projevující se plicními infiltráty je během léčby
irinotekanem méně časté; byly hlášeny rané příznaky jako dyspnoe (viz bod 4.4).
• Dyspnoe (viz bod 4.4)
• Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
• Intestinální obstrukce
• Ileus: byly také hlášeny případy ileu bez předcházejí kolitidy
• Megakolon
• Gastrointestinální krvácení
• Kolitida; v některých případech byla kolitida komplikovaná ulcerací, krvácením,
ileem nebo infekcí.
• Tyflitida
• Ischemická kolitida
• Ulcerózní kolitida
• Symptomatické nebo asymptomatické zvýšení pankreatických enzymů
• Intestinální perforace
Hepatobiliární poruchy • Steatohepatitida
• Hepatitická steatóza
Poruchy pohybového
ústrojí, pojivové tkáně a
kostí
• Křeče
Poruchy ledvin a
močových cest
• Zhoršení renálních funkcí a akutní renální selhání obvykle u pacientů, kteří mají
infekci a/nebo snížený objem tělesných tekutin v důsledku těžké
gastrointestinální toxicity* †
• Renální insuficience*;†
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
• Kožní reakce
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
• Reakce v místě infuze
Vyšetření • Zvýšení amylázy
• Zvýšení lipázy
• Hypokalemie
• Hyponatremie, většinou spojená s průjmem a zvracením
• Zvýšení transaminázy (tj. AST a ALT) bez přítomnosti progredujících jaterních
metastáz bylo hlášeno velmi vzácně
*např. Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergillóza, systémová kandidóza.
†např. Herpes zoster, influenza, reaktivace hepatitidy B, cytomegalovirová kolitida.
*Méně časté případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání byly pozorovány u
pacientů s epizodami dehydratace, která byla spojena s průjmem, zvracením nebo sepsí.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.