Flixabi

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce související s infuzí
Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s infuzí, včetně anafylaktického
šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi
Akutní reakce související s infuzí včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout sekundreakce související s infuzí, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro
akutní pomoc, jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K
prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem,
hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.
Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí souvisejících
s infuzí. Malou část reakcí souvisejících s infuzí tvořily závažné alergické reakce. Byla pozorována také
souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné
podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí
frekvence reakcí souvisejících s infuzí. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně
léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu
před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti
infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví závažné reakce, je nutné
zahájit symptomatickou léčbu a další infuze infliximabu se nesmí podávat
V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují
zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem.
Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích reakcí musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším
období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů
opožděné hypersenzitivity.

Infekce

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby infliximabem musí být pacienti pečlivě monitorováni na
přítomnost infekce včetně tuberkulózy nebo jiných závažných infekcí, např. sepse, abscesů nebo
oportunních infekcí. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po
tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena
další léčba infliximabem.

Opatrnosti je třeba při zvažování užití infliximabu u pacientů trpících chronickou infekcí či
s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit,
aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická
zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem
snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat symptomy infekce, jako je horečka. Časné
rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných
a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení
diagnózy a léčby.

Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.
U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, mykobakteriální infekce, bakteriální
infekce včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé
z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují
aspergilózu, kandidózu, listeriózu a pneumocystózu,.
Pacienti, u kterých se v průběhu léčby infliximabem objeví nová infekce, musí být pečlivě monitorováni
a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce
nebo sepse, podávání infliximabu se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná
antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza
U pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve
většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované
onemocnění.

Před započetím léčby infliximabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní
nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby.
Příslušná screeningová vyšetření stanovení uvolňování interferonu gamadoporučenípřípravkem Flixabi. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků
tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných
pacientů.

V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba infliximabem započata
Při podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu
tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby
infliximabem.

Jestliže je diagnostikována neaktivní infliximabem započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením
na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání infliximabu zvážit antituberkulózní terapii.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby infliximabem u pacientů
s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.
U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno
několik případů aktivní tuberkulózy.
Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po
ukončení léčby infliximabem projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota
Invazivní mykotické infekce
Pacienti léčeni infliximabem musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza,
kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich
vyvine závažné systémové onemocnění a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař
specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí. Invazivní mykotické infekce se
mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny
a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy
musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké
mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických
infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby
infliximabem musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Fistulující forma Crohnovy choroby
Pacienti s fistulující formou Crohnovy choroby s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu
infliximabem, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces
Reaktivace hepatitidy B
Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří
jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.

Pacienti před zahájením léčby infliximabem musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů
s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi
s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu infliximabem, musí být pečlivě
monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik měsíců po
jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií
inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů,
u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musí podávání infliximabu zastavit a měla by se zahájit účinná
antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení infliximabu na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s
rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek
transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit
na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5násobek horního limitu
normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání infliximabu a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a anakinry

V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiného inhibitoru TNFα etanerceptu byly
zjištěny závažné infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem
samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě
etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních
inhibitorů TNFα-blokujících látek. Proto se kombinace infliximabu a anakinry nedoporučuje.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a abataceptu

Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným
rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF, bez zvýšeného
klinického prospěchu. Kombinace infliximabu a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou

Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě
stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito
biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších
potenciálních farmakologických interakcí.

Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti
musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko
výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Vakcinace

Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými
pokyny k očkování před zahájením léčby infliximabem. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit
souběžně očkování, kromě očkování živými vakcínami
V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie ASPIRE, došlo k účinnému
dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním v
každé skupině což naznačuje, že infliximab neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách.
Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací psoriáza, Crohnova chorobavčetně infliximabu, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než u pacientů, kteří nedostávali léčbu
inhibitory TNF.

Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování
živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může
způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín
s infliximabem se nedoporučuje.

Expozice kojenců in utero

U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno
úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette-Guérin vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud
jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na
první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje
zřetelný klinický přínos pro daného kojence
Expozice kojenců přes mateřské mléko

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje,
ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné
Terapeutická infekční agens

Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie do močového měchýře při léčbě nádorového onemocněnídiseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně
s infliximabem.

Autoimunitní procesy

Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu.
Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom
a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba infliximabem nesmí být
podávána
Neurologické příhody

Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací
klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového
systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré
syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné
pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby infliximabem. Jestliže se
tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby infliximabem.

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V kontrolovaných klinických studiích s inhibitory TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně
lymfomu u pacientů, kteří dostávali inhibitor TNF ve srovnání s kontrolními pacienty. V průběhu
klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených
infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. Ve
sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy
leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým
onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

V explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou
chronickou obstrukční plicní chorobou v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu
těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování
léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti.

Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit u pacientů
léčených inhibitory TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů,
u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo
dlouhodobé léčby PUVA.

Malignity, některé fatální, byly hlášeny ve sledování po uvedení přípravku na trh u dětí, dospívajících
a mladých dospělých včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé
druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit
u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh
hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni
pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP.
Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s
Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo
mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP
s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených
infliximabem nemůže být vyloučeno
U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně infliximabu, byl hlášen výskyt melanomu
a karcinomu z Merkelových buněk u pacientů s rizikovými faktory pro vznik nádorového onemocnění kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních
registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených
infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací,
včetně žen starších 60 let. U žen léčených infliximabem se musí pokračovat v pravidelném screeningu
včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého
střeva nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být v pravidelných intervalech
před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii
a biopsii podle místních doporučení. Současné údaje nenaznačují vliv léčby infliximabem na riziko
vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva.

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů s nově diagnostikovanou dysplazií
léčených infliximabem není stanovena, rizika a přínosy pokračující léčby pro jednotlivé pacienty musí
být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.

Srdeční selhání

Infliximab musí být podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním NYHAu kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání
Hematologické reakce

U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie,
leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali
lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledostu pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.

Ostatní

Zkušenosti s posouzením bezpečnosti léčby infliximabem u pacientů, kteří podstoupili chirurgické
výkony, včetně artroplastiky, jsou omezené. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu
dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený infliximabem, u kterého je potřeba provést
chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekcí a musí být provedena příslušná
opatření.

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické
striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje
nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než
u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat
zvláštní pozornost riziku infekcí
Pediatrická populace

Infekce
V klinických studiích byly infekce u pediatrických pacientů hlášeny častěji než u dospělých pacientů

Vakcinace
U pediatrických pacientů se před zahájením léčby infliximabem doporučuje, pokud možno, provést
všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování. Pediatričtí pacienti na infliximabu mohou
podstoupit souběžně očkování, kromě očkování živými vakcínami
Malignity a lymfoproliferativní poruchy
Malignity, některé fatální, byly hlášeny ve sledování po uvedení přípravku na trh u dětí, dospívajících
a mladých dospělých včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé
druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit
u dětí a dospívajících léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh
hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se
vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli
současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina
případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou
nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je
nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje
hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů infliximabem nemůže být vyloučeno bod 4.8
Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“. Avšak přípravek Flixabi je ředěn na infuzi roztokem chloridu sodného 9 mg/ml