OREBRITON -

Sp. zn. sukls216842/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orebriton 60 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg tikagreloru.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Kulaté bikonvexní růžové tablety označené „60“ o průměru 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orebriton podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci
aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s
- akutním koronárním syndromem (ACS) nebo
- infarktem myokardu (IM) v anamnéze a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických
příhod (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacienti užívající přípravek Orebriton mají též užívat nízkou udržovací dávku ASA 75-mg denně, pokud není specificky kontraindikována.

Akutní koronární syndromy
Léčba přípravkem Orebriton se zahajuje podáním jedné iniciální dávky 180 mg (dvě tablety
po 90 mg) a dále se pokračuje dávkou 90 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Orebriton
90 mg dvakrát denně se doporučuje u pacientů s ACS po dobu 12 měsíců, pokud není
přerušení léčby klinicky indikováno (viz bod 5.1).

Infarkt myokardu v anamnéze
U pacientů s anamnézou IM alespoň jeden rok a vysokým rizikem aterotrombotických
příhod se doporučuje podávat přípravek Orebriton 60 mg dvakrát denně, pokud se požaduje
pokračovací léčba (viz bod 5.1). Léčbu lze zahájit bez přerušení jako pokračování po
úvodní jednoroční léčbě přípravkem Orebriton 90 mg nebo jiné léčby inhibitory receptoru


pro adenosin difosfát (ADP) u pacientů s ACS a vysokým rizikem aterotrombotických
příhod. Léčbu lze též zahájit až dva roky od ataky IM nebo v průběhu jednoho roku od
ukončení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru. Existují pouze omezené údaje o
účinnosti a bezpečnosti tikagreloru při pokračovací léčbě delší než 3 roky.
Pokud je třeba změna medikace, první dávka přípravku Orebriton se má podat 24 hodin po
poslední dávce jiného antiagregačního léčivého přípravku.

Vynechaná dávka
Je třeba předcházet vynechání dávky. Pokud pacient zapomene na dávku přípravku
Orebriton, užije tabletu (další dávku) v pravidelném čase.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Tikagrelor nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a použití u těchto
pacientů je tedy kontraindikováno (viz bod 4.3). U pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater jsou dostupné pouze omezené informace. Nedoporučuje se upravovat dávku,
ale tikagrelor se má užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou
funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tikagreloru u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití
tikagreloru u dětí se srpkovitou anémií není relevantní (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Orebriton lze podat s jídlem i bez jídla.
U pacientů, kteří nemohou tabletu(y) spolknout celou(é), lze tablety rozdrtit na jemný
prášek a smísit s polovinou sklenice vody a ihned vypít. Sklenici je třeba vypláchnout
polovinou sklenice vody a obsah vypít. Směs lze podat též přes nazogastrickou sondu (CHnebo větší). Po podání směsi je důležité nazogastrickou sondu propláchnout vodou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto
přípravku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.8).
• Patologické aktivní krvácení.
• Anamnéza intrakraniálního krvácení (viz bod 4.8).
• Závažná porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
• Souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem,
klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem), neboť souběžné
podávání může vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Použití tikagreloru u pacientů se známým zvýšeným rizikem krvácení se má zvážit s
ohledem na prospěch z pohledu prevence aterotrombotických příhod (viz body 4.8 a 5.1).
Pokud je klinicky indikováno, tikagrelor se má podávat opatrně u následujících skupin
pacientů:
• Pacienti se sklonem ke krvácení (např. v důsledku nedávného traumatu, nedávného
chirurgického výkonu, poruchy koagulace, akutního nebo recentního
gastrointestinálního krvácení) nebo u nichž je zvýšené riziko traumatu. Použití
tikagreloru je kontraindikováno u pacientů s aktivním patologickým krvácením u
pacientů s anamnézou intrakraniálního krvácení a pacientů se závažnou poruchou
funkce jater (viz bod 4.3).
• Pacienti, kteří souběžně užívají přípravky, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např.
nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), perorální antikoagulancia a/nebo
fibrinolytika v průběhu 24 hodin od podání tikagreloru).

Transfuze trombocytů nesnížila antiagregační účinek tikagreloru u zdravých dobrovolníků a
klinický přínos u krvácejících pacientů je nepravděpodobný. Souběžné podání tikagreloru a
desmopresinu nesnižuje dobu krvácení, a tak je nepravděpodobné, že by byl desmopresin
účinný v klinické léčbě krvácivých příhod (viz bod 4.5).

Antifibrinolytická léčba (kyselina aminokapronová nebo kyselina tranexamová) a/nebo
léčba rekombinantním faktorem VIIa mohou zvyšovat hemostázu. V léčbě tikagrelorem lze
pokračovat, pokud byl zjištěn důvod krvácení a krvácení je pod kontrolou.

Chirurgická léčba
Pacienti mají být poučeni, že mají informovat lékaře a zubní lékaře, že užívají tikagrelor,
před jakoukoliv plánovanou operací a předtím, než začnou užívat jakýkoliv nový léčivý
přípravek.

U pacientů, kteří podstoupili koronární arteriální bypass (CABG) ve studii PLATO, měl
tikagrelor vyšší počet krvácení než klopidogrel, pokud byla léčba tikagrelorem přerušena v
průběhu 1 dne před chirurgickým zákrokem, ale podobnou frekvenci závažných krvácení
jako klopidogrel, když byla léčba přerušena 2 nebo více dnů před chirurgickým zákrokem
(viz bod 4.8). Pokud je u pacienta plánována operace a není žádoucí antiagregační účinek,
je třeba tikagrelor vysadit 5 dnů před operací (viz bod 5.1).

Pacienti s anamnézou ischemické cévní mozkové příhody
Pacienti s ACS a anamnézou ischemické cévní mozkové příhody mohou být léčeni
tikagrelorem po dobu až 12 měsíců (studie PLATO).

Pacienti s anamnézou IM a předchozí anamnézou ischemické cévní mozkové příhody nebyli
zařazeni do studie PEGASUS. Protože nejsou dostupné údaje, nedoporučuje se pokračovat v
léčbě po jednom roce.

Porucha funkce jater
Tikagrelor je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a
4.3). Zkušenosti s tikagrelorem u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater jsou
pouze omezené, a proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).


Pacienti s rizikem bradykardie
Holterovo monitorování EKG prokázalo zvýšenou frekvenci většinou asymptomatických
komorových pauz během léčby tikagrelorem ve srovnání s klopidogrelem. Pacienti se
zvýšeným rizikem bradykardie (např. pacienti bez kardiostimulátoru se sick sinus
syndromem, AV blokádou 2. a 3. stupně nebo synkopou vyvolanou bradykardií) byli
vyloučeni ze studií hodnotících bezpečnost a účinnost tikagreloru. Vzhledem k tomu, že
jsou klinické zkušenosti s tikagrelorem u těchto pacientů omezené, doporučuje se opatrnost
(viz bod 5.1).

Dále je třeba opatrnosti, pokud je tikagrelor podáván souběžně s léčivými přípravky, které
vyvolávají bradykardii. Při souběžném podávání jednoho nebo více léčivých přípravků ve
studii PLATO, které vyvolávají bradykardii (tj. 96 % betablokátory, 33 % blokátory
kalciového kanálu diltiazem a verapamil a 4 % digoxin) (viz bod 4.5) nebyly prokázány
klinicky významné nežádoucí účinky.

V průběhu podstudie Holter studie PLATO mělo v akutní fázi ACS více pacientů léčených
tikagrelorem než pacientů léčených klopidogrelem komorové pauzy ≥ 3 sekundy. Zvýšení
komorových pauz v průběhu akutní fáze ACS detekovaných Holterem bylo vyšší u pacientů
s chronickým srdečním selháním (CHF) ve srovnání s celkovou studijní populací, ale
nikoliv po jednom měsíci, nebo ve srovnání s klopidogrelem. S touto dysbalancí nebyly v
této populaci pacientů spojeny žádné nežádoucí klinické konsekvence (včetně synkopy
nebo voperování kardiostimulátoru) (viz bod 5.1).

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů užívajících tikagrelor (viz bod 4.8) hlášeny
případy bradyarytmie a AV blokády a to především u pacientů s AKS, kde pozorování
mohou být ovlivněna také srdeční ischemií a souběžně užívanými léky snižujícími srdeční
frekvenci nebo ovlivňujícími vodivost srdce. Před úpravou léčby je třeba zhodnotit klinický
stav pacienta a souběžnou medikaci jako možnou příčinu.

Dušnost
Dušnost byla hlášena u pacientů léčených tikagrelorem. Dušnost je obvykle mírné až
střední intenzity a často ustupuje bez nutnosti přerušit léčbu. Pacienti s astmatem/
chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) mohou mít zvýšené absolutní riziko
výskytu dušnosti při užívání tikagreloru (viz bod 4.8). Tikagrelor se má používat opatrně u
pacientů s anamnézou astmatu a/nebo CHOPN. Mechanismus nebyl zjištěn. Pokud si
pacient stěžuje na nově vzniklou, protrahovanou nebo zhoršující se dušnost, je třeba ji
zevrubně zhodnotit a pokud není tolerována, je třeba léčbu tikagrelorem přerušit. Další
údaje viz bod 4.8.

Centrální spánková apnoe
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících tikagrelor hlášena centrální
spánková apnoe včetně Cheyneova-Stokesova dýchání. Pokud je podezření na centrální
spánkovou apnoe, je třeba zvážit další klinické vyšetření.

Zvýšení hladin kreatininu
V průběhu léčby tikagrelorem se mohou zvyšovat hladiny kreatininu (viz bod 4.8).
Mechanismus nebyl vysvětlen. Funkce ledvin se má kontrolovat podle obvyklé lékařské
praxe. U pacientů s ACS se doporučuje zkontrolovat funkci ledvin též jeden měsíc po
zahájení léčby tikagrelorem a se zvláštní pozorností věnovanou pacientům ≥ 75 let,
pacientům se středně závažnou/závažnou poruchou funkce ledvin a pacientům léčeným


blokátory angiotezinových receptorů (ARB).

Zvýšení hladin kyseliny močové
V průběhu léčby tikagrelorem se může objevit hyperurikemie (viz bod 4.8). Je třeba
opatrnosti, pokud je tikagrelor podáván pacientům s anamnézou hyperurikemie nebo dnavé
artritidy. Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat tikagrelor pacientům s
nefropatií vyvolanou kyselinou močovou.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Při použití tikagreloru byla velmi vzácně hlášena trombotická trombocytopenická purpura
(TTP). Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anemií v
kombinaci
s neurologickými nálezy, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně život
ohrožující stav, který vyžaduje rychlou léčbu včetně plazmaferézy.

Interference s funkčními testy trombocytů používaných k diagnostice heparinem
indukované trombocytopenie (HIT)
V testu heparinem indukované aktivace trombocytů (HIPA), který se používá k diagnostice
HIT, anti- platelet faktor 4/protilátky proti heparinu v séru pacienta aktivují v přítomnosti
heparinu trombocyty zdravého dárce.

U pacientů, kterým byl podáván tikagrelor, byly hlášeny falešně negativní výsledky
funkčního testu trombocytů (včetně testu HIPA, neomezuje se však pouze na test HIPA) na
HIT. To souvisí s inhibicí receptoru P2Y12 na trombocytech zdravého dárce tikagrelorem,
který je při testování v séru/plazmě pacienta. Pro interpretaci funkčních testů trombocytů
HIT je nezbytná informace o souběžné léčbě tikagrelorem.
U pacientů, u kterých se vyvinula HIT, se má posoudit poměr přínosů a rizik při
pokračování léčby tikagrelorem a je třeba zvážit protrombotický status HIT a zvýšené
riziko krvácení při souběžném podávání antikoagulans a tikagreloru.

Další
Na základě vztahu pozorovaného ve studii PLATO mezi udržovací dávkou ASA a relativní
účinností tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem se nedoporučuje souběžně podávat
tikagrelor a vysoké udržovací dávky ASA (> 300 mg) (viz bod 5.1).

Předčasné přerušení léčby
Předčasné přerušení jakékoli antiagregační léčby, včetně tikagreloru, může vést ke zvýšení
rizika kardiovaskulární (CV) smrti, IM nebo cévní mozkové příhody v důsledku základního
onemocnění. Proto se má předčasné přerušení léčby vyloučit.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor
je též substrátem pro glykoprotein-P (P-gp) a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat
expozici k substrátům pro P-gp.



Vliv léčivých a jiných přípravků na tikagrelor
Inhibitory CYP3A• Silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání tikagreloru a ketokonazolu zvyšovalo
Cmax a AUC až 2,4krát, resp. 7,3krát. Hodnoty Cmax a AUC aktivního metabolitu byly
sníženy o 89 %, resp. 56 %. Jiné účinné inhibitory CYP3A4 (klarithromycin,
nefazodon, ritonavir a atazanavir) budou mít pravděpodobně stejný vliv, a proto je
souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 s tikagrelorem kontraindikováno (viz
bod 4.3).
• Středně silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání diltiazemu a tikagreloru
zvyšovalo hodnoty Cmax o 69 % a AUC až 2,7krát u tikagreloru a snižovalo hodnotu
Cmax o 38 % a neměnilo AUC aktivního metabolitu. Nebyl prokázán vliv tikagreloru
na plazmatické koncentrace diltiazemu. Lze očekávat, že jiné středně účinné
inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, aprepitant, erythromycin a flukonazol) mohou
mít podobný efekt a mohou být podávány souběžně s tikagrelorem.
• Při denní konzumaci velkého množství grapefruitové šťávy (3 x 200 ml) bylo
pozorováno 2násobné zvýšení expozice tikagreloru. Předpokládá se, že u většiny
pacientů není takto velké zvýšení expozice klinicky relevantní.

Induktory CYP3A
Souběžné podávání rifampicinu a tikagreloru snižovalo hodnoty Cmax a AUC tikagreloru o
73 %, resp. 86 %. Hodnota Cmax aktivního metabolitu zůstala nezměněna a hodnota AUC se
snížila o 46 %. U jiných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital)
lze očekávat snížení expozice tikagreloru. Souběžné podávání tikagreloru a účinných
induktorů CYP3A4 může snižovat expozici a účinnost tikagreloru, a proto se jejich
souběžné podávání s tikagrelorem nedoporučuje.

Cyklosporin (inhibitor P-gp a CYP3A4)
Souběžné podávání cyklosporinu (600 mg) a tikagreloru zvyšovalo Cmax a AUC tikagreloru
2,3násobně, resp. 2,8násobně. V přítomnosti cyklosporinu byla AUC aktivního metabolitu
zvýšena o 32 % a Cmax snížena o 15 %.

Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání tikagreloru s dalšími aktivními látkami, které
jsou také silnými inhibitory P-gp a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil,
chinidin), které také mohou zvyšovat expozici tikagreloru. Pokud nelze souběžné podávání
vyloučit, je třeba opatrnosti.

Další
Klinicko farmakologické interakční studie prokázaly, že souběžné podávání tikagreloru s
heparinem, enoxaparinem a kyselinou acetylsalicylovou nebo desmopresinem nemá vliv na
farmakokinetiku tikagreloru nebo jeho aktivního metabolitu nebo na ADP indukovanou
agregaci trombocytů ve srovnání se samotným tikagrelorem. Pokud je to klinicky
indikováno, je třeba podávat léčivé přípravky, která ovlivňují hemostázu, v kombinaci s
tikagrelorem opatrně.

U pacientů s ACS léčených morfinem (35% snížení expozice tikagreloru) byla pozorována
zpožděná a snížená expozice perorálním inhibitorům P2Y12, včetně tikagreloru a aktivního
metabolitu tikagreloru. Tato interakce může souviset se sníženou gastrointestinální motilitou
a vztahuje se i na jiné opioidy.
Klinický význam není znám, údaje však naznačují možnost snížení účinnosti tikagreloru u
pacientů současně léčených tikagrelorem a morfinem. U pacientů s ACS, kteří nemohou


ukončit léčbu morfinem, a je žádoucí rychlá inhibice P2Y12, lze zvážit použití parenterálně
podávaného inhibitoru P2Y12.

Vliv tikagreloru na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky metabolizované CYP3A• Simvastatin – souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC
simvastatinu o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinu o %, resp. 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání
tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat
nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu.
Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Tikagrelor
může mít podobný vliv na lovastatin. Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru
a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.
• Atorvastatin – souběžné podávání atorvastatinu a tikagreloru zvýšilo hodnoty Cmax a
AUC kyseliny atorvastatinu o 23 %, resp. 36 %. Podobný vzestup Cmax a AUC byl
pozorován u všech kyselých metabolitů atorvastatinu. Tyto změny nejsou považovány
za klinicky významné.
• Nelze vyloučit podobný vliv na jiné statiny metabolizované CYP3A4. Pacienti
zařazení do studie PLATO dostávali tikagrelor a různé jiné statiny bez problémů
spojených s bezpečností, přičemž tyto přípravky užívalo celkem 93 % pacientů
zařazených do studie PLATO.

Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání tikagreloru a substrátů pro
CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se
nedoporučuje, neboť tikagrelor může zvyšovat expozici těmto léčivým přípravkům.

Substráty P-gp (včetně digoxinu a cyklosporinu)
Souběžné podávání tikagreloru zvyšuje Cmax a AUC digoxinu o 75 %, resp. o 28 %.
Průměrné hodnoty koncentrací digoxinu byly při současném podávání tikagreloru zvýšeny
o přibližně 30 % s jednotlivými až 2násobnými maximy. Hodnoty Cmax a AUC tikagreloru a
aktivního metabolitu se v přítomnosti digoxinu nemění. Z tohoto důvodu se doporučuje
pečlivé klinické a/nebo laboratorní monitorování, pokud se souběžně s tikagrelorem
podávají léčiva s úzkých terapeutickým indexem a metabolismem závislým na P-gp, jako je
např. digoxin.

Nebyl zjištěn vliv tikagreloru na sérové hladiny cyklosporinu. Vliv tikagreloru na jiné
substráty P-gp nebyl studován.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2CSouběžné podávání tikagreloru a tolbutamidu nemělo za následek změnu plazmatických
koncentrací obou léčivých přípravků, což předpokládá, že tikagrelor není inhibitorem
CYP2C9 a je nepravděpodobné, že by tikagrelor ovlivňoval metabolismus léčivých
přípravků jako je warfarin a tolbutamid zprostředkovaný CYP2C9.

Rosuvastatin
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo
souběžné užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK
a rhabdomyolýze.



Perorální antikoncepce
Souběžné podávání tikagreloru a levonorgestrelu a ethinylestradiolu zvyšovalo expozici
ethinylestradiolu o asi 20 %, ale neměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu. Nepředpokládá
se klinicky významný vliv na účinnost perorální antikoncepce, pokud je levonorgestrel a
ethinylestradiol podáván souběžně s tikagrelorem.

Léčivé přípravky vyvolávající bradykardii

Při podávání tikagreloru souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se
doporučuje opatrnost, vzhledem k pozorovaným a obvykle asymptomatickým komorovým
pauzám a bradykardii (viz bod 4.4). Ve studii PLATO však při současném podávání
jednoho nebo více léčivých přípravků vyvolávajících bradykardii (tj. 96 % betablokátory,
33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem a verapamil a 4 % digoxin) nebyly pozorovány
klinicky významné nežádoucí účinky.

Jiná souběžná léčba
V klinických studiích byl tikagrelor podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy,
statiny, betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory
receptoru pro angiotenzin podle potřeby k dlouhodobé léčbě doprovodných onemocnění a
krátkodobě také heparin, nízkomolekulární heparin a intravenózní inhibitory GpIIb/IIIa (viz
bod 5.1). Neprokázalo se, že by docházelo ke klinicky významným nežádoucím interakcím
s těmito léčivými přípravky.

Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu nebo desmopresinu nemá vliv na
parciální aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo
výsledky stanovení faktoru Xa. Vzhledem k potenciálu farmakodynamické interakce je
však třeba opatrnosti při souběžném podávání tikagreloru a léčivých přípravků
ovlivňujících hemostázu.

Vzhledem k hlášení kožního krvácení při podávání SSRIs (tj. paroxetin, sertralin a
citalopram) se doporučuje opatrnost při souběžném podávání SSRIs a tikagreloru, neboť
může dojít ke zvýšení rizika krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy v plodném věku mají v průběhu léčby tikagrelorem používat vhodnou antikoncepci,
aby se předešlo otěhotnění.

Těhotenství
Údaje o podávání tikagreloru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tikagreloru se v
průběhu těhotenství nedoporučuje.

Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tikagreloru
a jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze
vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku
je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání tikagreloru.



Fertilita
Tikagrelor nemá vliv na samčí nebo samičí fertilitu u zvířat (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tikagrelor nemá žádný vliv nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a ovládat
stroje. V průběhu léčby tikagrelorem byly hlášeny případy závratě a zmatenosti. Pacienti,
kteří zaznamenají tyto příznaky, by měli být opatrní, pokud řídí nebo obsluhují stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil tikagreloru byl hodnocen ve dvou velkých „outcome“ klinických
studiích fáze 3 (PLATO a PEGASUS), které zařadily více než 39000 pacientů (viz bod
5.1).

Ve studii PLATO byl u pacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v
důsledku nežádoucích účinků než u klopidogrelu (7,4 % vs. 5,4 %). Ve studii PEGASUS
byl u pacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků ve srovnání se samotnou ASA (16,1 % pro tikagrelor 60 mg a ASA vs. 8,5 % pro
samotnou ASA). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených
tikagrelorem bylo krvácení a dušnost (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány ve studiích s tikagrelorem nebo byly
hlášeny z poregistračního sledování (Tabulka 1).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle terminologie MedDRA tříd orgánových systémů
(SOC). V každé SOC jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií četností. Četnosti jsou
definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC)


SOC
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Krvácení z
nádorua

Poruchy krve a
lymfatického systému
Krvácení v
důsledku
poruchy krveb
Trombotická
trombocytopeni
cká purpurac
Poruchy imunitního
systému
Hypersensitivita
zahrnující
angioedémc

Poruchy metabolismu
a výživy
Hyperurikemied Dna/dnavá
artritida



Psychiatrické
poruchy
Zmatenost
Poruchy nervového
systému
Závrať, synkopa,
bolest hlavy
Intrakraniální
krvácením

Poruchy oka Oční krváceníe
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Krvácení z ucha
Srdeční poruchy Bradyarytmie,
AV blokádac
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Krvácení
z respiračního
systémuf

Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krváceníg,
průjem, nauzea,
dyspepsie, zácpa
Retroperitoneální
krvácení

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Subkutánní nebo
kožní krváceníh,
vyrážka, svědění

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové krváceníi
Poruchy ledvin a
močových cest
Krvácení
z močových cestj

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení
z reprodukčních
orgánůk

Vyšetření Zvýšený
kreatinin v krvid

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Krvácení po
chirurgickém
zákroku,
traumatické
krváceníl

a např. krvácení z karcinomu močového měchýře, žaludečního karcinomu, karcinomu tlustého střeva
b např. zvýšená tendence k tvorbě modřin, spontánní hematomy, hemoragická diatéza
c identifikované z poregistračních zkušeností
d četnosti odvozené z laboratorních měření (zvýšení kyseliny močové na > horní limit normálních hodnot
z výchozí hodnoty pod nebo v rozmezí normálních referenčních hodnot. Zvýšení kreatininu o > 50 %
oproti výchozí hodnotě) a nikoliv z hrubé frekvence hlášení nežádoucích příhod.
e např. krvácení ze spojivky, sítnice a nitrooční krvácení
f např. epistaxe, hemoptýza
g např. krvácení z dásní, konečníku, žaludečních vředů


h např. ekchymóza, kožní krvácení, petechie
i např. hemartróza, svalové krvácení
j např. hematurie, hemoragická cystitida
k např. vaginální krvácení, hematospermie, postmenopauzální krvácení
l např. kontuze, traumatický hematom, traumatické krvácení
m např. spontánní, při provádění lékařského výkonu či traumatické intrakraniální krvácení

Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácení
Zjištění o krvácení ve studii PLATO
Celkový přehled krvácivých příhod ve studii PLATO je uveden v Tabulce 2.

Tabulka 2 Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po měsících (PLATO)



















Definice kategorií krvácení:
Velké fatální/život ohrožující krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o > 50 g/l nebo podání
≥ 4 transfuzí červených krvinek; nebo fatální; nebo intrakraniální; nebo intraperikardiální se srdeční
tamponádou; nebo s hypovolemickým šokem nebo těžkou hypotenzí vyžadující podání vosopresorů nebo
chirurgický zákrok.
Velké ostatní: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l nebo podání 2-3 transfuzí červených
krvinek; nebo významně invalidizující.
Malé krvácení: vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení.
TIMI velké krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o > 50 g/l nebo intrakraniální krvácení.
TIMI malé krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.
* p-hodnota vypočtena z Cox proporcionálního modelu rizik s léčebnými skupinami jako jedinou
vysvětlující proměnnou

Tikagrelor a klopidogrel se neliší ve frekvenci PLATO velké fatální/život ohrožující
krvácení, PLATO celkové velké krvácení, TIMI velké krvácení nebo TIMI malé krvácení
(Tabulka 2). S tikagrelorem se objevilo více PLATO kombinovaných velkých + malých
krvácení ve srovnání s klopidogrelem.
Několik pacientů ve studii PLATO mělo fatální krvácení: 20 (0,2 %) s tikagrelorem a (0,3 %) s klopidogrelem (viz bod 4.4).

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa, geografická příslušnost, jiné ovlivňující podmínky,
souběžná léčba a lékařská anamnéza, včetně předchozí cévní mozkové příhody nebo
Tikagrelor
90 mg dvakrát
denně
N=Klopidogrel
N=p-hodnota*
PLATO celkem velké 11,6 11,2 0,PLATO velké fatální/život
ohrožující
5,8 5,8 0,Non-CABG PLATO velké 4,5 3,8 0,Neprocedurální PLATO velké 3,1 2,3 0,PLATO celkem velké + malé 16,1 14,6 0,Neprocedurální PLATO velké +
malé
5,9 4,3 < 0,Definované podle TIMI-velké 7,9 7,7 0,Definované podle TIMI- -velké +
malé
11,4 10,9 0,

tranzitorní ischemické ataky, nemají předpovědní hodnotu ve vztahu k celkovému nebo
neprocedurálnímu velkému PLATO krvácení. Nebyla identifikována žádná specifická
skupina s rizikem jakéhokoliv krvácení.

Krvácení vztahující se k CABG:
Ve studii PLATO mělo 42 % z 1584 pacientů (12 % kohorty), kteří podstoupili chirurgický
zákrok voperování koronárního arteriálního bypassu (CABG) velké fatální/život ohrožující
krvácení, což nepředstavuje rozdíl mezi léčebnými skupinami. Fatální CABG krvácení se
objevilo u 6 pacientů v každé léčebné skupině (viz bod 4.4).

Non-CABG krvácení a krvácení, které není spojeno s výkonem:
Tikagrelor a klopidogrel se neliší v non-CABG krvácení definovaném podle PLATO jako
velké fatální/život ohrožující krvácení, ale krvácení definovaná podle PLATO jako celkem
velká krvácení, TIMI velká, TIMI velká + malá jsou častější u tikagreloru. Podobně, pokud
se neuvažují krvácení, která souvisejí s výkonem, je krvácení častější u tikagreloru ve
srovnání s klopidogrelem (Tabulka 2).
Přerušení léčby v důsledku neprocedurálního krvácení bylo častější u tikagreloru (2,9 %)
než u klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Intrakraniální krvácení:
Více intrakraniálních krvácení bylo u tikagreloru (n=27 krvácení u 26 pacientů; 0,3 %) než u
klopidogrelu (n=14 krvácení; 0,2 %), z nichž bylo 11 smrtelných krvácení u tikagreloru a u klopidogrelu. Nebyl zjištěn rozdíl v celkovém počtu smrtelných krvácení.

Krvácení ve studii PEGASUS
Celkové výsledky krvácivých příhod ve studii PEGASUS jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po měsících (PEGASUS)

Tikagrelor 60 mg
dvakrát denně + ASA
N = Samotná
ASA
N =
Cílové parametry bezpečnosti KM% Poměr rizik
(95% CI)
KM% p-hodnota
TIMI-definované kategorie krvácení
TIMI velké 2,3 2,32 (1,68; 3,21) 1,1 < 0,fatální 0,3 1,00 (0,44; 2,27) 0,3 1,ICH 0,6 1,33 (0,77; 2,31) 0,5 0,jiné TIMI velké 1,6 3,61 (2,31; 5,65) 0,5 < 0,TIMI velké nebo malé 3,4 2,54 (1,93; 3,35) 1,4 < 0,TIMI velké nebo malé nebo
vyžadující lékařskou pozornost
16,6 2,64 (2,35; 2,97) 7,0 < 0,PLATO-definované kategorie krvácení
PLATO velké 3,5 2,57 (1,95; 3,37) 1,4 < 0,Fatální/život ohrožující 2,4 2,38 (1,73; 3,26) 1,1 < 0,Jiné PLATO velké 1,1 3,37 (1,95; 5,83) 0,3 < 0,PLATO velké nebo malé 15,2 2,71 (2,40; 3,08) 6,2 < 0,


Definice kategorií krvácení:
TIMI velké: Fatální krvácení, nebo jakékoli intrakraniální krvácení, nebo klinicky zjevné krvácení
doprovázené poklesem hemoglobinu (Hb) o > 50 g/l, nebo pokud vyšetření hemoglobinu není dostupné,
pokles hematokritu (Hct) o 15 %.
Fatální: Krvácivá příhoda, která přímo vede ke smrti v průběhu 7 dnů.
ICH: Intrakraniální krvácení.
Jiné TIMI velké: Nefatální non-ICH TIMI velké krvácení.
TIMI malé: Klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.
TIMI vyžadující lékařskou pozornost: Vyžadující intervenci, nebo vedoucí k hospitalizaci, nebo urychlené
vyhodnocení.
PLATO velké fatální/život ohrožující: Fatální krvácení, nebo intrakraniální krvácení, nebo
intraperikardiální nebo s tamponádou srdce, nebo hypovolemickým šokem nebo závažnou hypotenzí
vyžadující podání vasopresorů/inotropních látek nebo operaci nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem
hemoglobinu o 30-50 g/l nebo podání ≥4 transfuzí červených krvinek.
PLATO velké jiné: Významně omezující, nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o 30-g/l, nebo podání 2-3 transfuzí červených krvinek.
PLATO malé: Vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení.

Ve studii PEGASUS bylo TIMI velké krvácení častější u tikagreloru 60 mg dvakrát denně
než u samotné ASA. Nebylo pozorováno vyšší riziko fatálních krvácení a byl pozorován
pouze mírný vzestup intrakraniálních krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Ve studii
bylo pouze několik fatálních krvácivých příhod, 11 (0,3 %) u tikagreloru 60 mg a 12 (0,%) u samotné ASA. Pozorované zvýšené riziko TIMI velkých krvácení u tikagreloru 60 mg
bylo způsobeno primárně vyšší četností jiných TIMI velkých krvácení, zvláště příhodami v
gastrointestinálním traktu.

Zvýšený charakter krvácení podobný TIMI velké byl pozorován v kategoriích krvácení
TIMI velké nebo malé a PLATO velké a PLATO velké nebo malé (viz Tabulka 3).
Přerušení léčby jako důsledek krvácení bylo častější u tikagreloru 60 mg ve srovnání se
samotnou ASA (6,2 %, resp. 1,5 %). Většina těchto krvácení nižší závažnosti
(klasifikované jako TIMI vyžadující lékařskou pozornost), např. epistaxe, tvorba modřin a
hematomů.

Profil krvácení u tikagreloru 60 mg byl konzistentní v předem definovaných podskupinách
(např. podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, geografické příslušnosti, souběžných
podmínek, souběžné léčby a lékařské anamnézy) pro TIMI velké, TIMI velké nebo malé a
PLATO velké krvácivé příhody.

Intrakraniální krvácení:
Intrakraniální krvácení (ICH) bylo hlášeno s podobnou četností u tikagreloru 60 mg a
samotné ASA (n = 13, 0,2 % v obou léčebných skupinách). Traumatické a chirurgické ICH
vykázalo mírné zvýšení u léčby tikagrelorem 60 mg (n = 15, 0,2 %) ve srovnání se
samotnou ASA (n = 10, 0,1 %).

U tikagreloru 60 mg bylo 6 fatálních ICH a u ASA samotné 5 fatálních ICH. Výskyt
intrakraniálního krvácení byl v obou skupinách nízký s ohledem na významné komorbidity
a CV rizikové faktory ve studijní populaci.

Dušnost
U pacientů léčených tikagrelorem byla hlášena dušnost a pocit tíže na hrudi. Nežádoucí
příhody (AEs) zahrnuté pod pojem dušnost (dušnost, klidová dušnost, dušnost při fyzické
námaze, paroxysmální noční dušnost a noční dušnost) byly ve studii PLATO hlášeny u 13,

% pacientů léčených tikagrelorem a u 7,8 % pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2 %
pacientů užívajících tikagrelor a u 0,6 % pacientů užívajících klopidogrel ve studii PLATO
byla dušnost podle zkoušejícího lékaře v příčinné souvislosti s prováděnou léčbou a několik
případů bylo závažných (0,14 % tikagrelor; 0,02 % klopidogrel) (viz bod 4.4). Většina
hlášených případů dušnosti byla mírné až střední intenzity a většina byla hlášena jako
jednotlivá epizoda brzy po zahájení léčby.

Ve srovnání s klopidogrelem mohou mít pacienti s astmatem/CHOPN léčení tikagrelorem
zvýšené riziko vývoje nezávažné dušnosti (3,29 % tikagrelor vs. 0,53 % klopidogrel) a
závažné dušnosti (0,38 % tikagrelor vs. 0,00 % klopidogrel). V absolutních číslech je toto
riziko vyšší než pro celkovou populaci studie PLATO. U pacientů s anamnézou astmatu
a/nebo CHOPN je třeba podávat tikagrelor opatrně (viz bod 4.4).

Asi 30 % epizod odeznělo v průběhu 7 dnů. Do studie PLATO byli zařazováni pacienti
s kongestivním srdečním selháním, CHOPN nebo astmatem; tito pacienti a starší pacienti
hlásili častěji dušnost. Celkem 0,9 % pacientů na tikagreloru přerušilo léčbu studovanou
léčivou látkou
v důsledku dušnosti ve srovnání s 0,1 % pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt
dušnosti ve skupině s tikagrelorem není spojen s novým výskytem nebo zhoršením
onemocnění plic nebo srdce (viz bod 4.4). Tikagrelor neovlivňuje funkční plicní testy.

Ve studii PEGASUS byla dušnost hlášena u 14,2 % pacientů, kterým byl podáván
tikagrelor 60 mg dvakrát denně a u 5,5 % pacientů na samotné ASA. Podobně jako v
PLATO byla většina hlášených případů dušnosti mírné až střední intenzity (viz bod 4.4).
Pacienti, kteří hlásili dušnost, byli poněkud starší a častěji měli dušnost, CHOPN nebo
astma již při vstupu do studie.

Vyšetření
Zvýšení koncentrací kyseliny močové: Koncentrace kyseliny močové v séru se u 22 %
pacientů užívajících tikagrelor ve studii PLATO zvýšila na více než horní hranici normy ve
srovnání s 13 % pacientů na klopidogrelu. Odpovídající počty ve studii PEGASUS byly 9,%, resp. 8,8 %, resp. 5,5 % pro tikagrelor 90 mg, resp. 60 mg, resp. placebo. Střední sérová
koncentrace kyseliny močové se zvýšila o přibližně 15 % u tikagreloru ve srovnání s
přibližně 7,5 % u klopidogrelu. Po ukončení léčby klesla tato hodnota u tikagreloru na 7 %,
ale u klopidogrelu nebyl pozorován pokles. Ve studii PEGASUS byl u tikagreloru zjištěn
reverzibilní vzestup střední sérové koncentrace kyseliny močové
o 6,3 %, resp. 5,6 % ve srovnání s 1,5 % v placebové skupině. Ve studii PLATO byly
hlášeny nežádoucí příhody dnavé artritidy u 0,2 % případů u tikagreloru a 0,1 % u
klopidogrelu. Odpovídající počty dny/dnavé artritidy ve studii PEGASUS byly 1,6 %, resp.
1,5 %, resp. 1,1 % u tikagreloru
90 mg, resp. 60 mg, resp. placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Ve studii se zvyšujícími
se jednotlivými dávkami byla limitujícím faktorem dávky gastrointestinální toxicita.
Dalšími klinicky významnými nežádoucími účinky, které se mohou objevit při
předávkování je dušnost a komorové pauzy (viz bod 4.8).

V případě předávkování se mohou objevit výše uvedené potenciální nežádoucí účinky a je
nutné uvažovat o monitorování EKG.

V současné době není známo antidotum účinků tikagreloru a tikagrelor nelze odstranit
dialýzou (viz bod 5.2). Léčba předávkování má zahrnovat standardní postupy místní
lékařské praxe. Očekávaným účinkem při předávkování tikagrelorem je riziko
dlouhodobějšího krvácení spojeného s inhibicí trombocytů. Není pravděpodobné, že
transfuze trombocytů má klinický přínos u krvácejících pacientů (viz bod 4.4). Pokud dojde
ke krvácení, je třeba zahájit další standardní podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC
Mechanismus účinku
Přípravek Orebriton obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi
cyklopentyltriazolopyrimidiny (CPTP). Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní
antagonista receptoru P2Y12, který brání aktivaci a agregaci trombocytů závislé na P2Y12 a
zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje přímo s vazným místem pro ADP, ale
pokud je navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované signální transdukci. Vzhledem
k tomu, že se trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji trombotických komplikací
aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za následek snížení rizika
CV příhod jako je smrt, IM nebo cévní mozková příhoda.

Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného
nukleosidového transportéru-1 (ENT-1).

Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s ACS následující účinky
indukované adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých
dobrovolníků a pacientů s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi
in vitro) a dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými
důsledky (např. nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně vysvětlen.

Farmakodynamické účinky
Nástup účinku
U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup
farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů


(IPA) v rozsahu asi 41 % 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s
maximem IPA účinku 89 % 2-4 hodiny po podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin.
Devadesát procent pacientů vykazovalo konečný rozsah IPA >70 % 2 hodiny po podání.

Odeznění účinku
Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s
klopidogrelem, pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu.

Převod z jiné léčby
Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek
absolutní vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles
absolutní hodnoty IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor
bez ztráty antiagregačního účinku (viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických
studiích fáze 3:

• Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby
tikagrelorem a klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní
léčbou.
• Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic
Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby
tikagrelorem v kombinaci s ASA se samotnou ASA.

Studie PLATO (Akutní koronární syndrom)

Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu
symptomů nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST
(NSTEMI) nebo infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni
medikamentózně, nebo u nich byla provedena perkutánní koronární intervence (PCI), nebo
CABG.

Klinická účinnost
Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel
75 mg denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové
příhody, s tím, že rozdíl byl hlavně u CV smrti a MI. Pacientům byla podána iniciální dávka
300 mg klopidogrelu (až 600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru.

Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení
rizika [RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců,
vedoucí k ARR 1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné
pacienty léčit tikagrelorem 90 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2). Léčba pacientů s ACS tikagrelorem namísto klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické
příhody; léčba 91 pacientů vede k prevenci 1 CV smrti (viz Obrázek 1 a Tabulka 4).

Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha
podskupinách, včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetes mellitus,
tranzitorní ischemické ataky nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo
revaskularizace; souběžně podávaných léčiv zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a


inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5); konečné diagnózy příhody (STEMI, NSTEMI
nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci (invazivní nebo farmakologická).

Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro
primární cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v
severní Americe, což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota
p=0,045 pro tuto interakci).
Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že
byla pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní
dávka ASA podávaná spolu s tikagrelorem má být 75-150 mg (viz body 4.2 a 4.4).

Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním
cílovém parametru účinnosti.

Obrázek 1 Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní
mozkové příhody (PLATO)



Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s
klopidogrelem jak v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (Tabulka 4). Tikagrelor 90 mg
dvakrát denně v kombinaci s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s ACS (nestabilní
anginou pectoris, s infarktem myokardu bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem
myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni
perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl voperován koronární arteriální by-
pass (CABG).

Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO)



Tikagrelor mg dvakrát
denně
(% pacientů
s příhodou)
N = Klopidogrel
75 mg jednou
denně
(% pacientů
s příhodou)
N = ARRa
(%/rok)
RRRa (%)
(95% CI)
p-hodnota
CV smrt, IM (kromě
němého IM) nebo
cévní mozková příhoda
9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,Invazivní taktika 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,Neinvazivní taktika 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d
CV smrt 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,IM (kromě němého
IM)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,Cévní mozková příhoda 1,3 1,1 -0,2 -17(-52; 9) 0,Smrt ze všech příčin,
IM (kromě němého IM)
nebo cévní
mozková příhody
9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,CV smrt, celkem IM,
cévní mozková příhoda,
SRI, RI, TIA nebo jiné
ATEc
13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,Úmrtnost ze všech
příčin 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d
Trombóza do
definitivního stentu 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d

a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = (1 – poměr rizik) x 100 %.
Záporná hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika.
b kromě němého infarktu myokardu.
c SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická ataka;
ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody je uveden
jako datum, kdy byl odhalen.
d nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle
předdefinovaného hierarchického testování.


PLATO genetická podstudie
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci
mezi genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s
klopidogrelem na snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s
genotypem ABCB1. Podobně jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO
celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp.
Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů
s jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve
srovnání s klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených
funkčních alel.



Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková
příhoda, nebo
„celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost
tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR
1,4 %; RRR 8 %; HR 0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po ACS.

Klinická bezpečnost
Podstudie Holter:
V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3000 pacientů Holterovo
monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2000 pacientů bylo
monitorování provedeno v akutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným
parametrem byl výskyt komorových pauz ≥ 3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy
více pacientů na tikagreloru (6,0 %) než na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %,
resp. 1,6 % (viz bod 4.4). Zvýšení počtu komorových pauz v akutní fázi ACS bylo více
vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou chronického srdečního selhání (9,2 % vs.
5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na klopidogrelu 4,0 % s anamnézou
chronického srdečního selhání vs. 3,6 % u pacientů bez této anamnézy). Tato nerovnováha
se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % vs. 2,1 % pro pacienty na tikagreloru s- resp. bez
anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8 % vs. 1,4 % u klopidogrelu.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené s touto nerovnováhou
(včetně voperování kardiostimulátoru) u této populace pacientů.

Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu)
Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která
zařadila 21162 pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve
dvou dávkách (90 mg dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou
dávkou ASA (75-150 mg) ve srovnání se samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a
dalších rizikových faktorů aterotrombózy.

Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až roky před randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů
aterotrombózy: věk ≥ 65 let, diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza
druhého dřívějšího IM, průkaz vícečetného postižení CAD nebo chronická renální
dysfunkce v konečném stádiu.

Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení
antagonistů P2Y12 receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v
průběhu studijního období; pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní
mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení v anamnéze, nádor centrální nervové
soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli z gastrointestinálního
traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních 30 dnech.



Dny od randomizace
N s rizikem
Klinická účinnost

Obrázek 2 Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti,
IM a cévní mozkové příhody (PEGASUS)





















Tabulka 5 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti
(PEGASUS)

Tikagrelor 60 mg
dvakrát denně +ASA
N = Samotná ASA
N =

p-hodnota

Charakteristika
Pacienti s
příhodou

KM %
HR
(95% CI)
Pacienti s
příhodou

KM %
Primární cílový parametr
Složený parametr
CV smrti/IM
/cévní mozkové
příhody
(6,9 %) 7,8 %
0,(0,74; 0,95) 578 (8,2 %) 9,0 % 0,0043 (s)
CV smrt 2,9 %
0,210 (3,0 %) 3,4 % 0,0676 (2,5 %) (0,68; 1,01)
IM 4,5 %
0,338 (4,8%) 5,2 % 0,0314 (4,0 %) (0,72; 0,98)
Cévní mozková
příhoda
91 (1,%) 1,5 %
0,(0,57; 0,98) 122 (1,7%) 1,9 % 0,tikagrelor 60 mg 2× denně - - - - placebo
N 7045 Pacienti s příhodou 487 (6,9 %) 578 (8,2 %)
KM% po 36 měsících 7,8 % 9,0 %
Poměr rizik (95% CI) 0,84 (0,74; 0,95)
p-hodnota 0,0043




Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs. léčba samotnou ASA za použití Cox
modelu proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.
KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců.
Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje aktuální
počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod ve složeném cílovém
parametru.
(s) vyjadřuje statistickou významnost.
CI = konfidenční interval; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt
myokardu; N = počet pacientů.

Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA
byly výhodnější než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový
parametr: CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po
celou dobu trvání studie. Tím bylo dosaženo 16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor mg a 15 % RRR, resp. 1,19% ARR pro tikagrelor 90 mg.

Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe
tolerována a má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto
důvodu se k prevenci aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u
pacientů s anamnézou IM a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje
pouze tikagrelor 60 mg v kombinaci s ASA.

Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární
složený cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent
přispívala ke snížení primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17% RRR, IM
16% RRR a cévní mozková příhoda 25% RRR).

RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů dále
(16% RRR) bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti
podávání tikagreloru po dobu delší než 3 roky.

Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového
parametru CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát
denně podáván klinicky stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po
přerušení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru (viz též bod 4.2).

Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo
dušnosti byla vyšší u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %)
s rozdílem oproti placebu vyšším než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3)
bylo randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou
Sekundární cílové parametry
CV smrt (2,5 %)
2,9 % 0,(0,68; 1,01)
210 (3,0 %) 3,4 % -
Všechny příčiny
úmrtí
(4,1 %)
4,7 % 0,(0,76; 1,04)
326 (4,6 %) 5,2 % -


anémií, kteří dostávali placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v
závislosti na tělesné hmotnosti. Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů
35 % před podáním dávky a 56 % 2 hodiny po podání dávky v ustáleném stavu.

Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních
krizí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím tikagrelor u všech podskupin
pediatrické populace s akutním koronárním syndromem (ACS) a anamnézou infarktu
myokardu (IM) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu
tikagreloru (AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.

Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba
hlavního metabolitu v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se
střední hodnotou tmax přibližně 2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru
90 mg nalačno zdravým subjektům je Cmax 529 ng/ml a AUC je 3451 ng*h/ml. Poměr
metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro Cmax a 0,42 pro AUC. Farmakokinetika tikagreloru
a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM byla obecně podobná jako u ACS populace.
Na základě populační farmakokinetické analýzy studie PEGASUS byl medián Cmax, resp.
AUC v rovnovážném stavu po podání tikagreloru 60 mg 391 ng/ml, resp. 3801 ng*h/ml.
Pro tikagrelor 90 mg byl medián Cmax, resp. AUC v rovnovážném stavu 627 ng/ml, resp.
6255 ng*h/ml.

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %.
Příjem stravy s vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení
Cmax aktivního metabolitu, ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního
metabolitu. Tyto malé změny mají pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze
tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla. Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro
P-gp.

Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené
tablety smísené s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s
ohledem na AUC a Cmax pro tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu
po podání) po podání rozdrcených tablet ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými
tabletami a s celkově stejným koncentračním profilem v dalším období (2 až 48 hodin).

Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit
jsou z velké části vázány na plazmatické bílkoviny (>99,0 %).

Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu
aktivního metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.



Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo
potvrzeno v podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty.
Systémová expozice aktivnímu metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.

Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán
radioaktivně značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice,
26,5 % do moči). Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního
metabolitu. Hlavní cestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární
sekrece. Průměrný t1/2 je přibližně 7 h pro tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice
tikagreloru i aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve
srovnání s mladšími pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se
nepovažují za klinicky významné (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1).
Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥ 12 až ≤
24 kg, > 24 až ≤ 48 kg a > 48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15 mg
tablety v dávkách 15, 30 a 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické
analýzy byla průměrná AUC v ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do ng*h/ml a průměrná Cmax v rozmezí od 143 ng/ml do 206 ng/ml.

Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu
metabolitu. Rozdíly se nepovažují za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve
srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší
expozice tikagreloru a expozice aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.

U pacientů v konečnémm stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp.
Cmax při podávání 90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání
tikagreloru bezprostředně před dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze
odstranit dialýzou. Expozice aktivnímu metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a
Cmax 17-36 %). Inhibice účinku tikagreloru na agregaci krevních destiček (IPA) byla
nezávislá na dialýze u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění, podobně jako u
pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %,
resp. 23 % vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl
podobný mezi oběma skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné


upravovat dávku. Tikagrelor nebyl studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater
a neexistují žádné farmakokinetické údaje u pacientů se středně závažnou poruchou funkce
jater. U pacientů, kteří měli střední nebo závažnou elevaci v jednom nebo více jaterních
funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace tikagreloru v průměru podobné
nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů s mírnou poruchou funkce
jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání
s bělošskou populací. Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 %
nižší biologickou dostupnost tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-
farmakologických studiích byla expozice (Cmax a AUC) japonské populace tikagreloru o
přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou hmotnost) vyšší ve srovnání s bělošskou
populací. Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako Hispánci nebo Jihoameričani,
byla podobná jako u bělošské populace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje pro tikagrelor a jeho hlavní metabolit neprokázaly neakceptovatelné riziko
nežádoucích účinků pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxikologických studií po jednorázovém a opakovaném podání dávky a
hodnocení genotoxického potenciálu.
U několika zvířecích modelů byla pozorována gastrointestinální iritace v rozmezí klinicky
relevantních expozic (viz bod 4.8).

Tikagrelor podávaný ve vysokých dávkách samicím laboratorních potkanů vykazoval
zvýšený výskyt děložních tumorů (adenokarcinomy) a zvýšený výskyt jaterních adenomů.
Pravděpodobným mechanismem vzniku děložních tumorů je hormonální nerovnováha,
která může vést ke vzniku nádorů u laboratorních potkanů. Mechanismem pro tvorbu
jaterních adenomů je pravděpodobně pro hlodavce specifická enzymová indukce v játrech.
Z tohoto důvodu nejsou pozorované kancerogenní účinky pravděpodobně relevantní pro
lidi.

U laboratorních potkanů byly pozorovány menší vývojové anomálie po podání dávek
toxických pro matku (bezpečnostní poměr 5,1). U králíků bylo pozorováno mírné zpoždění
vyzrávání jater a skeletu u plodů po podání vysoké dávky při absenci známek toxicity pro
matku (bezpečnostní poměr 4,5).

Studie u laboratorních potkanů a králíků prokázaly reprodukční toxicitu, s mírně sníženým
přírůstkem tělesné hmotnosti březích samic a sníženou životaschopností mláďat, sníženou
porodní hmotností a zpomaleným růstem. Tikagrelor vyvolával nepravidelné cykly
(převážné prodloužené) u samic laboratorních potkanů, ale neovlivnil celkovou plodnost
samců a samic laboratorních potkanů.
Farmakokinetické studie provedené s radioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly, že se
mateřská látka i její metabolity vylučují do mléka laboratorních potkanů (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mannitol (E421)
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého (E341)
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Hypromelosa
Magnesium-stearát (E470b)

Potah tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Papírová krabička obsahující transparentní PVC-PVDC/Al blistr s 10 nebo potahovanými tabletami.

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 100 nebo 168 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/014/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 11.