Dasatinib teva

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet přípravku Dasatinib Teva nebo prášku pro perorální
suspenzi (nutno použít jiný přípravek). Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce, nebo pokud je třeba i
častěji, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje
na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Teva
u dětí do 1 roku nejsou zkušenosti.


Přípravek Dasatinib Teva potahované tablety a prášek pro perorální suspenzi nejsou bioekvivalentní.
Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří mohou přejít z lékové formy prášek pro perorální suspenzi
na Dasatinib Teva tablety nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na
perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka tablet přípravku Dasatinib Teva u pediatrických pacientů je uvedena v
tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování tablet přípravku Dasatinib Teva u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP nebo
Ph+ ALL

Tělesná hmotnost (kg) a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek
pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých Ph+ CML-CP, v akcelerované, myeloidní nebo
lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na
dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL kontinuálně,
přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů, kteří
následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze přípravek Dasatinib Teva podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je dasatinib dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg, 50 mg, mg, 80 mg, 100 mg nebo jako prášek pro perorální suspenzi (některé přípravky jsou jiných držitelů). Zvýšení
či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg
jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML nebo u
Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď při
podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP,
kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi v
doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

Dávka (maximální denní dávka)
Počáteční dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože se u těchto pacientů
přípravek Dasatinib Teva podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v
samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých








Dospělí s chronickou fází CML
(zahajovací dávka 100 mg jednou
denně)








ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
Přerušte léčbu, dokud ANC
≥ 1,0 x 109/l a trombocyty
≥ 50 x 109/l.

Obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou.

Jestliže je počet trombocytů
< 25 x 109/l a/nebo se opět objeví
ANC < 0,5 x 109/l po dobu > dnů, zopakujte krok 1 a obnovte
léčbu sníženou dávkou 80 mg
jednou denně v druhé epizodě. Ve
třetí epizodě dále snižte dávku na
50 mg jednou denně (u nově
diagnostikovaných pacientů) nebo
ji přerušte (u pacientů s rezistencí
či intolerancí k předchozí léčbě,
včetně imatinibu).




ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
Zkontrolujte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirace nebo
biopsie kostní dřeně).




Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML a Ph+ ALL
(zahajovací dávka 140 mg
jednou denně)

Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud
ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥
20 x 109/l, a poté obnovte léčbu
původní zahajovací dávkou.

Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte krok 1 a
obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá
epizoda) nebo 80 mg jednou
denně (třetí epizoda).

Pokud cytopenie souvisí s
leukemií, zvažte zvýšení dávky na
180 mg jednou denně.
ANC: Absolutní počet neutrofilů


Tabulka 4: Úprava dávky při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

1. Jestliže cytopenie trvá více
než 3 týdny, zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace kostní dřeně nebo
biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s
leukemií, přerušte léčbu, dokud
ANC** ≥ 1,0 x 109 /l a
trombocyty ≥ 75 x 109 /l, a poté
obnovte léčbu původní
zahajovací dávkou nebo
sníženou dávkou.

3. Jestliže se opět objeví
cytopenie, zopakujte
aspiraci/biopsii a obnovte léčbu
sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
počáteční
dávka
Snížení dávky
o jednu
úroveň
Snížení dávky
o dvě úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
* nižší dávka tablety není k dispozici

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi (CHR)
neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥3, léčba přípravkem Dasatinib Teva se má přerušit, a poté může
být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a odpovědi na léčbu
se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Teva přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie
přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést vyšetření kostní dřeně, aby se
vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně <10%, má se léčba přípravkem
Dasatinib Teva přerušit, dokud není ANC >500/μl (0,5 x 109 /l), poté může být léčba obnovena v plné dávce.
Pokud je celularita kostní dřeně >10 %, lze zvážit pokračování léčby přípravkem Dasatinib Teva.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2, má se
do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt, má se
pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže se při
podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být do jejich
zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena léčba sníženou dávkou v závislosti na
závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří dostávali 100 mg
jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení z 80 mg
na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří dostávali dávku 140 mg
jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení ze mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů s CML-CP s nehematologickými nežádoucími účinky;
je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U
pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena
jedna úroveň snížení dávky podle doporučení pro snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků
popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient vyšetřen,
nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší
přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou skupin
současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v podávání stejné dávky
dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po
vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve snížené dávce odpovídající
závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu s přípravkem
Dasatinib Teva (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná medikace bez nebo s
minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib Teva musí podávat se silným
inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají 140 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení dávky přípravku Dasatinib Teva,
dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo převedení na nižší dávku při podávání lékové formy prášek
pro perorální suspenzi. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Dasatinib Teva je nutná washout
perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek přípravku Dasatinib Teva se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví
na rozmezí pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů, kteří
dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li přípravek Dasatinib Teva po snížení dávky
tolerován, je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4 nebo přerušit podávání přípravku Dasatinib
Teva, dokud není inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky přípravku Dasatinib Teva je nutná washout
perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Teva používat s
opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací
kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů s chronickou fází CML s
rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací
kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů
je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Teva se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, lámat nebo kousat, aby se zachovala konzistence dávkování a
minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří polykají
celou tabletu. Přípravek Dasatinib Teva se může podávat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně
buď ráno, nebo večer (viz bod 5.2). Pro pacienty, kteří nemohou polykat tablety je také k dispozici prášek
pro perorální suspenzi. Přípravek Dasatanib Teva se nesmí užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým
džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými
současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho
účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může
zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum
neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání
léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání alternativní léčivé
přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná
opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, jako
je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin,
dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy
(např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se
nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky obsahující hydroxid
hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz body 4.2 a 5.2). Kvůli omezením
této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je časnější a četnější u
pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML. Po dobu
prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (CBC) u dospělých pacientů s
pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté jednou měsíčně nebo je-li
to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou fází CML je třeba provádět
kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každý 3. měsíc nebo je-li to klinicky
indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má
CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních
cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).
Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení
dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n=548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni doporučenou
dávkou dasatinibu (n=304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS) vyskytlo u 1 % pacientů.
Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC (Common Toxicity
Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a
obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 %
pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky
spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují,
že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence tekutin
stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině s
imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence
tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu (n=548). V klinických
studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n=304)
byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku
stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém
stupně 3 nebo 4 i plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost nebo
suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými
opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve
věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního
výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni. U
pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla
hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
(viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem nastálo ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Data in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s
nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí
účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna
8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II
u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro
všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 ms.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QT. Jsou to
zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého
QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti s
vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před
zahájením podávání dasatinibu upravit.

Srdeční nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Nežádoucí srdeční účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo
se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární
intervenci, prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým
příznakům a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických příznaků nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit alternativní léčbu specifickou pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní
dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce po těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienty, kteří pokračují v léčbě, je třeba pravidelně
monitorovat.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány s
výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá dasatinib,
vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit a mají se
důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek.
Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem
nemá být obnovena.


Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u
pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v
průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu
hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců
po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
(viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP hlášeny
po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem kostí u 6 (4,%) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů zahrnovalo případy
opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je
obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML, a vyžadují dlouhodobé
sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení růstu (viz
bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend v očekávané výšce, ve stejné míře jako
při použití samotné chemoterapie, bez ovlivnění očekávané hmotnosti a BMI a bez souvislosti s
hormonálními abnormalitami nebo jinými laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje
sledovat růst a vývoj kostí.

Pomocné látky

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje 131,3 mg monohydrátu laktosy ve 100mg denní dávky a 183,8 mg
monohydrátu laktosy v denní dávce 140 mg (dvě 70mg tablety). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě "bez sodíku".