Corsim 10

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání s fibráty. Navíc dochází
k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace
simvastatinu (viz dále „Farmakokinetické interakce“ a body 4.3 a 4.4). Pokud se simvastatin a fenofibrát
podávají současně, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn
jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje
farmakovigilance a farmakokinetiky. Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími
dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v tabulce níže (další podrobnosti jsou
uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např.:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno se simvastatinem.
Další fibráty (kromě fenofibrátu) Nepřekračovat dávku 10 mg simvastatinu denně.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den) Nedoporučuje se podávat společně se simvastatinem u
asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Nepřekračovat dávku 20 mg simvastatinu denně.
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Lomitapid Nepřekračovat dávku 40 mg simvastatinu denně u
pacientů s HoFH.
Kyselina fusidová Nedoporučuje se podávat společně se simvastatinem.
Grapefruitová šťáva Vyvarovat se požití grapefruitové šťávy během užívání
simvastatinu.

Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3ASimvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko
rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční
aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné
podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což
je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem,
nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat, stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem
a danazolem, jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky,
které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii
simvastatinem vysadit (a zvážit podávání jiného statinu). Při kombinování simvastatinu s některými
méně účinnými inhibitory CYP3A4, flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4),
je nutno postupovat opatrně.

Flukonazol
Při současném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz
bod 4.4).

Cyklosporin
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při současném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není
zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno; proto
je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice
glukuronidační dráhy a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je
kontraindikováno.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí
se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba přípravkem Corsim. Viz také bod 4.4.

Amiodaron
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno
(viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg
spolu s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených současně amiodaronem
překročit 20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
- Verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem
k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše částečně v důsledku inhibice
CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených verapamilem překročit 20 mg
denně.

- Diltiazem
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg
zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7násobnému
zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu
proto nesmí u pacientů současně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně.

- Amlodipin
Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve
farmakokinetické studii způsobilo podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených amlodipinem překročit
20 mg denně.

Lomitapid
Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a rhabdomyolýzy
zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4.). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně lomitapid, nesmí dávka
simvastatinu překročit 40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3APacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4.).

Inhibitory transportního proteinu OATP1BKyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeném
plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a
4.4.).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4.).

Niacin (kyselina nikotinová)
Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávky niacinu (kyseliny nikotinové)
(≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii
vedlo současné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se
simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax
kyseliny simvastatinové v plazmě.

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr
denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo
k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy během léčby
simvastatinem.

Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu
pacientům s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé
klinické sledování.

Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených
rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii
na normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC) kyseliny
simvastatinové při současném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Tikagrelor
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o 81 %, resp. % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinu o 64 %, resp. 52 % s individuálním zvýšením až na
2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může
vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl
prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné
podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů
s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,
respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby
simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový čas
monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie
simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří
neužívali antikoagulancia.