Generisk: Aktiv substans: ATC-gruppen: -
Aktivt ämnesinnehåll: 1000MG
packning: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje obinutuzumabum 1000 mg, což odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
Obinutuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu podtřídy IgG1 získaná
humanizací původní myší protilátky B-Ly1 a produkovaná technologií rekombinantní DNA
na buněčných liniích ovaria čínského křečíka.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá, bezbarvá až lehce nahnědlá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Chronická lymfocytární leukemie Přípravek Gazyvaro je v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčenou CLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu
v plné dávce
Folikulární lymfom Přípravek Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií následovanou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro
u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, je indikován k léčbě pacientů s dosud neléčeným pokročilým FL
Přípravek Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem následovaný udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro je indikován k léčbě pacientů s FL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k
progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo režimem
obsahujícím rituximab.
4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Gazyvaro se podává pod pečlivým dohledem zkušeného lékaře a v prostředí, kde je
okamžitě dostupné plné vybavení pro resuscitaci.
Dávkování
Profylaxe a premedikace syndromu nádorového rozpadu U pacientů s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů 109/lprofylaxe.
Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik podání jiné vhodné léčby, jako jsou urátoxidázy zahájením infuze přípravku Gazyvaro dle běžné praxe vhodné, profylaxe by měla být podávána pacientům před každou následnou infuzí.
Profylaxe a premedikace reakcí souvisejících s infuzí Premedikace ke snížení rizika vzniku IRR je uvedena v tabulce 1 kortikosteroidy je doporučována u pacientů s FL a povinná u pacientů s CLL v prvním cyklu tabulka 1
V průběhu podávání intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze IRRpo dobu první hodiny po jejím podání nepodávat antihypertenzní léčbu
Tabulka 1 Premedikace, která se podává před infuzí přípravku Gazyvaro ke snížení rizika
IRR u pacientů s CLL a FL Den cyklu Pacienti, kteří 䌀䑥䌀䱌⁆䰀
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1,4 doporučeno pro FLPodat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorálníanalgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Cyklus 1:
Den 2 pouze
u CLL
Všichni pacienti
Intravenózníkortikosteroidy1
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorálníanalgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Všechny
následné
infuze u
CLL a FLPacienti bez IRR při
předchozí infuzi
Perorálníanalgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
Pacienti s IRR infuzi
Perorálníanalgetika/antipyretikaAntihistaminikaPacienti s IRR stupně při předchozí infuzi
NEBO
Pacienti s počtem
lymfocytů >25 x 109/lpřed podáním
následující léčby
Intravenózní
kortikosteroidy1,4 Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorálníanalgetika/antipyretikaAntihistaminikaPodat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 20 mg dexamethasonu nebo 80 mg methylprednisolonu. Hydrokortison
se nepodává, protože není při snižování výskytu IRR účinný.
např. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu
např. 50 mg difenhydraminu
Pokud je stejný den jako přípravek Gazyvaro podáván režim chemoterapie obsahující kortikosteroidy, lze
kortikosteroid podat perorálně, pokud bude podán nejméně 60 minut před přípravkem Gazyvaro, a v takovém
případě nebude nutné podávat další intravenózní kortikosteroid jako premedikaci.
Dávka
Chronická lymfocytární leukemie Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem u pacientů s CLL je uvedená
v tabulce 2.
Cyklus Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných
v průběhu 1. a 2. dne prvního 28denního léčebného cyklu. Na infuzi na 1. a 2. den se připraví dva infuzní vaky den 1 a 900 mg na den 2přerušení, je možné podat druhý vak ve stejný den bez opakovaného podání premedikacecelou dobu infuze budou k dispozici odpovídající podmínky a lékařský dohled. Pokud v průběhu první
100 mg infuze je rychlost infuze nutné upravit, nebo infuzi přerušit, musí se druhý vak podat
následující den.
Cyklus 2 - Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných 1. den
každého cyklu.
Tabulka 2 Dávka přípravku Gazyvaro, která se podává v průběhu šesti cyklů léčby v délce 28 dnůCyklus Den léčby Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus Den 1 100 mg
Den 䑥䑥䌀祫
Trvání léčbyŠest cyklů léčby, každý v délce 28 dnů.
Opoždění nebo vynechání dávkyPokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve je to
možné, nečeká se až do podání další plánované dávky. Je však třeba zachovat plánovaný interval mezi
jednotlivými dávkami přípravku Gazyvaro.
Folikulární lymfom Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií u pacientů s FL je uvedena
v tabulce 3.
Pacienti s dosud neléčeným folikulárním lymfomem
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván s chemoterapií následovně:
• Šest 28denních cyklů v kombinaci s bendamustinem2 nebo,
• Šest 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem,
prednisolonem • Osm 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, vinkristinem a
prednisonem/prednisolonem/methylprednisolonem
Udržovací léčba Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu přípravkem Gazyvaro v
kombinaci s chemoterapií Gazyvaro 1000 mg jako udržovací monoterapii jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese
onemocnění
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo k progresi v
průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo do 6 měsíců po jejím skončení
Úvodní léčba
Přípravek Gazyvaro má být podáván v šesti 28denních cyklech v kombinaci s bendamustinem2.
Udržovací léčbaPacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu cyklůbýt nadále podáván přípravek Gazyvaro 1000 mg jako udržovací léčba v monoterapii jednou za měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Tabulka 3 Folikulární lymfom: Dávka přípravku Gazyvaro, která má být podávaná
v průběhu úvodní léčby následovaná udržovací léčbou
Cyklus Den léčbyCyklus
Den 1 1 000 mg
Den 8 1 000 mgDen 15 1 000 mg
Cykly 2–nebo 2-8 Den 1 1 000 mg
Udržovacíléčba
Jednou za 2 měsíce po
摯扵progrese onemocněnídříveㄬ〰Další informace o dávce bendamustinu viz bod 5.
Délka léčbyÚvodní léčba přibližně šest měsíců pokud je v kombinaci s bendamustinem, nebo osm cyklů léčby přípravkem Gazyvaro, každý v délce
21 dnů, pokud je kombinován s CHOP nebo CVPpo dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Opoždění nebo vynechání dávkyPokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve,
nevynechávejte ji ani nečekejte až do podání další plánované dávky.
Pokud se před 8. dnem 1. cyklu nebo 15. dnem 1. cyklu vyskytne toxicita vyžadující oddálení léčby,
mají být tyto dávky podány až po vyřešení toxicity. V takových případech budou všechny následující
návštěvy a zahájení 2. cyklu posunuty, aby se přizpůsobily zdržení v 1. cyklu.
Během udržovací léčby je třeba zachovat původní dávkovací schéma pro následné dávky.
Úprava dávky v průběhu léčby Snížení dávky přípravku Gazyvaro se nedoporučuje.
Léčba symptomatických nežádoucích účinků 4.4Zvláštní populace
Starší pacientiU starších pacientů není nutná žádná úprava dávky Porucha funkce ledvinU pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jaterBezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Nelze proto uvést žádná doporučení pro dávkování.
Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Gazyvaro je určen k intravenóznímu podání. Podává se po naředění intravenózní infuzí prostřednictvím speciální linky. Infuze přípravku Gazyvaro se nesmí podávat
formou intravenózní injekce nebo bolusu.
Instrukce týkající se ředění přípravku Gazyvaro před podáním jsou uvedené v bodě 6.6.
Instrukce týkající se rychlosti infuze jsou uvedeny v tabulkách 4 - 6.
Chronická lymfocytární leukémie Tabulka 4 Chronická lymfocytární leukémie: Standardní rychlost infuze při absenci
IRR/hypersenzitivity a doporučení v případě, že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby
Rychlost infuze Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, které
nastanou v průběhu infuze, viz „Léčba IRR“.
Cyklus Den 1 Podává se rychlostí 25 mg/h po dobu 4 hodin.
Nezvyšujte rychlost infuze.
Den 2
Pokud se v průběhu předchozí infuze刀
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozíinfuze k IRR, zahajte podáním rychlostí mg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat
o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den
Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdykonečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo
rychlejší, nevyskytly žádné IRR, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozíinfuze k IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cyklus 2-6 Den 1
Folikulární lymfom V cyklu 1 se infuze přípravku Gazyvaro podává standardní rychlostí pacientů během cyklu 1 nevyskytly žádné reakce související s infuzí Gazyvaro od cyklu 2 podávat krátkodobou Tabulka 5 Folikulární lymfom: Standardní rychlost infuze a doporučení v případě, že se u
předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuzeRychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuzeⰀCyklus
Den Podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
Den Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdykonečná rychlost infuze byla 100 mg/h
nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR nebo
pokud se vyskytla IRR 1. stupně, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o
100 mg/h každých 30 minut až
k maximální rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhupředchozí infuze k IRR 2. nebo vyššího
stupně, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cykly 2–nebo 2 – Den Udržovací
léčbaJednou za 2 měsíce po dobu let nebo do progreseonemocnění nastane dříve
Tabulka 6 Folikulární lymfom: Krátkodobá rychlost infuze a doporučení v případě,
že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze Pro léčbu IRR, které se vyskytnou běheminfuze, viz „Léčba IRR“.
Cykly 2 – nebo 2 – Den 3 R N X G , 5 5 100 mg/h po dobu 30 minut, poté 900 mg/h
po dobu přibližně 60 minut.
Pokud se při předchozí krátkodobé infuzivyskytly IRR stupně 1-2 s přetrvávajícími
příznaky nebo IRR stupně 3, následující
infuze obinutuzumabu se podává se
standardní rychlostí Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu
let nebo do progreseonemocnění nastane dříve
Léčba IRR Léčba IRR může vyžadovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro, jak je uvedeno níže
10
• Stupeň 4 • Stupeň 3 příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost
předchozí IRR znovu neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat v přírůstcích a intervalech
odpovídajících dané dávce prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět
až na 25 mg/h, ale ne více. Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze musí být zastavena a
léčba trvale ukončena.
• Stupeň 1 - 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce tabulky 4 – 6dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více.
Léčba IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být
zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3,
další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí.
• Stupeň 1 – 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
11
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a
číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány
Na základě analýzy podskupin pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem je účinnost u
pacientů s nízkým rizikem FLIPI těchto pacientů musí být zvážen celkový bezpečnostní profil léčivého přípravku Gazyvaro
s chemoterapií a specifická situace pacienta.
Reakce související s infuzí
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro jsou IRR, které se
objevují převážně v průběhu první 1000mg infuze. IRR mohou mít souvislost se syndromem
uvolňování cytokinů, který byl také hlášen u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro. U pacientů s
CLL, kteří obdrželi kombinovaná opatření k prevenci IRR analgetikum/antihistaminikum, vynechání antihypertenzní léčby ráno první den infuze a podání první
dávky prvního cyklu pozorováno snížení incidence všech stupňů IRR. Výskyt IRR stupně 3-4 relativně malém počtu pacientůopatření ke zmírnění/snížení výskytu IRR je třeba postupovat symptomů souvisejících s infuzí výrazně klesá po první 1000mg infuzi, přičemž většina pacientů nemá
při podání dalších infuzí přípravku Gazyvaro již žádné IRR
U většiny pacientů, bez ohledu na indikaci, byly IRR lehké až středně závažné a bylo možné je
zvládnout zpomalením nebo dočasným zastavením první infuze. Byly však rovněž hlášeny závažné a
život ohrožující IRR, které vyžadovaly symptomatickou léčbu. IRR mohou být klinicky nerozlišitelné
od alergických reakcí zprostředkovaných imunoglobulinem E s velkou masou tumoru a/nebo vysokým počtem cirkulujících lymfocytů u CLL mít vyšší riziko závažných IRR. Pacienti s poruchou funkce ledvin s CIRS IRR, včetně závažných IRR
Pacientům nesmí být podána další infuze přípravku Gazyvaro, pokud se u nich objeví:
• akutní život ohrožující respirační příznaky
• IRR stupně 4 • druhý výskyt IRR stupně 3 následující infuze
Pacienti, kteří mají základní srdeční nebo plicní onemocnění, musí být v průběhu podávání infuze i
v období po jejím podání pečlivě monitorováni. V průběhu intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se
může objevit hypotenze. Proto je třeba zvážit vynechání antihypertenzní léčby po dobu 12 hodin před
podáním a v průběhu podání infuze a po dobu první hodiny po jejím podání. Pacienti s akutním
rizikem hypertenzní krize musí být vyšetření s ohledem na přínos a rizika vynechání jejich
antihypertenzní léčby.
Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byly hlášeny hypersenzitivní reakce s okamžitým
nástupem být obtížně klinicky odlišitelná od IRR. Příznaky hypersenzitivity se mohou vyskytnout po předchozí
expozici a velmi vzácně při první infuzi.. Pokud je podezření na hypersenzitivní reakci v průběhu
infuze nebo po ní, musí být infuze zastavena a léčba trvale ukončena. Pacienti se známou
hypersenzitivitou na obinutuzumab nesmí být léčeni
12
Syndrom nádorového rozpadu Při podávání přípravku Gazyvaro byl hlášen TLS. Pacienti, u kterých je pravděpodobné riziko TLS
109/l] a/nebo s poruchou funkce ledvin [ CrCl < 70 ml/min]spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik léčby, jako jsou urátoxidázy přípravku Gazyvaro dle běžné praxe v průběhu prvních dnů léčby pečlivě sledováni se zaměřením obzvláště na funkce ledvin, na hodnoty
draslíku a kyseliny močové. Měla by být dodržována veškerá další opatření v souladu s běžnou praxí.
Další léčba TLS, v závislosti na indikaci, zahrnuje úpravu elektrolytové rovnováhy, monitorování
renálních funkcí a vodní bilance a podání podpůrné léčby.
Neutropenie
Při léčbě přípravkem Gazyvaro byla hlášena závažná a život ohrožující neutropenie, včetně febrilní
neutropenie. Pacienti, u kterých se objeví neutropenie, musí být pečlivě monitorováni a podstupovat
pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků. Pokud je léčba nutná, je třeba ji podávat podle
místních doporučení a je třeba zvážit podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů Jakékoli známky současné infekce je třeba odpovídajícím způsobem léčit. V případě závažné nebo
život ohrožující neutropenie je třeba zvážit odložení dávky. U pacientů se závažnou neutropenií
trvající déle než 1 týden se důrazně doporučuje podání antimikrobiální profylaxe po celou dobu trvání
léčby až do dosažení stupně 1 nebo 2. Je třeba také zvážit protivirovou a antimykotickou profylaxi bod 4.2prolongovaná neutropenie neutropenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin
Trombocytopenie
V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro byla pozorována závažná a život ohrožující trombocytopenie,
včetně akutní trombocytopenie trombocytopenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin prvního cyklu léčby přípravkem Gazyvaro byly rovněž zaznamenány případy fatální hemoragie.
Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.
Pacienti mají být pro trombocytopenii pečlivě monitorováni, zejména v průběhu prvního cyklu; je
třeba provádět pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků a v případě těžké nebo život
ohrožující trombocytopenie je třeba zvážit odložení dávky. Krevní transfuze destičekprvního cyklu léčbys trombocytopenií
Abnormality koagulace včetně diseminované intravaskulární koagulace
V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh byl u pacientů užívajících
přípravek Gazyvaro hlášen výskyt DIC včetně fatálních příhod. Ve většině případů se jednalo o
skrytou laboratorních parametrů koagulace, které se vyskytly během 1-2 dnů po první infuzi. Tyto změny
obvykle během jednoho až dvou týdnů spontánně odezněly a nevyžadovaly přerušení léčby ani žádnou
konkrétní intervenci. V některých případech byly příhody spojeny s reakcemi souvisejícími s infuzí
a/nebo syndromem nádorového rozpadu. Nebyly zjištěny žádné specifické výchozí rizikové faktory
pro DIC. Pacienti, u nichž existuje podezření na skrytou DIC, mají být pečlivě sledováni s ohledem na
koagulační parametry včetně trombocytů a mají být podrobeni klinickému pozorování známek nebo
příznaků skryté DIC. Léčba přípravkem Gazyvaro má být při první známce podezření na zjevnou
13
Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění
U pacientů se základním srdečním onemocněním byly při léčbě přípravkem Gazyvaro zaznamenány
arytmie myokardu a srdeční selhání mohou být fatální. Proto je třeba pacienty s kardiální anamnézou pečlivě sledovat. Tito pacienti mají
být navíc hydratováni s opatrností, aby se předešlo možné nadměrné zátěži tekutinami overload
Infekce
Přípravek Gazyvaro se nemá podávat při známkách akutní infekce a u pacientů s anamnézou
rekurentních nebo chronických infekcí je třeba postupovat s opatrností. V průběhu léčby přípravkem
Gazyvaro a po jejím ukončení se mohou objevit závažné bakteriální, mykotické a nové nebo
reaktivované virové infekce. Byly hlášeny i fatální případy.
Vyšší riziko vzniku infekcí, včetně závažných infekcí, je u pacientů CrCl < 70 ml/min vysoká incidence infekcí ve všech fázích klinických studií včetně sledování; přičemž nejvyšší
incidence byla pozorována v udržovací fázi. V průběhu fáze sledování byly infekce 3. -5. stupně
pozorovány častěji u pacientů, kteří dostávali v úvodní fázi přípravek Gazyvaro společně s
bendamustinem.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů léčených protilátkami anti-CD20, včetně přípravku Gazyvaro, byla hlášena reaktivace viru
hepatitidy B úmrtí screening HBV. Ten zahrnuje přinejmenším vyšetření povrchového antigenu viru hepatitidy B
markery podle lokálních doporučení. Pacienti s aktivní hepatitidou B nemají být přípravkem Gazyvaro
léčeni. Pacienti s pozitivní serologií na hepatitidu B musí před zahájením léčby konzultovat
hepatologa a musí být pečlivě monitorováni a léčeni podle lokálních doporučení pro prevenci
reaktivace hepatitidy.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie
neurologické příznaky, nebo se změní příznaky již existujícího neurologického onemocnění. Příznaky
PML jsou nespecifické a mohou se lišit v závislosti na postižené oblasti mozku. Běžné jsou motorické
příznaky odpovídající zasažení pyramidové dráhy paréza nebo senzorické poruchyse objevit některé subjektivní/objektivní příznaky odpovídající kortikálnímu poškození nebo poruchy vizuálně-prostorové orientacevyšetření mozku magnetickou rezonancí na přítomnost DNA viru JCPML přerušena a pokud se diagnóza potvrdí, pak trvale ukončena. Je třeba rovněž zvážit přerušení
nebo snížení veškeré souběžně podávané chemoterapie nebo imunosupresivní terapie. Pacienti mají
být k vyšetření a léčbě PML odesláni k neurologovi.
Imunizace
Bezpečnost imunizace živými nebo oslabenými virovými vakcínami po léčbě přípravkem Gazyvaro
nebyla hodnocena a vakcinace živými virovými vakcínami se proto v průběhu léčby a do upravení
stavu B-lymfocytů nedoporučuje.
14
Expozice obinutuzumabu in utero a vakcinace kojenců živými virovými očkovacími látkami
Vzhledem k možné depleci B-lymfocytů u dětí matek, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro
v průběhu těhotenství, mají být kojenci monitorováni s ohledem na depleci B-lymfocytů a vakcinace
živými virovými očkovacími látkami má být odložena až do úpravy počtu B-lymfocytů. Bezpečnost a
načasování očkování má být projednáno s dětským lékařem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí, i když omezené podstudie lékových
interakcí byly provedeny u přípravku Gazyvaro s bendamustinem, CHOP, fludarabinem a
cyklofosfamidem léčivými přípravky nelze vyloučit.
Farmakokinetické interakce
Obinutuzumab není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450 uridin-difosfát-glukuronyltransferázy podání s léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou metabolizovány těmito enzymatickými
systémy, žádné farmakokinetické interakce neočekávají.
Přípravek Gazyvaro neměl při jejich současném podávání žádný účinek na farmakokinetiku
bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo jednotlivé složky CHOP. Kromě toho neexistují žádné
zřetelné účinky bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo CHOP na farmakokinetiku přípravku
Gazyvaro.
Farmakodynamické interakce
V průběhu léčby a do úpravy počtu B-lymfocytů se nedoporučuje vakcinace živými virovými
očkovacími látkami z důvodu imunosupresivního účinku obinutuzumabu
Kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem, bendamustinem, CHOP nebo CVP může zvýšit riziko
neutropenie
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Gazyvaro používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Studie reprodukce u makaků druhu cynomolgus neprokázaly embryofetální toxicitu ani teratogenní
účinky, ale vedly ke kompletní depleci B-lymfocytů u mláďat. Počty B-lymfocytů se u mláďat vrátily
k normálním hodnotám a imunologické funkce se upravily v průběhu 6 měsíců po porodu. Sérové
koncentrace obinutuzumabu u mláďat 28 dnů po porodu byly podobné koncentracím pozorovaným u
matek, zatímco koncentrace v mléce byly ve stejný den velmi nízké, což naznačuje, že obinutuzumab
prochází placentou dispozici. Přípravek Gazyvaro se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby
nepřeváží její potenciální rizika.
Při expozici během těhotenství lze v důsledku farmakologických vlastností přípravku u kojenců
očekávat depleci B-lymfocytů. Má být zváženo odložení očkování živými očkovacími látkami u
15
kojenců narozených matkám, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro v průběhu těhotenství, dokud
se hladina B-lymfocytů u kojenců nedostane do normálního rozmezí
Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obinutuzumabu do mateřského mléka
Protože lidský imunoglobulin G absorpce a poškození novorozence a kojence, mají být ženy poučeny, aby v průběhu léčby přípravkem
Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po podání poslední dávky přípravku Gazyvaro přerušily kojení.
Fertilita
Specifické studie hodnotící účinky obinutuzumabu na fertilitu u zvířat nebyly provedeny. Ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u makaků rodu cynomolgus nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Gazyvaro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V průběhu první infuze přípravku Gazyvaro se velmi často objevují IRR. Pacienti, u kterých se
příznaky související s podáním infuze objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani
neobsluhovali stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky z klinických studií byly zaznamenány v průběhu úvodní léčby, udržovací léčby a
následného sledování indolentního non-hodgkinského lymfomu sledování CLL ve třech pivotních klinických studiích:
• BO21004/CLL11 • BO21223/GALLIUM • GAO4753g/GADOLIN neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo až
měsíců po ukončení léčby rituximabem nebo režimy obsahujícími rituximab.
Tyto studie zkoumaly přípravek Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem při léčbě CLL a s
bendamustinem, CHOP nebo CVP následovaný udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro při léčbě
iNHL. Do studií BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN byli zařazeni pacienti s iNHL, včetně
FL. Proto analýza nežádoucích účinků uvedených v následujícím textu byla provedena v celé populaci
Tabulka 7 shrnuje všechny nežádoucí účinky včetně těch v pivotních studiích BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLINs vyšší incidencí • Pacientů s CLL léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil v porovnání se
skupinou léčenou chlorambucilem samotným nebo kombinací rituximab plus chlorambucil
• Pacientů s dosud neléčeným iNHL léčených přípravkem Gazyvaro společně s chemoterapií
léčbou přípravkem Gazyvaro v porovnání se skupinou léčenou rituximabem společně
s chemoterapií následovaným u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, udržovací léčbou
rituximabem 16
• Pacientů s iNHL, u nichž nedošlo k žádné odpovědi nebo u nichž došlo k progresi v průběhu
léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab až do 6 měsíců po jejím skončení,
léčených přípravkem Gazyvaro plus bendamustin, s následnou udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro u některých pacientů, v porovnání se skupinou léčenou bendamustinem samotným
Incidence prezentované v tabulce 7 účinků hlášených z jakékoli ze tří studií.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 7 Souhrn nežádoucích účinků hlášených u pacientů# léčených kombinací přípravek
Gazyvaro + chemoterapie*
Třída orgánových systémůČetnostVšechny stupně
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkemGazyvaro 6 W X S Q Gazyvaro + chemoterapie *udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro Infekce a infestaceVelmi časté Infekce horních cest dýchacích,sinusitida§, infekce močových cest,
pneumonie§, herpes zoster§,
nazofaryngitida
ČastéInfekce močových cest,
瀀栀敲瀀敳⁺Méně časté瀀敲Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené ČastéSpinocelulární karcinom kůžeⰠ
Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté慮一ČastéMéně časté
Poruchy metabolismu a výživyČasté桹灥桹Méně častéPsychiatrické poruchyVelmi častéČastéMéně častéPoruchy nervového systému Velmi častéMéně časté一17
Třída orgánových systémůČetnostVšechny stupně
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkemGazyvaro 6 W X S Q Gazyvaro + chemoterapie *udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro leukoencefalopatie