Entecavir xantis

a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea (3%). Během léčby entekavirem a po jejím přerušení
byla také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích účinků).

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř
klinických studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a
kompenzovaným jaterním onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir (n = 862)
nebo lamivudin (n = 858) po dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl porovnáván
bezpečnostní profil včetně abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně (679 pacientů
doposud neužívajících nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby týdnů), entekaviru 1 mg denně (183 pacientů refrakterních na lamivudin léčených po medián doby týdnů) a lamivudinu.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <
1/1000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy: časté: insomnie

Poruchy nervového systému: časté: bolesti hlavy, závratě, somnolence
Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest: časté: zvýšené hladiny aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, alopecie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: časté: únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy (viz bod 4.4).

Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

U
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 %
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením
celkového bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu (HLN) a o > 2násobek
oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hodnoty amylázy
více než 3násobné vyšší oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobné
vyšší oproti výchozí hodnotě u 11 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hodnoty
ALT o > 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT o >
2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o > 2násobek horního
limitu normálního rozsahu a > než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy o >
3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hodnot lipázy o > 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 18 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1 % pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek HLN a více než > 2násobek oproti
výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených lamivudinem. Ve
studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby o >
10násobek HLN na více než> 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem
oproti 11 % pacientů léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot
ALT objevilo s mediánem doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil.
Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o ≥ 2 log10R/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v
průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří
doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6 %
pacientů léčených entekavirem a u 10 % pacientů léčených lamivudinem (na více než 10násobek
HLN a navíce než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední
měření při ukončení podávání léku]). Medián doby nástupu zvýšení hodnot ALT činil u pacientů
léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86 % (24/28) případů
zvýšení hodnot ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s pacienty
refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené
hodnoty ALT objevily u 11 % pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem
specifikovanou odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost
zvýšení hodnot ALT vyšší.

d. Pediatrická populace
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let věku je založeno na dvou
probíhajících klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická
studie fáze 2 (studie 028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se HBeAg-pozitivními pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem s mediánem doby
léčby 99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu
entekavirem, byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých
(viz a. Přehled bezpečnostního profilu a bod 5.1).

e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir
dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky zmíněnými v bodě b.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve
studii byl 23 % (23/102), a případy úmrtí souvisely s onemocněním jater, očekávatelně v této
populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102).
Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků (viz bod 4.4)

Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zvýšené hodnoty ALT o > 10násobek HLN ani o >
2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené hodnoty ALT o > 2násobek oproti
výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o > 2násobek HLN u a o více než
2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty
lipázy o > 3násobek oproti výchozí hodnotě u 10 % a trombocyty < 50000/mm3 u 20 %.

U
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí:
U
bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s
monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).

U
Pohlaví/věk:
U
v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím ( 25 % žen
v klinických studiích) nebo věkem ( 5 % pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek