Gazyvaro

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Mechanismus účinku

Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu izotypu
IgG1 získaná pomocí inženýrství glykoproteinů transmembránového antigenu CD20 na povrchu nemaligních i maligních pre-B a zralých B-lymfocytů,
neváže se však na hematopoetické kmenové buňky, pro-B buňky, normální plazmatické buňky ani
další normální tkáně. IGP Fc části obinutuzumabu vede k vyšší afinitě k FcɣRIII receptorům na
imunitních efektorových buňkách s protilátkami získanými bez IGP.

V neklinických studiích obinutuzumab indukuje přímo buněčnou smrt a zprostředkovává cytotoxicitu
závislou na protilátce nízký stupeň cytotoxicity závislé na komplementu obinutuzumab, protilátka typu II, charakterizován zvýrazněním indukce přímé buněčné smrti se
současným snížením CDC při stejné dávce. Ve srovnání s protilátkami získanými bez IGP
obinutuzumab, protilátka získaná IGP, je při stejné dávce charakterizován zvýšenou ADCC a ADCP.
V modelech na zvířatech obinutuzumab zprostředkovává výraznou depleci B-lymfocytů a
protinádorový účinek.

V pivotní klinické studii s pacienty s CLL pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk 0,07 x 109/lnásledného sledování. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného
sledování u 35 % progresivním onemocněním.

V pivotní klinické studii s pacienty s iNHL hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk na konci období léčby
a u 97 % počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 11 % hodnotitelných pacientů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronická lymfocytární leukemie

Mezinárodní, multicentrická, otevřená, randomizovaná, dvoustupňová studie fáze II se třemi rameny
léčby chlorambucil chlorambucilem
Před zařazením do studie měli pacienti potvrzenou diagnózu CD20+ CLL a splňovali jednu nebo obě
následující lékařské podmínky: kumulativní skóre komorbidit ledvin s CrCl < 70 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater CTCAE, National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events> 5 x ULN po dobu > 2 týdnů, bilirubin > 3x ULN23


byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchou funkce jednoho nebo více orgánů/systémů skóre 4 podle
definice CIRS
Celkem bylo randomizováno 781 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě kombinací přípravek Gazyvaro plus
chlorambucil, rituximab plus chlorambucil nebo samotným chlorambucilem. Stupeň 1a porovnával
kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti chlorambucilu samotnému u 356 pacientů a
stupeň 2 porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti kombinaci rituximab
plus chlorambucil u 663 pacientů.

Většina pacientů dostávala přípravek Gazyvaro intravenózně ve formě 1000 mg úvodní dávky podané
1., 8. a 15. den prvního léčebného cyklu souvisejících s infuzí, bylo později zavedeno doplnění doporučení týkající se podání první dávky
přípravku Gazyvaro a 140 pacientů dostalo první dávku přípravku Gazyvaro v průběhu 2 dnů pacienti přípravek Gazyvaro v dávce 1000 mg pouze první den perorálně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1. a 15. den všech léčebných cyklů 15
Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny
léčby. Většina pacientů byla bílé rasy přičemž 44 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. V úvodu léčby bylo 22 % pacientů ve stadiu A
dle Bineta, 42 % ve stadiu B dle Bineta a 36 % ve stadiu C dle Bineta.

Medián skóre komorbidit byl 8 a 76 % pacientů zařazených do studie mělo skóre komorbidit nad 6.
Medián odhadované CrCl byl 62 ml/min a 66 % pacientů mělo CrCl < 70 ml/min. Čtyřicet dva procent
pacientů zařazených do studie mělo CrCl < 70 ml/min a zároveň skóre komorbidit > 6. Třicet čtyři
procent pacientů bylo zařazeno pouze na základě zvýšeného skóre komorbidit a 23 % pacientů bylo
zařazeno pouze na základě poruchy funkce ledvin.

Nejčastěji hlášené koexistující zdravotní komplikace tříd orgánových systémů byly: cévní poruchy poruchy poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčenou CLL jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplan-Meierovy
křivky pro přežití bez progrese
24


Tabulka 9 Shrnutí účinnosti ze studie BO21004/CLL11
Stupeň
Chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n = Rituximab +
chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n =
Medián doby sledování 22,měsíceg
Medián doby sledování 18,měsíceg
Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím

Počet Medián doby do příhody p-hodnota stratifikovanýb< 0,Klíčový sekundární cílový parametr
PFS hodnocené IRC Počet Medián doby do příhody p-hodnota stratifikovanýbPočet pacientů zařazených do
Respondéři 乯Rozdíl ve výskytu odpovědi 䌀䤩 
瀀Počet kompletních respondérůMolekulární remise na konci léčbyd
Počet pacientů zařazených do
analýzy 90 168 244 MRD negativníe MRD pozitivníf Rozdíl ve výskytu MRD Přežití bez příhody
Počet Medián doby do příhody Poměr rizik 瀀حي25


Stupeň 1a Stupeň
Chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n = Rituximab +
chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n =
Medián doby sledování 22,měsíceg
Medián doby sledování 18,měsíceg
Doba do zahájení nové léčby leukemie
Počet Medián doby do příhody Poměr rizik p-hodnota stratifikovanýbPočet
147
121 Medián doby do příhody Poměr rizik 瀀حي 
〬〲IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti;
MRD: minimální reziduální onemocnění, NR = Nedosaženo
a Definován jako doba od randomizace do prvního výskytu progrese, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny podle
hodnocení zkoušejícím
b stratifikováno podle stadia dle Bineta v úvodu léčby
c Včetně 11 pacientů v rameni GClb s kompletní odpovědí s neúplným zotavením kostní dřeně
d Kombinace krve a kostní dřeně
e Negativní MRD definováno jako výsledek nižší než 0,f Zahrnuje MRD pozitivní pacienty a pacienty s progresí nebo úmrtím před ukončením léčby
g Medián doby sledování pro celkové přežití 59,4 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 2.

Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýzy podskupiny přežití bez progrese skóre CIRS, beta-2-mikroglobulin, stav IGVH, chromozomální abnormality, počet lymfocytů
v úvoduprogrese onemocnění nebo úmrtí bylo sníženo v rameni GClb ve srovnání s ramenem RClb a
ramenem Clb ve všech podskupinách kromě podskupiny pacientů s delecí 17p. V malé podskupině
pacientů s delecí 17p byl pozorován pouze pozitivní trend ve srovnání s Clb 0,0892progrese onemocnění nebo úmrtí pohybovala v rozmezí od 92 % do 58 % pro GClb oproti Clb a 72 %
až 29 % pro GClb oproti RClb.

26


Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 1a u
pacientů s CLL


Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 1a u pacientů s CLL BO21004/CLL11
27


Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 2 u pacientů
s CLL


Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 2 u pacientů s CLL BO21004/CLL11

Kvalita života
V dotaznících QLQC30 a QLQ-CLL-16 prováděných v průběhu léčby nebyl zaznamenán žádný
významný rozdíl v žádné z pozorovaných podstupnic. Údaje z následného sledování, zejména
z ramene se samotným chlorambucilem, jsou omezené. Žádné výrazné rozdíly v kvalitě života
v průběhu následného sledování však do dnešní doby nebyly zaznamenány.

28


Hodnocení kvality života v souvislosti se zdravím, zejména s ohledem na únavu v průběhu léčby,
neukázalo žádný statisticky významný rozdíl, což naznačuje, že přidání přípravku Gazyvaro
k chlorambucilu nezvyšuje výskyt únavy u pacientů.

Folikulární lymfom

Dříve neléčený folikulární lymfom
V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III, posuzováno 1202 pacientů s dříve neléčeným pokročilým FL stupně 1-3a nádorovou náloží, stádium III/IVrandomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Gazyvaro pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro nebo
rituximabem.

Přípravek Gazyvaro byl podáván intravenózní infuzí v dávce 1000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu, a 1.
den následujících cyklů. Bylo podáno celkem šest cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci se šesti cykly bendamustinu, a celkem osm cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci se šesti cykly CHOP nebo osmi cykly CVP. Přípravek Gazyvaro byl podáván před
chemoterapií. Při podávání v kombinaci s přípravkem Gazyvaro byl bendamustin podáván nitrožilně
1. a 2. den ve všech léčebných cyklech dávkování CHOP a CVP. Po cyklech 6-8 v kombinaci s chemoterapií dostávali pacienti, kteří
odpověděli na léčbu, udržovací léčbu přípravkem Gazyvaro každé 2 měsíce do progrese onemocnění
nebo po dobu až 2 let.

Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny
léčby; střední věk byl 59 let, 81 % bylo bílé rasy, 53 % byly ženy, 79 % mělo skóre FLIPI ≥ 2 a 7 %
mělo onemocnění stádia II stádium IV, 44 % mělo onemocnění se zvýšenou nádorovou náloží alespoň jeden B příznak a 97 % mělo výkonnostní stav ECOG při zahájení 0-1. Padesát sedm procent
dostávalo jako chemoterapii bendamustin, 33 % dostávalo CHOP a 10 % dostávalo CVP.

Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným FL jsou shrnuty v tabulce 10. Kaplan-Meierovy
křivky pro přežití bez progrese
29


Tabulka 10 Souhrn účinnosti u pacientů s dosud neléčeným FL ze studie BO21223/
GALLIUM


Rituximab + chemoterapie s
následnou udržovací léčbou
rituximabem
n = Přípravek Gazyvaro
+chemoterapie s následnou
udržovací léčbou
rituximabem
n = Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím§ primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,85]
p-hodnota stratifikovaný*[95% CI]
73,3
[68,8; 77,2]
80,[75,9; 83,6]
PFS-INV závěrečná analýza§§
Počet HR [95% CI] 0,77 [0,64; 0,93]
p-hodnota stratifikovaný*[95% CI]
75,5
[71,8; 78,9]
82,[79,0; 85,3]
7letý odhad PFS [%]
[95% CI]
55,7
[51,3; 59,9]
63,[59,0; 67,4]
Klíčové cílové parametry
PFS posuzované IRC primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,71 [0,54; 0,93]
p-hodnota stratifikovaný*primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,68 [0,51; 0,91]
p-hodnota stratifikovaný*primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶
p-hodnota stratifikovaný*Celkové přežití závěrečná analýza§§
30



Rituximab + chemoterapie s
následnou udržovací léčbou
rituximabem
n = Přípravek Gazyvaro
+chemoterapie s následnou
udržovací léčbou
rituximabem
n = Počet HR [95% CI] 0,86 [0,63; 1,18]
p-hodnota stratifikovaný*úvodní léčby‡ CTprimární analýza


Respondéři Rozdíl v míře odpovědi p-hodnota Haenszelův testČástečná odpověď IRC: Nezávislý kontrolní výbor; PFS: přež⨀§ Hladina významnosti při této průběžné analýze/primární analýze účinnosti: 0,012, ukončení sběru údajů 31. ledna
2016, medián doby pozorování 34/35 měsíců
§§ Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců
¶ Dosud neúplné údaje. V době analýzy nebyl dosažen medián
# neupraveno v důsledku multiplicity
**Posuzováno podle modifikovaných kritérií dle Chesona z roku ‡ Konec úvodní léčby = konec úvodní fáze, nezahrnuje udržovací monoterapii

Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese posuzovaného zkoušejícím lékařem
u pacientů s dříve neléčeným FL
31


R-Chemo: Rituximab plus chemoterapie, G-Chemo: Gazyvaro plus chemoterapie, HR: poměr rizik, CI: interval spolehlivosti
*Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýz podskupin s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL, což podporuje robustnost celkového výsledku
FLIPI, onemocnění s nádorovou náloží, B příznaky při zahájení, staging dle Ann Arbor Stage a ECOG
při zahájení. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty se skóre FLIPI 0-1 přípravek Gazyvaro plus chemoterapie a rituximab plus chemoterapie ITT Navíc byly výzkumné analýzy podskupin PFS napříč chemoterapeutickými režimy CHOP a CVPspolečně s chemoterapií. Pozorované poměry rizika podle podskupin chemoterapie byly následující;
CHOP bendamustin
Pacientem hlášené výsledky
Na základě dotazníku FACT-Lym získaného v průběhu léčby a fází následného sledování došlo u
pacientů v obou léčebných ramenech ke klinicky významným zlepšením příznaků souvisejících
s lymfomem definovaným zvýšením o ≥ 3 body oproti výchozí hodnotě v dílčí škále Lymfomu,
zvýšením o ≥ 6 bodů oproti výchozí hodnotě ve skóre FACT Lym TOI a zvýšením o ≥ 7 bodů oproti
výchozí hodnotě v celkovém skóre FACT Lym. Skóre přínosnosti EQ-5D byly obdobné při zahájení,
v průběhu léčby i v průběhu následného sledování. Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly v HRQOL nebo v měřeních zdravotního stavu.
Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností.

Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby
rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi GAO4753g/GADOLIN
V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III hodnoceno 396 pacientů s iNHL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi
onemocnění během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo režimu obsahujícím rituximab
randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě samotným bendamustinem přípravkem Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem G+B, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, částečnou léčebnou odpovědí pokračovali v udržovací léčbě přípravek Gazyvaro každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese
onemocnění monoterapii rituximab vs refrakterní na předchozí kombinaci rituximabu s chemoterapiípředchozích linií léčby
Demografické údaje a vstupní charakteristiky byly mezi léčebnými rameny vyrovnané 63 let, většina pacientů byla bílé rasy folikulární lymfom léčby byl 2
Přípravek Gazyvaro byl podáván nitrožilní infuzí v dávce 1000 mg v den 1, den 8 a den 15 1. cyklu
léčby a v den 1 2.-6. cyklu léčby a u pacientů, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, každé dva
32


měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění podáván nitrožilně v den 1 a den 2 každé cyklu léčby podáván v kombinaci s přípravkem Gazyvaro, nebo v dávce 120 mg/m2/den, pokud byl podáván
samotný. Všech 6 cyklů léčby podstoupilo 79,4 % pacientů léčených kombinací G+B ve srovnání
s 66,7 % v rameni B.

Primární analýza založená na hodnocení Independent Review Committee významné 45% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí u pacientů s iNHL léčených kombinací
G+B s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro oproti pacientům léčeným samotným
bendamustinem. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí zaznamenané v populaci pacientů
s iNHL je dáno podskupinou pacientů s FL.

Většina pacientů ve studii GAO4753g měla FL populace pacientů s FL jsou shrnuty v tabulce 11 a na obrázcích 6 a 8. 11,6 % pacientů mělo lymfom
z marginální zóny progrese hodnocené IRC u populace bez folikulárního lymfomu byl 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90].
Ohledně účinnosti u subpopulací pacientů s MZL a SLL nemohou být učiněny konečné závěry.

V závěrečné analýze byl u pacientů s FL v rameni B medián sledování 45,9 měsíce k tomu, že hodnocení IRC nepokračovalo, byly v závěrečné analýze hlášeny pouze zkoušejícím
hodnocené cílové parametry. Celkově, výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím byly v souladu
s tím, co bylo pozorováno v primární analýze. Celkové přežití s delší dobou sledování
Tabulka 11 Shrnutí výsledků účinnosti primární analýzy u pacientů s FL# ve studii
GAO4753g/GADOLIN


Bendamustin
n = Gazyvaro +
bendamustin
s následnou
udržovací léčbou
přípravkem
Gazyvaro
n =
Medián doby
sledování: 20 měsíců
Medián doby
sledování: 22 měsíců
Primární cílový parametr u populace s FL
PFS hodnocené IRC Počet Medián doby do příhody HR p-hodnota PFS hodnocené zkoušejícím Počet Medián doby do příhody HR 33




Bendamustin
n = Gazyvaro +
bendamustin
s následnou
udržovací léčbou
přípravkem
Gazyvaro
n =
Medián doby
sledování: 20 měsíců
Medián doby
sledování: 22 měsíců
p-hodnota IRCPočet pacientů zařazených do analýzy 161 Pacienti s léčebnou odpovědí Rozdíl ve výskytu odpovědi p-hodnota Pacienti s částečnou léčebnou odpovědí Pacienti se stabilním onemocněním Trvání odpovědí Počet pacientů zařazených do analýzy 127 Počet Medián trvání HR Celkové přežití Počet Medián doby do příhody HR p-hodnota NR = Nedosaženo
# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem
nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
*Pro analýzu byly použity stratifikační faktory typ refrakterity s chemoterapiílymfom vs jiné typy lymfomu, ale ten není možno použít v dílčí analýze pacientů s FL.
§ Nejlepší odpověď v průběhu 12 měsíců od začátku léčby

34


Obrázek 6 Kaplan-Meierova křivka PFS hodnocené IRC u pacientů s FL# GAO4753g/GADOLIN
# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo
režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi

Obrázek 7 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s FL v době závěrečné analýzy



Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýz podskupin byly v zásadě shodné s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL,
což podporuje robustnost celkových výsledků.

35


Obrázek 8 Přežití bez progrese hodnocené IRC u podskupiny pacientů s FL*# GAO4753g/GADOLIN












*předem definované analýzy provedené na populaci se záměrem léčit analýza dvojitě refrakterních pacientů od ukončení léčby režimem obsahujícím alkylační látku# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo
režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi

Studie MO40597
Bezpečnost krátkodobé s CHOP, CVP nebo bendamustinem jako chemoterapií hodnotila multicentrická, otevřená,
jednoramenná studie se 113 pacienty s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem MO40597/GAZELLEPacienti dostali první cyklus obinutuzumabu standardní rychlostí infuze ve dnu 1, 8 a 15 cyklu 1.
Pacienti, u kterých se během prvního cyklu nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3, dostávali od cyklu krátkodobé infuze.
Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, u kterých se vyskytla IRR stupně ≥ v souvislosti s krátkodobou infuzí během cyklu 2, mezi pacienty, kteří dříve dostali 3 standardní
infuze obinutuzumabu během cyklu 1, po kterých se nevyskytla IRR stupně ≥ 3.
U pacientů, kteří v cyklu 2 dostali krátkodobé infuze, se nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3.
Po cyklu 2 se pouze u jednoho pacienta vyskytla IRR stupně 3
36


Výsledky hlášené pacienty
Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností. Na
základě dotazníku FACT-Lym a škály EQ-5D shromažďovaných v průběhu léčby i v následném
sledování byla v pivotních studiích kvalita života související se zdravotním stavem zachována bez
významných rozdílů mezi léčebnými skupinami.

U pacientů s FL však přidání přípravku Gazyvaro k bendamustinu prodloužilo dobu do zhoršení
kvality života související se zdravotním stavem měřeného pomocí FACT-Lym TOI o 2,2 měsíce

Imunogenita

Výsledky imunologických vyšetření jsou výrazně závislé na několika faktorech včetně senzitivity a
specificity testu, metodologie testu, robustnosti testu ke kvantitě přípravku Gazyvaro/protilátka
v cirkulaci, zacházení se vzorkem, načasování sběru vzorků, souběžné medikaci a základního
onemocnění. Z tohoto důvodu porovnávání incidence protilátek proti přípravku Gazyvaro s incidencí
protilátek proti dalším přípravkům může být zavádějící.

V pivotní CLL studii BO21004/CLL11 byli pacienti opakovaně vyšetřováni na přítomnost protilátek
proti přípravku Gazyvaro Gazyvaro mělo prokázanou přítomnost ATA po 12 měsících následného sledování 8 ze 140 pacientů
v randomizační fázi studie a 2 ze 6 ve vstupní fázi studie. U žádného z těchto pacientů se nevyskytla
anafylaktická či hypersenzitivní reakce, které by byla přičítána ATA, ani u nich nedošlo k ovlivnění
léčebné odpovědi.

U žádného pacienta s iNHL léčeného ve studii GA04753g/GADOLIN nedošlo k rozvoji HAHA
klinický význam HAHA je neznámý, možná souvislost mezi HAHA a klinickým průběhem nemůže
být vyloučena.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Gazyvaro u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci CLL a FL