Aciklovir je primárně eliminován v nezměněném stavu močovými cestami, a to tubulární sekrecí. Některé přípravky podávané souběžně a jsou eliminované stejným mechanismem, mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci acikloviru. Probenecid a cimetidin zvyšují tímto mechanismem AUC systémově podávaného acikloviru a snižují renální clearance acikloviru.
Bylo prokázáno, že při paralelním podávání léků, které kompetují při vylučování s aciklovirem, dochází ke zvýšení AUC systémově podávaného acikloviru a jeho inaktivního metabolitu -mofetil-mykofenolátu, imunosupresivního agens užívaného u transplantovaných pacientů. Avšak není zapotřebí dávkování upravovat pro široký terapeutický index acikloviru.
Experimentální studie pěti subjekty mužského pohlaví ukázala, že souběžná léčba aciklovirem zvyšuje AUC celkově podávaného theofylinu o přibližně 50 %. Je doporučeno měřit plazmatickou koncentraci během souběžné terapie aciklovirem.