Dasatinib teva

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA02.

Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je
silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese
genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při
subnanomolární koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované
od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná
nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba
imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny
dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).
Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědích.
Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo imatinibem v dávce 400 mg jednou denně. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) za měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání odpovědi),
dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR, přežití bez
další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly výskyt
CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dastinibem a 260 s imatinibem. Základní
charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s dasatinibem, resp.
49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví (ženy 44 %, resp. 37 %)
a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením léčby bylo v obou skupinách
rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s
imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a % ze skupiny s imatinibem bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v důsledku
progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 % pacientů léčených
imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem.
Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených
dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 8. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
s dasatinibem dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s
pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými
podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML
dasatinib
n= imatinib
n= p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická
odpověď

ve 12 měsících
cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p< 0,007*
CCyRb 85,3 % (80,4-89,4) 73,5 % (67,7-78,7) ⎯
ve 24 měsících
cCCyRa 80,3 % 74,2 % ⎯
CCyRb 87,3 % 82,3 % ⎯
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6 % 77,3 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,5 % ⎯
ve 48 měsících
dasatinib
n= imatinib
n= p-hodnota
cCCyRa 82,6 % 78,5 % ⎯
CCyRb 87,6 % 83,8 % ⎯
v 60 měsících
cCCyRa 83,0 % 78,5 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,8 % ⎯
Velká molekulární
odpověďc

12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p< 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3-70,3) 50 % (43,8-56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1-74,7) 56,2 % (49,9-62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0-80,8) 62,7 % (56,5-68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8-81,5) 64,2 % (58,1-70,1) p=0, Poměr rizika (Hazard Ratio=HR)
ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯
ve 36 měsících (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯
ve 48 měsících (95% CI)


Doba k dosažení CCyR 1,45 (1,20-1,77) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26-1,91) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯
v 60 měsících (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou po sobě
jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 % na
mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní
výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.
CI = interval spolehlivosti

Po 60měsíčním sledování střední doba k dosažení cCCyR byla 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi.
Střední doba k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byla 9,3 měsíců ve skupině s dasatinebem a 15,měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.





Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % u dasatinibu, resp. 30 % u imatinibu),
v 6 měsících (70 %, resp. 56 %), v 9 měsících (75 %, resp. 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v měsících (83 % a 77 %), ve 48 měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu
s primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu, resp.
0,4 % pro skupinu imatinibu), v 6 měsících (27 %, resp. 8 %), v 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve měsících (46 %, resp. 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících
(73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem
účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty
MMR byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými
imatinibem.


Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve
skupině dasatinibu v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří
dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem
oproti skupině imatinibu (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.




Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %,
resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL 10 % ve
měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s
časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko přeměny, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a vyšší
míru celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL ≤ 10%
ve
měsících
Pacienti s BCR-ABL >
10% ve
měsících
Dasatinib n = Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Přeměna u pacientů v 60 měsících, n/N
(%)
6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) v 60 měsících (95% CI)
92,0 % (89,6; 95,2) 73,8 % (52,0; 86,8)
Podíl celkově přežívajících pacientů (v
60 měsících (95% CI)
93,8 % (89,3; 96,4) 80,6 % (63,5; 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Hodnota OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.










Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení leukocytů navzdory odpovídající terapii,
ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84 % - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak
imatinibu. V 60 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů
léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované
procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 % - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a
89,6 % (CI: 85,2 % - 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS
(HR 1,01, 95 % CI: 0,58–1,73, p= 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u
dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, bylo pořadí BCR-ABL provedeno u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.

Chronická fáze CML – rezistence nebo intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k
imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď (MCyR).

Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď
do skupiny k dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo k imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na
imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a
52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí
kompletní hematologická odpověď (CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace
pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů
ve skupině s dasatinibem a u 29 % pacientů ve skupině s imatinibem.
Střední délka léčby byla 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu
> 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců).
Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením
(cross-over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
(CHR) před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem
(36 %) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla
hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování
(střední délka 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u
44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné
skupiny. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo
MCyR 61 % pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %
CI: [85 % - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 %
(95% CI: [82% - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95% CI: [87% - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl přežití pacientů bez progrese (PFS) 1 rok 91 %
(95 % CI: [85 % - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 % - 91 %]) s imatinibem.
Podíl pacientů s přežitím bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78% - 93%]) ve skupině s
dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43% - 87%]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s imatinibem.
Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou léčbu
(chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro
dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k závažné toxicitě,
která zabránila další léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních
pacientů a 99 intolerantních pacientů). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 61 měsíců.
Většina pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem po dobu více než 3 let. Většina
rezistentních pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem
podstoupilo 35 % pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a
10 % předchozí transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o
nichž je známo, že vyvolávají rezistenci na imatinib. Střední doba léčby dasatinibem byla 24 měsíce,
přičemž 51 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11. MCyR byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů
intolerantních k imatinibu. V průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u z 240 pacientů, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo
dosaženo střední doby trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 % - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u
88 % pacientů (95 % CI: [83 % a-93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR
rok, byl 97 % (95 % CI: [94 % - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 % - 95 %]). 42 %
pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s
dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 % -
92 %]) a 75 % (95 % CI: [69 % - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95% - 100%]) a 94% (95 % CI: [88% - 99%]) za
roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 82 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů
je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 %
(zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od
diagnózy do zahájení léčby byla 48 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3,5 měsíce, přičemž
12 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za
24 měsíců byl 68 % (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 28 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou
doposud léčeny po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 %
(všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem
v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Střední doba od
diagnózy do zahájení léčby byla 18 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž
% pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za
24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 11. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR)
(většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do
55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema

Chronická
(n= 387)
Akcelerovaná
(n= 174)
Myeloidní
Blastická
(n= 109)
Lymfoidní
Blastická
(n= 48)
Ph+ ALL
(n= 46)
Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI) n/a 64 % (57-72) 33 % (24-43) 35 % (22-51) 41 % (27-57)
CHR (95% CI) 91 % (88-94) 50 % (42-58) 26 % (18-35) 29 % (17-44) 35 % (21-50)
NEL (95% CI) n/a 14 % (10-21) 7 % (3-14) 6 % (1-17) 7 % (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
year n/a 79 % (71-87) 71 % (55-87) 29 % (3-56) 32 % (8-56)
year n/a 60 % (50-70) 41 % (21-60) 10 % (0-28) 24 % (2-47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57-67) 40 % (33-48) 34 % (25-44) 52 % (37-67) 57 % (41-71)
CCyR (95% CI) 54 % (48-59) 33 % (26-41) 27 % (19-36) 46 % (31-61) 54 % (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese
rok 91 % (88-94) 64 % (57-72) 35 % (25-45) 14 % (3-25) 21 % (9-34)
roky 80 % (75-84) 46 % (38-54) 20 % (11-29) 5 % (0-13) 12 % (2-23)
Celkem
rok 97 % (95-99) 83 % (77-89) 48 % (38-59) 30 % (14-47) 35 % (20-51)
roky 94 % (91-97) 72 % (64-79) 38 % (27-50) 26 % (10-42) 31 % (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď:
(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL)
CHR (chronická CML): Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty
ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů
v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty
≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká cytogenetická
odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi nebo v myeloidní blastické
krizi a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u
imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití
bez další progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na
imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg
jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby pro všechny dosud
léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním (n=205) byla 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců).
Střední doba léčení byla 29,8 měsíců (rozpětí < 1–92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém
sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového
parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95 % interval spolehlivosti [-6,8 % - 10,6 %]); nicméně
léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace
dávkování: na imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML
(2leté výsledky)a
Všichni pacienti n=Imatinib rezistentní pac. n=Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92 % (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63 % (56–71)
Na imatinib rezistentní pacienti 59 % (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50 % (42–58)
Na imatinib rezistentní pacienti 44 % (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69 % (58–79)
Na imatinib rezistentní pac. 72 % (58–83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML): Leukocyty
(WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 %
myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0%–35%). Velká cytogenetická
odpověď (MCyR) (0%–35%) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve
vzorcích periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace
dávkování: na imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Na imatinib rezistentní
pacienti
NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Na imatinib intolerantní
pacienti
NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Na imatinib rezistentní
pacienti
88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Na imatinib intolerantní
pacienti
97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72)
Na imatinib rezistentní
pacienti
94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Na imatinib intolerantní
pacienti
100 % (100; 100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu WBC, ztráta CHR nebo MCyR, 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené
AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli sledování do
příhod včetně následné léčby.


Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88%-98%]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03–
31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s
režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal
zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.
Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III:
pokročilá fáze CML a Ph+ ALL (2leté výsledky) a
Akcelerovaná (n= 158) Myeloidní blastická (n= 75) Lymfoidní blastická (n= 33) Ph+ALL (n= 40)
MaHRb
(95% CI)
66 %
(59-74)
28 %
(18-40)
42 %
(26-61)
38 %
(23-54)
CHRb
(95% CI)
47 %
(40-56)
17 %
(10-28)
21 %
(9-39)
33 %
(19-49)
NELb
(95% CI)
19 %
(13-26)
11 %
(5-20)
21 %
(9-39)
%
(1-17)
MCyRc
(95% CI)
39 %
(31-47)
28 %
(18-40)
52 %
(34-69)
70 %
(54-83)
CCyR
(95% CI)
32 %
(25-40)
17 %
(10-28)
39 %
(23-58)
50 %
(34-66)
a Výsledky získané při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď
(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi,
basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0% - 35%) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně střední doba trvání
MaHR a střední doba celkového přežití nebyla dosažena, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 8 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce; střední doba celkového přežití byla 8 měsíců.
U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 5 měsíců, střední doba celkového přežití byla 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR
měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce, střední doba celkového přežití byla 7 měsíců.

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené,
nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II, pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie fáze I a z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. Devadesát sedm ze pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno tabletami dasatinibu v dávce 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla (BSA=body surface area).
Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní cytogenetická
odpověď (MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)

Nově
diagnostikováno
(n = 51)a
43,1 %
(29,3; 57,8)
66,7 %
(52,1; 79,2)
96,1 %
(86,5; 99,5)
96,1 %
(86,5; 99,5)
Před imatinibem
(n = 46)b
45,7 %
(30,9; 61,0)
71,7 %
(56,5; 84,0)
78,3 %
(63,6; 89,1)
82,6 %
(68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)

Nově
diagnostiková
no (n = 51)a
Před
imatinibem
(n = 46)b
60,8 %
(46,1; 74,2)

60,9 %
(45,4; 74,9)
90,2 %
(78,6; 96,7)

82,6 %
(68,6; 92,2)
98,0 %
(89,6; 100)

89,1 %
(76,4; 96,4)
98,0 %
(89,6; 100)

89,1 %
(76,4; 96,4)

MMR
(95% CI)
Nově
diagnostiková
no (n = 51)a
Před
imatinibem
(n = 46)b


7,8 %
(2,2; 18,9)

15,2 %
(6,3; 28,9)


31,4 %
(19,1; 45,9)

26,1 %
(14,3; 41,1)


56,9 %
(42,2;70,7)

39,1 %
(25,1; 54,6)


74,5 %
(60,4; 85,7)

52,2 %
(36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II s CML-CP rezistentní nebo intolerantní na imatinib, kteří užívali
perorální tablety

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí nebo
intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a výskyt OS byla 82,4%.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl u 51 pacientů s nově diagnostikovanou CML-
CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6; 98,0) a 81,7 % (61,4; 92,0) u 29 pacientů s CML-CP s
rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů % a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intolerantních na imatinib.

V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na imatinib
postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib ve formě
prášku pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s
doporučenou dávkou (viz bod