Gefitinib accord

Gefitinib je metabolizován izoenzymy CYP3A4 (převážně) a CYP2D6 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gefitinibu
Studie in vitro prokázaly, že gefitinib je substrátem pro p-glykoprotein (Pgp). Dostupné údaje však
neukazují na žádné klinické důsledky tohoto pozorování in vitro.

Látky inhibující CYP3A4 mohou snižovat clearance gefitinibu. Současné podávání se silnými inhibitory
CYP3A4 (tj. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin,
telithromycin) může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu. Zvýšení může být klinicky relevantní,
neboť nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a expozici. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých
pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Předléčení itrakonazolem (silný
inhibitor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo 80% zvýšení průměrné hodnoty AUC gefitinibu.
V případě současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 a gefitinibu mají být u pacientů pečlivě
sledovány projevy nežádoucích účinků gefitinibu.

Nejsou k dispozici údaje o současném užívání gefitinibu a inhibitorů CYP2D6, avšak silné inhibitory
tohoto enzymu mohou vyvolat až 2násobné zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu u pacientů s
rychlým metabolismem vázaným na CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud se zahajuje současná léčba
gefitinibem a silným inhibitorem CYP2D6, je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Léčivé látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace gefitinibu
Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace
gefitinibu, a tím snižovat účinnost gefitinibu. Současné podávání léčivých přípravků, které indukují
aktivitu CYP3A4 (tj. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná/Hypericum
perforatum), má být vyloučeno. Předléčení rifampicinem (silný induktor CYP3A4) u zdravých
dobrovolníků způsobilo snížení průměrné hodnoty AUC pro gefitinib o 83 % (viz bod 4.4).

Látky, které významně a trvale zvyšují žaludeční pH, mohou snižovat plazmatické koncentrace
gefitinibu, a tím snížit účinnost gefitinibu. Vysoké dávky antacid s krátkodobým účinkem mohou mít
podobný účinek, jestliže jsou pravidelně užívána ve stejnou dobu jako gefitinib. Současné podávání
gefitinibu s ranititidinem zdravým dobrovolníkům v dávce, která trvale zvyšovala žaludeční aciditu na
pH ≥ 5, snížilo průměrnou hodnotu AUC pro gefitinib o 47 % (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny gefitinibem

Výsledky studií in vitro ukázaly, že gefitinib má omezenou schopnost inhibovat CYP2D6. V klinické
studii u pacientů byl gefitinib současně podáván s metoprololem (substrát pro CYP2D6). Výsledkem
bylo zvýšení expozice metoprololu o 35 %. Takové zvýšení může být potenciálně relevantní u substrátů
pro CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem. Při současném podávání substrátů pro CYP2D6 a
gefitinibu je třeba uvažovat o modifikaci dávky substrátů pro CYP2D6, zvláště u léčiv s úzkým
terapeutickým indexem.

Gefitinib inhibuje transportní protein BCRP in vitro, ale klinická relevance tohoto nálezu není známá.

Jiné potenciální interakce
U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR
a/nebo výskyt krvácení (viz bod 4.4).