Coaprovel

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 26,65 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Tableta broskvové barvy, bikonvexní, oválná, na jedné straně se znakem srdce a číslem 2775 na straně
druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy
krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

CoAprovel se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
 CoAprovel 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
 CoAprovel 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
 CoAprovel 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.
Je-li to nutné, lze CoAprovel podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se CoAprovel nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu
≥ 30 ml/min, není úprava dávkování nutná
Porucha funkce jater

CoAprovel není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů u
pacientů s poruchou funkce jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku CoAprovel nutná
Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku CoAprovel.

Pediatrická populace

CoAprovel není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
jiné látky odvozené od sulfonamidů  Druhý a třetí trimestr těhotenství  Těžká porucha funkce ledvin  Refrakterní  Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
 Současné užívání přípravku CoAprovel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin body 4.5 a 5.1
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: CoAprovel vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u
hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u
pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s
omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie
přípravkem CoAprovel.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jedné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku CoAprovel doložen, ale je třeba jeho možnost brát
v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li CoAprovel podáván pacientům s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
S podáváním přípravku CoAprovel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
CoAprovel nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minpodání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava dávkování
nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné
v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku CoAprovel
pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na
antihypertenziva, která působí inhibici renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku
CoAprovel se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. Během
terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Irbesartan může vyvolat hypoglykemii,
zejména u diabetických pacientů. U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit
vhodné monitorování hladiny glukosy v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky
inzulínu nebo antidiabetik
S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u
dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku CoAprovel, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo
pouze minimální.
U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné v
přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání
irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní
cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka
elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka
přípravku CoAprovel může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození
a/nebo srdečního selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní
monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku CoAprovel s kalium šetřícími
diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně bod 4.5
Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu
vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná
hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku CoAprovel se nedoporučuje
Antidopingové testy: hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní
výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterieangiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.

Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika
podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,
která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno
těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je
to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby

Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze
Pomocné látky:
Přípravek CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety obsahuje laktosu.: Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně
než 1 mmol
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba CoAprovel vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku CoAprovel může být zvýšen při současné
terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidukalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami
diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo
bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie
Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze
tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku CoAprovel. Kombinace lithia a
přípravku CoAprovel není proto doporučena nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát
v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými
přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu Gtlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik,
draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou
zvyšovat sérové hladiny draslíku U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru
Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je CoAprovel
podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit
monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně
s nesteroidními antiflogistiky
Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést
ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla
být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba
věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodonoty Cmax a AUC repaglinidu podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid
Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích není farmakokinetika irbesartanu
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném
podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika
Cholestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. CoAprovel by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři
hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie
Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být
nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými
diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky vitaminem Dvápníku;

Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotenzinu II
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4těhotenství je kontraindikováno
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
ledvin, hypotenze, hyperkalémie
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi
Hydrochlorothiazid

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může
mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že CoAprovel obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru
těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní
léčbu.

Kojení

Antagonisté angiotenzinu II
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku CoAprovel během kojení,
CoAprovel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka
Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve
vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání CoAprovel
v období kojení se nedoporučuje. Pokud se CoAprovel během kojení užívá, mají být dávky co
nejnižší.

Fertilita:

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek,
které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát
v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mgúnava pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi kreatininu
Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem
kontrolovaných studiích

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté: účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Vícenásobná vyšetření: Časté: vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy
Méně časté: pokles draslíku a sodíku v séru
Srdeční poruchy: Méně časté: synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Poruchy nervového systému: Časté: závratě
Méně časté: ortostatické závratě
Není známo: bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu: Není známo: tinitus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Není známo: kašel
Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea/zvracení
Méně časté: průjem
Není známo: dyspepsie, dysgeusie
Poruchy ledvin a močových cest: Časté: abnormální močení
Není známo: porucha funkce ledvin včetně
izolovaných případů renálního selhání u
rizikových pacientů Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: otoky končetin
Není známo: arthralgie, myalgie
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hyperkalémie
Cévní poruchy: Méně časté: návaly horka
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Časté: únava
Poruchy imunitního systému: Méně časté:
Není známo:
žloutenka
případy hypersenzitivní reakce, jako je
angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy reprodukčního systému
a prsu:
Méně časté: sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku CoAprovel. Tabulky č.2 a č.viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku CoAprovel.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo: anémie, trombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Méně časté: bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktická reakce, včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hypoglykemie

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu
Vícenásobná vyšetření Není známo: elektrolytová dysbalance hypokalémie a hyponatrémie, viz
bod 4.4hyperglykémie, vzestup hladiny
cholesterolu a triacylglycerolů
Srdeční poruchy: Není známo: srdeční arytmie
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: aplastická anémie, útlum kostní dřeně,
neutropénie/agranulocytóza,
hemolytická anémie, leukopénie,
trombocytopénie
Poruchy nervového systému: Není známo: závratě, parestézie, pocit na omdlení,
neklid
Poruchy oka: Není známo: přechodné poruchy vidění, žluté
vidění, akutní myopie a akutní
sekundární glaukom uzavřeného úhlu,
choroidální efuze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Velmi vzácné:

Není známo:
syndrom akutní respirační tísně
dechová tíseň plicního edémuGastrointestinální poruchy: Není známo: pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: intersticiální nefritida, renální
dysfunkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: anafylaktické reakce, toxická
epidermální nekrolýza, nekrotizující
angiitida vaskulitidalupus erytematodes, reaktivace
kožního lupus erytematodes,
fotosenzitivní reakce, vyrážka,
kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Není známo: slabost, svalový spasmus
Cévní poruchy: Není známo: posturální hypotenze
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Není známo: horečka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: žloutenka žloutenkaPsychiatrické poruchy: Není známo: deprese, poruchy spánku
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůNení známo: Nemelanomové kožní nádory
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce body 4.4 a 5.1
Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem CoAprovel. Pacienta je
třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která
uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je
nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta
umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů hyponatrémiepředávkování jsou srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid,
nebylo stanoveno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

CoAprovel je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak
ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a
přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak diastolický krevní tlak
U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického a
diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku
CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěv v ordinaci
dosahoval u přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u
přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku .Tento
24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a
odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u přípravku CoAprovel nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na CoAprovel není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých
přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší
odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou 12,5 mg denněpacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku CoAprovel jako počáteční terapie u těžké hypertenze hodnotou diastolického tlaku v sedě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58% mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP stanoven
v nejnižším bodě účinku s 33,2%pacientů užívajících irbesartan 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg
ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan
Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly
podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období
nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny
hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů
na kombinaci a u 3,1% pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.4
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání neovlivněna.

Absorpce

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání přípravku CoAprovel činí absolutní biologická dostupnost
irbesartanu 60 – 80 % a hydrochlorothiazidu 50 – 80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost
přípravku CoAprovel vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u
irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.


Distribuce

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny
váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.


Linearita/nelinearita

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální
clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je
11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování
jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu
v plazmě irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.
Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších
osob nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas
hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.


Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80 – 85 % radioaktivity
cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a
oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3Amá zanedbatelný význam.

Eliminace

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně
než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je
rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během
24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou
bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech a
makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a
90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně
a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku pozorovány změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů  barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce
10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo
podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících reninvyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci
s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu parametrů degenerativní změny v ledvinách zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazměhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/denkauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky pánviček, hydroureter a podkožní edémyzjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost
mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Červený a žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 14 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 28 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 98 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 x 1 tabletu v PVC/PVDC/Aluminiových perforovaných jednodávkových
blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/086/001-EU/1/98/EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. října Datum posledního prodloužení: 15. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 65,8 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Tableta broskvové barvy, bikonvexní, oválná, na jedné straně se znakem srdce a číslem 2776 na straně
druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy
krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

CoAprovel se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
 CoAprovel 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
 CoAprovel 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
 CoAprovel 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.
Je-li to nutné, lze CoAprovel podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se CoAprovel nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu
≥ 30 ml/min, není úprava dávkování nutná
Porucha funkce jater

CoAprovel není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů u
pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku CoAprovel nutná
Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku CoAprovel.

Pediatrická populace

CoAprovel není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
jiné látky odvozené od sulfonamidů  Druhý a třetí trimestr těhotenství  Těžká porucha funkce ledvin  Refrakterní  Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
 Současné užívání přípravku CoAprovel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin body 4.5 a 5.1
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití


Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: CoAprovel vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u
hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u
pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s
omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie
přípravkem CoAprovel.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku CoAprovel doložen, ale je třeba jeho možnost brát
v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li CoAprovel podáván pacientům s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
S podáváním přípravku CoAprovel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
CoAprovel nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minv důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava
dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné
v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku CoAprovel
pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na
antihypertenziva, která působí inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku
CoAprovel se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. Během
terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Irbesartan může vyvolat hypoglykemii,
zejména u diabetických pacientů. U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit
vhodné monitorování hladiny glukosy v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky
inzulínu nebo antidiabetik
S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u
dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku CoAprovel, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo
pouze minimální.
U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné v
přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání
irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní
cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka
elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka
přípravku CoAprovel může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození
a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní
monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku CoAprovel s kalium šetřícími
diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně bod 4.5
Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu
vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná
hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku CoAprovel se nedoporučuje
Antidopingové testy: hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní
výsledek antidopingového testu.


Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterieangiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.

Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika
podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,
která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno
těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je
to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby

Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze
Pomocné látky:
Přípravek CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně
než 1 mmol
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba CoAprovel vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku CoAprovel může být zvýšen při současné
terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidukalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami
diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo
bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie
Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze
tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku CoAprovel. Kombinace lithia a
přípravku CoAprovel není proto doporučena nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát
v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými
přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu Gtlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik,
draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou
zvyšovat sérové hladiny draslíku U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru
Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je CoAprovel
podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit
monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně
s nesteroidními antiflogistiky
Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést
ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla
být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba
věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodonoty Cmax a AUC repaglinidu podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid
Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném
podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika
Cholestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. CoAprovel by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři
hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie
Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být
nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými
diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky vitaminem Dvápníku;

Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotenzinu II
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4těhotenství je kontraindikováno
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
ledvin, hypotenze, hyperkalémie
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi
Hydrochlorothiazid

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může
mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že CoAprovel obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru
těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní
léčbu.

Kojení

Antagonisté angiotenzinu II
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku CoAprovel během kojení,
CoAprovel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.

Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka
Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve
vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání CoAprovel
v období kojení se nedoporučuje. Pokud se CoAprovel během kojení užívá, mají být dávky co
nejnižší.

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek,
které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát
v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mgúnava pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi kreatininu
Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem
kontrolovaných studiích

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté: účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Vícenásobná vyšetření: Časté: vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy
Méně časté: pokles draslíku a sodíku v séru
Srdeční poruchy: Méně časté: synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Poruchy nervového systému: Časté: závratě
Méně časté: ortostatické závratě
Není známo: bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu: Není známo: tinitus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Není známo: kašel
Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea/zvracení
Méně časté: průjem
Není známo: dyspepsie, dysgeusie
Poruchy ledvin a močových cest: Časté: abnormální močení
Není známo: porucha funkce ledvin včetně
izolovaných případů renálního selhání u
rizikových pacientů Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: otoky končetin
Není známo: arthralgie, myalgie
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hyperkalémie
Cévní poruchy: Méně časté: návaly horka
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Časté: únava
Poruchy imunitního systému: Méně časté:
Není známo:
žloutenka
případy hypersenzitivní reakce, jako je
angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy reprodukčního systému
a prsu:
Méně časté: sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku CoAprovel. Tabulky č.2 a č.viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku CoAprovel.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: anémie, trombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Méně časté: bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktická reakce, včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hypoglykemie

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu
Vícenásobná vyšetření Není známo: elektrolytová dysbalance hypokalémie a hyponatrémie, viz
bod 4.4hyperglykémie, vzestup hladiny
cholesterolu a triacylglycerolů
Srdeční poruchy: Není známo: srdeční arytmie
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: aplastická anémie, útlum kostní dřeně,
neutropénie/agranulocytóza,
hemolytická anémie, leukopénie,
trombocytopénie
Poruchy nervového systému: Není známo: závratě, parestézie, pocit na omdlení,
neklid
Poruchy oka: Není známo: přechodné poruchy vidění, žluté
vidění, akutní myopie a akutní
sekundární glaukom uzavřeného úhlu,
choroidální efuze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Velmi vzácné:

Není známo:
syndrom akutní respirační tísně
dechová tíseň plicního edémuGastrointestinální poruchy: Není známo: pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: intersticiální nefritida, renální
dysfunkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: anafylaktické reakce, toxická
epidermální nekrolýza, nekrotizující
angiitida vaskulitidalupus erytematodes, reaktivace
kožního lupus erytematodes,
fotosenzitivní reakce, vyrážka,
kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Není známo: slabost, svalový spasmus
Cévní poruchy: Není známo: posturální hypotenze
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Není známo: horečka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: žloutenka žloutenkaPsychiatrické poruchy: Není známo: deprese, poruchy spánku
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůNení známo: Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce body 4.4 a 5.1
Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem CoAprovel. Pacienta je
třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která
uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je
nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta
umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů hyponatrémiepředávkování jsou srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid,
nebylo stanoveno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

CoAprovel je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak
ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a
přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak diastolický krevní tlak
U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického a
diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku
CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěv v ordinaci
dosahoval u přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u
přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76% maximálního účinku .Tento
24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a
odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u přípravku CoAprovel nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na CoAprovel není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých
přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší
odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou 12,5 mg denněpacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku CoAprovel jako počáteční terapie u těžké hypertenze hodnotou diastolického tlaku v sedě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5% účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP stanoven
v nejnižším bodě účinku s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg
ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan
Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly
podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období
nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny
hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0% pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů
na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.4

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání neovlivněna.

Absorpce

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání přípravku CoAprovel činí absolutní biologická dostupnost
irbesartanu 60 - 80% a hydrochlorothiazidu 50 - 80%. Potrava nemá na biologickou dostupnost
přípravku CoAprovel vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u
irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Distribuce

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny
váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.


Linearita/nelinearita

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální
clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je
11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování
jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu
v plazmě irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.
Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších
osob nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas
hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.


Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80 – 85 % radioaktivity
cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a
oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3Amá zanedbatelný význam.

Eliminace

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici.
Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován,
ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě
během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází
hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech a
makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a
90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně
a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku pozorovány změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů  barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce
10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo
podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících reninvyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci
s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu parametrů degenerativní změny v ledvinách zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazměhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/denkauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky pánviček, hydroureter a podkožní edémyzjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost
mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Červený a žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 14 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 28 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 98 tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 x 1 tabletu v PVC/PVDC/Aluminiových perforovaných jednodávkových
blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/086/004-EU/1/98/EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. října Datum posledního prodloužení: 15. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 38,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Broskvová, bikonvexní, oválná tableta, na jedné straně se znakem srdce a číslem 2875 na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze.
Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy
krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

CoAprovel se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
 CoAprovel 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
 CoAprovel 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
 CoAprovel 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.
Je-li to nutné, lze CoAprovel podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se CoAprovel nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu
≥ 30 ml/min, není úprava dávkování nutná
Porucha funkce jater

CoAprovel není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů u
pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku CoAprovel nutná
Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku CoAprovel.

Pediatrická populace

CoAprovel není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
jiné látky odvozené od sulfonamidů  Druhý a třetí trimestr těhotenství  Těžká porucha funkce ledvin  Refrakterní  Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
 Současné užívání přípravku CoAprovel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin body 4.5 a 5.1
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: CoAprovel vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u
hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u
pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě
s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie
přípravkem CoAprovel.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku CoAprovel doložen, ale je třeba jeho možnost brát
v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li CoAprovel podáván pacientům s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
S podáváním přípravku CoAprovel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
CoAprovel nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minv důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava
dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.


Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné
v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku CoAprovel
pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na
antihypertenziva, která působí inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku
CoAprovel se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. Během
terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Irbesartan může vyvolat hypoglykemii,
zejména u diabetických pacientů. U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit
vhodné monitorování hladiny glukosy v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky
inzulínu nebo antidiabetik
S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně
u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku CoAprovel, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo
pouze minimální.
U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné v
přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru .

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání
irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní
cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka
elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka
přípravku CoAprovel může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození
a/nebo srdečního selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní
monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku CoAprovel s kalium šetřícími
diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně bod 4.5Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky. Deficit chloridů bývá
mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná
hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku CoAprovel se nedoporučuje
Antidopingové testy: hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní
výsledek antidopingového testu.


Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterieangiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.

Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika
podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,
která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno
těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je
to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby

Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze
Pomocné látky:
Přípravek CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje laktosu Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek
obsahuje méně než 1 mmol
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba CoAprovel vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku CoAprovel může být zvýšen při současné
terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidukalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami
diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo
bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie
Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze
tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku CoAprovel. Kombinace lithia a
přípravku CoAprovel není proto doporučena nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát
v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými
přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu Gtlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik,
draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou
zvyšovat sérové hladiny draslíku U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru
Léčivé přípravky, jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je CoAprovel
podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit
monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně
s nesteroidními antiflogistiky
Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést
ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla
být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba
věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodonoty Cmax a AUC repaglinidu podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid
Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném
podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může dojít k zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika
Kolestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. CoAprovel by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři
hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie
Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, je někdy nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné
zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se
může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky vitaminem D
Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotenzinu II
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4je kontraindikováno
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
ledvin, hypotenze, hyperkalémie
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi
Hydrochlorothiazid

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může
mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že CoAprovel obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru
těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní
léčbu.

Kojení

Antagonisté angiotenzinu II
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku CoAprovel během kojení,
CoAprovel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka
Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve
vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání CoAprovel
v období kojení se nedoporučuje. Pokud se CoAprovel během kojení užívá, mají být dávky co
nejnižší.

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek,
které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje . Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát
v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mgúnava pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi kreatininu
Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem
kontrolovaných studiích.

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté: účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Vícenásobná vyšetření: Časté: vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy
Méně časté: pokles draslíku a sodíku v séru
Srdeční poruchy: Méně časté: synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Poruchy nervového systému: Časté: závratě
Méně časté: ortostatické závratě
Není známo: bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu: Není známo: tinitus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Není známo: kašel
Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea/zvracení
Méně časté: průjem
Není známo: dyspepsie, dysgeusie
Poruchy ledvin a močových cest: Časté: abnormální močení
Není známo: porucha funkce ledvin včetně
izolovaných případů renálního selhání u
rizikových pacientů Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: otoky končetin
Není známo: arthralgie, myalgie
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hyperkalémie
Cévní poruchy: Méně časté: návaly horka
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Časté: únava
Poruchy imunitního systému: Není známo: případy hypersenzitivní reakce, jako je
angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté:
Není známo:
žloutenka
hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy reprodukčního systému
a prsu:
Méně časté: sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku CoAprovel. Tabulky č.2 a č.viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku CoAprovel.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: anémie, trombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Méně časté: bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktická reakce, včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hypoglykemie

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu
Vícenásobná vyšetření Není známo: elektrolytová dysbalance hypokalémie a hyponatrémie, viz
bod 4.4hyperglykémie, vzestup hladiny
cholesterolu a triacylglycerolů
Srdeční poruchy: Není známo: srdeční arytmie
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: aplastická anémie, útlum kostní dřeně,
neutropénie/agranulocytóza,
hemolytická anémie, leukopénie,
trombocytopénie
Poruchy nervového systému: Není známo: závratě, parestézie, pocit na omdlení,
neklid
Poruchy oka: Není známo: přechodné poruchy vidění, žluté vidění,
akutní myopie a akutní sekundární
glaukom uzavřeného úhlu, choroidální
efuze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Velmi vzácné:

Není známo:
syndrom akutní respirační tísně dechová tíseň plicního edémuGastrointestinální poruchy: Není známo: pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: intersticiální nefritida, renální dysfunkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: anafylaktické reakce, toxická
epidermální nekrolýza, nekrotizující
angiitida reakce podobné kožnímu lupus
erytematodes, reaktivace kožního lupus
erytematodes, fotosenzitivní reakce,
vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Není známo: slabost, svalový spasmus
Cévní poruchy: Není známo: posturální hypotenze
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace:
Není známo: horečka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: žloutenka žloutenkaPsychiatrické poruchy: Není známo: deprese, poruchy spánku
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůNení známo: Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce body 4.4 a 5.1
Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem CoAprovel. Pacienta je
třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která
uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je
nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta
umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů hyponatrémiepředávkování jsou zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid,
nebylo stanoveno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

CoAprovel je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak
ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů
a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mmHg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak diastolický krevní tlak
U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického
a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mmHg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku
CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěvy v ordinaci
dosahoval u přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u
přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento
24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a
odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mmHg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u přípravku CoAprovel nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na CoAprovel není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých
přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší
odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou 12,5 mg denněu pacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku CoAprovel jako počáteční terapie u těžké hypertenze hodnotou diastolického tlaku v sedě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP
upraven dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan byla asi 176/113 mmHg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu
nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období nebyl v žádné
z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u
0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů na
kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.4

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání
neovlivněna.

Absorpce

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání přípravku CoAprovel činí absolutní biologická dostupnost
irbesartanu 60 – 80 % a hydrochlorothiazidu 50 – 80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost
přípravku CoAprovel vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u
irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Distribuce

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny
váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální
clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je
11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování
jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu
v plazmě irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.
Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších
osob nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas
hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.

Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80 - 85% radioaktivity
cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací
a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3Amá zanedbatelný význam.

Eliminace

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici.
Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován,
ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě
během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází
hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.
Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při
podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku
 změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů  barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce
10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo
podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících reninvyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci
s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu parametrů degenerativní změny v ledvinách zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazměhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/denkauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky pánviček, hydroureter a podkožní edémyzjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost
mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hypromelosa
Oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Makrogol Červený a žlutý oxid železitý
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 14 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 28 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 30 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 84 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 90 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 98 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 x 1 potahovanou tabletu v PVC/PVDC/Aluminiových perforovaných
jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/086/011-EU/1/98/EU/1/98/EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. října Datum posledního prodloužení: 15. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 89,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Broskvová, bikonvexní, oválná tableta, na jedné straně se znakem srdce a číslem 2876 na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy
krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

CoAprovel se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
 CoAprovel 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
 CoAprovel 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
 CoAprovel 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.
Je-li to nutné, lze CoAprovel podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se CoAprovel nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu
≥ 30 ml/min, není úprava dávkování nutná
Porucha funkce jater

CoAprovel není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů u
pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku CoAprovel nutná
Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku CoAprovel.

Pediatrická populace

CoAprovel není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
jiné látky odvozené od sulfonamidů  Druhý a třetí trimestr těhotenství  Těžká porucha funkce ledvin  Refrakterní  Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
 Současné užívání přípravku CoAprovel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin body 4.5 a 5.1
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: CoAprovel vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u
hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u
pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě
s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie
přípravkem CoAprovel.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku CoAprovel doložen, ale je třeba jeho možnost brát
v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li CoAprovel podáván pacientům s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
S podáváním přípravku CoAprovel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
CoAprovel nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minv důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava
dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.


Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné
v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku CoAprovel
pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na
antihypertenziva, která působí inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku
CoAprovel se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci.. Během
terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Irbesartan může vyvolat hypoglykemii,
zejména u diabetických pacientů. U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit
vhodné monitorování hladiny glukosy v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky
inzulínu nebo antidiabetik

S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně
u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku CoAprovel, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo
pouze minimální.

U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné v
přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru .

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání
irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní
cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka
elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka
přípravku CoAprovel může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození
a/nebo srdečního selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní
monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku CoAprovel s kalium šetřícími
diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně bod 4.5
Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky. Deficit chloridů bývá
mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná
hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku CoAprovel se nedoporučuje
Antidopingové testy: hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní
výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterieangiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.
Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika
podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,
která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno
těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je
to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby

Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze
Pomocné látky:
Přípravek CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek
obsahuje méně než 1 mmol
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba CoAprovel vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku CoAprovel může být zvýšen při současné
terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidukalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami
diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo
bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie
Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze
tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku CoAprovel. Kombinace lithia a
přípravku CoAprovel není proto doporučena nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát
v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými
přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu Gtlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik,
draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou
zvyšovat sérové hladiny draslíku U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru
Léčivé přípravky, jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je CoAprovel
podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit
monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně
s nesteroidními antiflogistiky
Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést
ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla
být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba
věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodonoty Cmax a AUC repaglinidu podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid
Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném
podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může dojít k zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika
Kolestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. CoAprovel by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři
hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie
Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, je někdy nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné
zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se
může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky vitaminem D
Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotenzinu II
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4je kontraindikováno
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
ledvin, hypotenze, hyperkalémie
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi
Hydrochlorothiazid

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může
mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že CoAprovel obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru
těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní
léčbu.

Kojení

Antagonisté angiotenzinu II
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku CoAprovel během kojení,
CoAprovel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka
Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve
vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání CoAprovel
v období kojení se nedoporučuje. Pokud se CoAprovel během kojení užívá, mají být dávky co
nejnižší.

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek,
které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát
v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mgúnava pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi kreatininu
Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem
kontrolovaných studiích.

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté: účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Vícenásobná vyšetření: Časté: vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy
Méně časté: pokles draslíku a sodíku v séru
Srdeční poruchy: Méně časté: synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Poruchy nervového systému: Časté: závratě
Méně časté: ortostatické závratě
Není známo: bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu: Není známo: tinitus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Není známo: kašel
Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea/zvracení
Méně časté: průjem
Není známo: dyspepsie, dysgeusie
Poruchy ledvin a močových cest: Časté: abnormální močení
Není známo: porucha funkce ledvin včetně
izolovaných případů renálního selhání u
rizikových pacientů Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: otoky končetin
Není známo: arthralgie, myalgie
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hyperkalémie
Cévní poruchy: Méně časté: návaly horka
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Časté: únava
Poruchy imunitního systému: Není známo: případy hypersenzitivní reakce, jako je
angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté:
Není známo:
žloutenka
hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy reprodukčního systému
a prsu:
Méně časté: sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku CoAprovel. Tabulky č.2 a č.viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku CoAprovel.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: anémie, trombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Méně časté: bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktická reakce, včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hypoglykemie

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu
Vícenásobná vyšetření Není známo: elektrolytová dysbalance hypokalémie a hyponatrémie, viz
bod 4.4 hyperglykémie, vzestup hladiny
cholesterolu a triacylglycerolů
Srdeční poruchy: Není známo: srdeční arytmie
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: aplastická anémie, útlum kostní dřeně,
neutropénie/agranulocytóza,
hemolytická anémie, leukopénie,
trombocytopénie
Poruchy nervového systému: Není známo: závratě, parestézie, pocit na omdlení,
neklid
Poruchy oka: Není známo: přechodné poruchy vidění, žluté vidění,
akutní myopie a akutní sekundární
glaukom uzavřeného úhlu, choroidální
efuze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Velmi vzácné:

Není známo:
syndrom akutní respirační tísně dechová tíseň plicního edémuGastrointestinální poruchy: Není známo: pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: intersticiální nefritida, renální dysfunkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: anafylaktické reakce, toxická
epidermální nekrolýza, nekrotizující
angiitida reakce podobné kožnímu lupus
erytematodes, reaktivace kožního lupus
erytematodes, fotosenzitivní reakce,
vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Není známo: slabost, svalový spasmus
Cévní poruchy: Není známo: posturální hypotenze
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace:
Není známo: horečka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: žloutenka žloutenkaPsychiatrické poruchy: Není známo: deprese, poruchy spánku
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůNení známo: Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce body 4.4 a 5.1
Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem CoAprovel. Pacienta je
třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která
uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je
nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta
umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů hyponatrémiepředávkování jsou zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid,
nebylo stanoveno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

CoAprovel je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak
ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů
a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mmHg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak diastolický krevní tlak
U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického
a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mmHg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku
CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěvy v ordinaci
dosahoval u přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u
přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento
24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a
odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mmHg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u přípravku CoAprovel nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na CoAprovel není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých
přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší
odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou 12,5 mg denněu pacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku CoAprovel jako počáteční terapie u těžké hypertenze hodnotou diastolického tlaku v sedě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58% mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP
upraven dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan byla asi 176/113 mmHg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu
nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období nebyl v žádné
z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u
0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů na
kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.4

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání
neovlivněna.


Absorpce

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání přípravku CoAprovel činí absolutní biologická dostupnost
irbesartanu 60 – 80 % a hydrochlorothiazidu 50 – 80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost
přípravku CoAprovel vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u
irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.


Distribuce

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny
váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.


Linearita/nelinearita

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální
clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je
11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování
jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu
v plazmě irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.
Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších
osob nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas
hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.


Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80 – 85 % radioaktivity
cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací
a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3Amá zanedbatelný význam.

Eliminace

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici.
Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován,
ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě
během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází
hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.
Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při
podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku
 změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů  barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce
10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo
podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících reninvyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci
s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu parametrů degenerativní změny v ledvinách zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazměhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/denkauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky pánviček, hydroureter a podkožní edémyzjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost
mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hypromelosa
Oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Makrogol Červený a žlutý oxid železitý
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 14 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 28 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 30 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 84 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 90 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 98 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 x 1 potahovanou tabletu v PVC/PVDC/Aluminiových perforovaných
jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/086/016-EU/1/98/EU/1/98/EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. října Datum posledního prodloužení: 15. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 53,3 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Růžová, bikonvexní, oválná tableta, na jedné straně se znakem srdce a číslem 2788 na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze.

Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy
krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně bod 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

CoAprovel se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.

Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
 CoAprovel 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
 CoAprovel 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
 CoAprovel 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku
nedosáhlo podáváním CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.
Je-li to nutné, lze CoAprovel podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1
Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se CoAprovel nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu
≥ 30 ml/min, není úprava dávkování nutná
Porucha funkce jater

CoAprovel není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů u
pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku CoAprovel nutná
Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku CoAprovel.

Pediatrická populace

CoAprovel není doporučen pro podávání dětem a mladistvým, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
jiné látky odvozené od sulfonamidů  Druhý a třetí trimestr těhotenství  Těžká porucha funkce ledvin  Refrakterní  Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
 Současné užívání přípravku CoAprovel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin body 4.5 a 5.1
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: CoAprovel vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u
hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u
pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě
s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie
přípravkem CoAprovel.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku CoAprovel doložen, ale je třeba jeho možnost brát
v úvahu.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li CoAprovel podáván pacientům s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
S podáváním přípravku CoAprovel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
CoAprovel nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minv důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava
dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin opatrnost.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné
v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku CoAprovel
pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na
antihypertenziva, která působí inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku
CoAprovel se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. Během
terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Irbesartan může vyvolat hypoglykemii,
zejména u diabetických pacientů. U pacientů léčených inzulinem nebo antidiabetiky je třeba zvážit
vhodné monitorování hladiny glukosy v krvi; pokud je to indikováno, může být nutná úprava dávky
inzulínu nebo antidiabetik
S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně
u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku CoAprovel, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo
pouze minimální.
U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné v
přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru .

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení.

Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání
irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní
cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka
elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka
přípravku CoAprovel může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození
a/nebo srdečního selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní
monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku CoAprovel s kalium šetřícími
diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně bod 4.5
Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky. Deficit chloridů bývá
mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná
hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce
příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku CoAprovel se nedoporučuje
Antidopingové testy: hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může způsobit pozitivní
výsledek antidopingového testu.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterieangiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.

V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.

Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika
podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství
zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za
nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,
která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno
těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je
to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby

Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze
Pomocné látky:
Přípravek CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek
obsahuje méně než 1 mmol

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu nemelanomových kožních nádorů karcinomy karcinomy fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba CoAprovel vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku CoAprovel může být zvýšen při současné
terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidukalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami
diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo
bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie
Léčivé přípravky s aliskirenem nebo inhibitory ACE: data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze
tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku CoAprovel. Kombinace lithia a
přípravku CoAprovel není proto doporučena nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát
v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými
přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu Gtlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik,
draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou
zvyšovat sérové hladiny draslíku U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovat hladinu draslíku v séru
Léčivé přípravky, jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je CoAprovel
podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit
monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně
s nesteroidními antiflogistiky
Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést
ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla
být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba
věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodonoty Cmax a AUC repaglinidu podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid
Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném
podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může dojít k zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika
Kolestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. CoAprovel by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři
hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie
Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, je někdy nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné
zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se
může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky vitaminem D
Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté angiotenzinu II
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje bod 4.4je kontraindikováno
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě
ledvin, hypotenze, hyperkalémie
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi
Hydrochlorothiazid

Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může
mít jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.

Vzhledem k tomu, že CoAprovel obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru
těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní
léčbu.

Kojení

Antagonisté angiotenzinu II
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku CoAprovel během kojení,
CoAprovel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka
Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve
vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání CoAprovel
v období kojení se nedoporučuje. Pokud se CoAprovel během kojení užívá, mají být dávky co
nejnižší.

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek,
které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát
v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mgúnava pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi kreatininu
Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem
kontrolovaných studiích.

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté: účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Vícenásobná vyšetření: Časté: vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy
Méně časté: pokles draslíku a sodíku v séru
Srdeční poruchy: Méně časté: synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Poruchy nervového systému: Časté: závratě
Méně časté: ortostatické závratě
Není známo: bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu: Není známo: tinitus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Není známo: kašel
Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea/zvracení
Méně časté: průjem
Není známo: dyspepsie, dysgeusie
Poruchy ledvin a močových cest: Časté: abnormální močení
Není známo: porucha funkce ledvin včetně
izolovaných případů renálního selhání u
rizikových pacientů Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: otoky končetin
Není známo: arthralgie, myalgie
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hyperkalémie
Cévní poruchy: Méně časté: návaly horka
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Časté: únava
Poruchy imunitního systému: Není známo: případy hypersenzitivní reakce, jako je
angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté:
Není známo:
žloutenka
hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy reprodukčního systému
a prsu:
Méně časté: sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku CoAprovel. Tabulky č.2 a č.viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku CoAprovel.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: anémie, trombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace:
Méně časté: bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktická reakce, včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a výživy: Není známo: hypoglykemie

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované př椠Vícenásobná vyšetření Není známo: elektrolytová dysbalance hypokalémie a hyponatrémie, viz
bod 4.4hyperglykémie, vzestup hladiny
cholesterolu a triacylglycerolů
Srdeční poruchy: Není známo: srdeční arytmie
Poruchy krve a lymfatického
systému:
Není známo: aplastická anémie, útlum kostní dřeně,
neutropénie/agranulocytóza,
hemolytická anémie, leukopénie,
trombocytopénie
Poruchy nervového systému: Není známo: závratě, parestézie, pocit na omdlení,
neklid
Poruchy oka: Není známo: přechodné poruchy vidění, žluté vidění,
akutní myopie a akutní sekundární
glaukom uzavřeného úhlu, choroidální
efuze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy:
Velmi vzácné:

Není známo:
syndrom akutní respirační tísně dechová tíseň plicního edémuGastrointestinální poruchy: Není známo: pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: intersticiální nefritida, renální dysfunkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: anafylaktické reakce, toxická
epidermální nekrolýza, nekrotizující
angiitida reakce podobné kožnímu lupus
erytematodes, reaktivace kožního lupus
erytematodes, fotosenzitivní reakce,
vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně:
Není známo: slabost, svalový spasmus
Cévní poruchy: Není známo: posturální hypotenze
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace:
Není známo: horečka
Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: žloutenka žloutenkaPsychiatrické poruchy: Není známo: deprese, poruchy spánku
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené polypůNení známo: Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce body 4.4 a 5.1
Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem CoAprovel. Pacienta je
třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která
uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo
výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je
nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta
umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů hyponatrémiepředávkování jsou zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid,
nebylo stanoveno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace
ATC kód: C09DA04.

Mechanismus účinku

CoAprovel je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak
ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů
a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a
účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mmHg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mmHg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak diastolický krevní tlak
U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického
a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mmHg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku
CoAprovel 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během návštěvy v ordinaci
dosahoval u přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u
přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento
24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a
odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mmHg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u přípravku CoAprovel nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na CoAprovel není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých
přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší
odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou 12,5 mg denněu pacientů ostatních ras.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku CoAprovel jako počáteční terapie u těžké hypertenze hodnotou diastolického tlaku v sedě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP
upraven dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku srovnání s 33,2%pacientů užívajících irbesartan byla asi 176/113 mmHg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu
nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období nebyl v žádné
z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u
0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů na
kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ s korigovanou mírou pravděpodobnosti a 3,98 pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 4.4
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání
neovlivněna.


Absorpce

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání přípravku CoAprovel činí absolutní biologická dostupnost
irbesartanu 60 – 80 % a hydrochlorothiazidu 50 – 80 %. Potrava nemá na biologickou dostupnost
přípravku CoAprovel vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u
irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.


Distribuce

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny
váže z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.


Linearita/nelinearita

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální
clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je
11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování
jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu
v plazmě irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly.
Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších
osob nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas
hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.


Biotransformace

Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80 – 85 % radioaktivity
cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací
a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3Amá zanedbatelný význam.

Eliminace


Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici.
Méně než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován,
ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě
během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází
hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha funkce ledvin

I pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid

Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.

Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při
podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku
 změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a
hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem
 mírný pokles v hodnotách erytrocytů  barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u
několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce
10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo
podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících reninvyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o
negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility.
Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci
s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.

Irbesartan

Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké
dávky irbesartanu parametrů degenerativní změny v ledvinách zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazměhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení
renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/denkauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém
dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv
relevantní.

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky pánviček, hydroureter a podkožní edémyzjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid

Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost
mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Předbobtnalý škrob
Oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Červený a žlutý oxid železitý

Potahová vrstva:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Makrogol Červený a černý oxid železitý
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 14 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 28 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 30 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 84 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 90 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 98 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Aluminiových blistrech.
Krabičky obsahující 56 x 1 potahovanou tabletu v PVC/PVDC/Aluminiových perforovaných
jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/086/023-EU/1/98/EU/1/98/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. října Datum posledního prodloužení: 15. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY REGISTRACE NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sanofi Winthrop Industrie
rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Francie


Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel, BP F-37071,37100 Tours
Francie

SANOFI-AVENTIS, S.A.
Ctra. C-35 Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY REGISTRACE NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje: irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje také monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou
informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet
28 tablet
56 tablet
56 x 1 tableta
98 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/086/007 - 14 tablet
EU/1/98/086/001 - 28 tablet
EU/1/98/086/002 - 56 tablet
EU/1/98/086/009 - 56 x 1 tableta
EU/1/98/086/003 - 98 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. JINÉ

14-28-56-98 tablet:
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

56 x 1 tableta:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje: irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje také monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou
informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet
28 tablet
56 tablet
56 x 1 tableta
98 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/086/008 - 14 tablet
EU/1/98/086/004 - 28 tablet
EU/1/98/086/005 - 56 tablet
EU/1/98/086/010 - 56 x 1 tableta
EU/1/98/086/006 - 98 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. JINÉ

14-28-56-98 tablet:
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

56 x 1 tableta:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje: irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje také monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou
informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet
28 tablet
30 tablet
56 tablet
56 x 1 tableta
84 tablet
90 tablet
98 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/086/011 - 14 tablet
EU/1/98/086/012 - 28 tablet
EU/1/98/086/029 - 30 tablet
EU/1/98/086/013 - 56 tablet
EU/1/98/086/014 - 56 x 1 tableta
EU/1/98/086/021 - 84 tablet
EU/1/98/086/032 - 90 tablet
EU/1/98/086/015 - 98 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. JINÉ

14-28-56-84-98 tablet:
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

30 - 56 x 1 - 90 tablet:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje: irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje také monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou
informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet
28 tablet
30 tablet
56 tablet
56 x 1 tableta
84 tablet
90 tablet
98 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/086/016 - 14 tablet
EU/1/98/086/017 - 28 tablet
EU/1/98/086/030 - 30 tablet
EU/1/98/086/018 - 56 tablet
EU/1/98/086/019 - 56 x 1 tableta
EU/1/98/086/022 - 84 tablet
EU/1/98/086/033 - 90 tablet
EU/1/98/086/020 - 98 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. JINÉ

14-28-56-84-98 tablet:
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

30 - 56 x 1 - 90 tablet
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje: irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje také monohydrát laktosy. Pro další informace si přečtěte příbalovou
informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 tablet
28 tablet
30 tablet
56 tablet
56 x 1 tableta
84 tablet
90 tablet
98 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/98/086/023 - 14 tablet
EU/1/98/086/024 - 28 tablet
EU/1/98/086/031 - 30 tablet
EU/1/98/086/025 - 56 tablet
EU/1/98/086/028 - 56 x 1 tableta
EU/1/98/086/026 - 84 tablet
EU/1/98/086/034 - 90 tablet
EU/1/98/086/027 - 98 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

CoAprovel 300 mg/25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

CoAprovel 300 mg/25 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. JINÉ

14-28-56-84-98 tablet:
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

30 - 56 x 1 - 90 tablet
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi Stejně postupujte, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je CoAprovel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat
3. Jak se CoAprovel užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je CoAprovel a k čemu se používá

CoAprovel je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu.
Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II
je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení
těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto
receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží.
Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků výdej moči a tím i snížení krevního tlaku.
Obě léčivé látky v přípravku CoAprovel působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než
kterákoli z nich samostatně.

CoAprovel se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo
hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat

Neužívejte CoAprovel
 jestliže jste alergický/á na irbesartan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku
 jestliže jste alergický/á na hydrochlorothiazid nebo na jiné sulfonamidové léky
 jestliže jste po 3. měsíci těhotenství těhotenství – viz bod Těhotenství jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami
 jestliže máte potíže s močením
 jestliže Váš lékař zjistí, že máte trvale vysokou hladinu vápníku nebo trvale nízkou hladinu
draslíku v krvi
 pokud máte cukrovku snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, než užijete přípravek CoAprovel, pokud se Vás týká některé
z následujících upozornění:
 jestliže silně zvracíte nebo máte průjem
 jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny
 jestliže máte problémy se srdcem
 jestliže máte problémy s játry
 jestliže máte cukrovku
 pokud se u vás objeví nízká hladina cukru v krvi hlad, závratě, třes, bolest hlavy, zrudnutí nebo zblednutí, necitlivost, zrychlené bušení srdcezvláště pokud se léčíte s cukrovkou.
 jestliže máte lupus erythematosus  jestliže máte primární aldosteronismus který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
 inhibitor ACE problémy s ledvinami související s diabetem
 aliskiren
 jestliže jste prodělalneočekávaná poškození. Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých
dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů rakoviny kůže a rtů nádorultrafialovému záření.
 jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu mělzávažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství
elektrolytů
Viz také informace v bodě: „Neužívejte přípravek CoAprovel“.

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste CoAprovel se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. měsíci
těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte kojení
Rovněž byste měl jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli
 jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost,
svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, které
mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu  jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení otoky, puchýře jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika
 pokud se u Vás objevilo snížení vidění nebo bolest v jednom nebo obou očích během užívání
přípravku CoAprovel. Může se jednat o příznaky nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka
několika hodin až týdnů po použití přípravku CoAprovel. Bez léčby může dojít k trvalé ztrátě
zraku. Pokud jste v minulosti mělzvýšeném riziku. Musíte přerušit léčbu přípravkem CoAprovel a vyhledat okamžitou lékařskou
péči.

Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového
testu.

Děti a dospívající
CoAprovel by neměli užívat děti a mladiství
Další léčivé přípravky a CoAprovel
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku CoAprovel, mohou ovlivňovat jiné
léky. Přípravky obsahující lithium byste nemělpřímého dohledu svého lékaře.

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:
Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren CoAprovel“ a „Upozornění a opatření
Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:
 přípravky doplňující draslík
 náhrady soli obsahující draslík
 draslík šetřící léky nebo jiná diuretika  některá projímadla
 léky používané v léčbě dny
 přípravky doplňující vitamin D
 léky používané ke kontrole srdečního rytmu
 léky používané při cukrovce  karbamazepin
Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky
pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, léky používané při zánětu kloubů nebo kolestiraminové a
kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

CoAprovel s jídlem a pitím
CoAprovel se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčenv přípravku CoAprovel zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste obvykle doporučí, abyste přestala užívat CoAprovel dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá,
že jste těhotná a doporučí Vám užívání jiného léku místo přípravku CoAprovel. Podávání přípravku
CoAprovel se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství,
protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení
Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. CoAprovel se nedoporučuje pro
kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže
Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat
stroje. V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud
máte tyto projevy, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

CoAprovel obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se CoAprovel užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku CoAprovel je jedna nebo dvě tablety denně. CoAprovel se obvykle
předepisuje v případech, kdy dosavadní léčba u Vás dostatečně nesnížila krevní tlak. Lékař Vás poučí,
jak přejít z dosavadní léčby na CoAprovel.

Způsob podání
CoAprovel je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím
tekutiny Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání
přípravku CoAprovel pokračoval
Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat CoAprovel
CoAprovel by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte
svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

U pacientů léčených irbesartanem byly hlášeny vzácné případy alergické kožní reakce kopřivkaPokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním,
přestaňte užívat CoAprovel a ihned kontaktujte svého lékaře.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících kritérií:
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem CoAprovel byly:

Časté nežádoucí účinky  nevolnost/zvracení
 abnormální močení
 únava
 závratě  krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce
krvi, kreatininPokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky  průjem
 nízký krevní tlak
 mdloby
 zrychlení srdeční akce
 návaly horka
 otok
 sexuální dysfunkce  krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.
Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku CoAprovel na trh
Některé nežádoucí účinky byly hlášeny od doby, co je přípravek CoAprovel na trhu. Nežádoucí
účinky, u nichž je četnost výskytu neznámá, jsou: bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy chuti,
špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkce ledvin, zvýšená
hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji, rtů, úst, jazyka
nebo krku. Byly také hlášeny méně časté případy žloutenky
Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivými
složkami přípravku.

Nežádoucí účinky spojené se samotným irbesartanem
Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly hlášeny také bolest na hrudi závažné alergické
reakce únavu, bolest hlavy, dušnost při cvičení, závratě a bledostnezbytné ke srážení krve
Nežádoucí účinky spojené se samotným hydrochlorothiazidem
Ztráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka bělma očís nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílých
krvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček nevyhnutné pro srážení krvebolestí hlavy, ztíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy
s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánět
krevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupus
erythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temeni
hlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku po
změně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšení
některých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.

Velmi vzácné závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost
Není známo snížení vidění nebo bolest očí z důvodu vysokého tlaku
Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jeho
užíváním.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazuje žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CoAprovel obsahuje
 Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum. Jedna tableta přípravku
CoAprovel 150 mg/12,5 mg obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
 Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát
laktosy, magnesium-stearát, hydrát koloidního oxidu křemičitého, předbobtnalý kukuřičný
škrob, červený a žlutý oxid železitý
Jak přípravek CoAprovel vypadá a co obsahuje toto balení
CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety jsou broskvové barvy, bikonvexní, oválné, na jedné straně se
znakem srdce a číslem 2775 na straně druhé.

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tablety se dodávají v blistrovém balení po 14, 28, 56 a 98 tabletách.
K dispozici je také balení v jednodávkových blistrech po 56 x 1 tableta pro dodávky do nemocnic.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francie


SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours -Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/
Příbalová informace: informace pro pacienta
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi Stejně postupujte, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je CoAprovel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat
3. Jak se CoAprovel užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je CoAprovel a k čemu se používá

CoAprovel je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu.
Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II
je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení
těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto
receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží.
Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků výdej moči a tím i snížení krevního tlaku.
Obě léčivé látky v přípravku CoAprovel působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než
kterákoli z nich samostatně.

CoAprovel se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo
hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat

Neužívejte CoAprovel
 jestliže jste alergický/á na irbesartan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku
 jestliže jste alergický/á na hydrochlorothiazid nebo na jiné sulfonamidové léky
 jestliže jste po 3. měsíci těhotenství těhotenství – viz bod Těhotenství jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami
 jestliže máte potíže s močením
 jestliže Váš lékař zjistí, že máte trvale vysokou hladinu vápníku nebo trvale nízkou hladinu
draslíku v krvi
 pokud máte cukrovku snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, než užijete přípravek CoAprovel, pokud se Vás týká některé
z následujících upozornění:
 jestliže silně zvracíte nebo máte průjem
 jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny
 jestliže máte problémy se srdcem
 jestliže máte problémy s játry
 jestliže máte cukrovku
 pokud se u vás objeví nízká hladina cukru v krvi hlad, závratě, třes, bolest hlavy, zrudnutí nebo zblednutí, necitlivost, zrychlené bušení srdcezvláště pokud se léčíte s cukrovkou
 jestliže máte lupus erythematosus  jestliže máte primární aldosteronismus který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku
 inhibitor ACE problémy s ledvinami související s diabetem
 aliskiren
 jestliže jste prodělalneočekávaná poškození. Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých
dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů rakoviny kůže a rtů nádorultrafialovému záření.
 jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu mělzávažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.


Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství
elektrolytů
Viz také informace v bodě: „Neužívejte přípravek CoAprovel“.


Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste CoAprovel se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. měsíci
těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte kojení
Rovněž byste měl jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli
 jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost,
svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, které
mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu  jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení otoky, puchýře jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika
 pokud se u Vás objevilo snížení vidění nebo bolest v jednom nebo obou očích během užívání
přípravku CoAprovel. Může se jednat o příznaky nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka
několika hodin až týdnů po použití přípravku CoAprovel. Bez léčby může dojít k trvalé ztrátě
zraku. Pokud jste v minulosti mělzvýšeném riziku. Musíte přerušit léčbu přípravkem CoAprovel a vyhledat okamžitou lékařskou
péči.


Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového
testu.

Děti a dospívající
CoAprovel by neměli užívat děti a mladiství
Další léčivé přípravky a CoAprovel
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku CoAprovel, mohou ovlivňovat jiné
léky. Přípravky obsahující lithium byste nemělpřímého dohledu svého lékaře.

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:
Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren CoAprovel“ a „Upozornění a opatření“

Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:
 přípravky doplňující draslík
 náhrady soli obsahující draslík
 draslík šetřící léky nebo jiná diuretika  některá projímadla
 léky používané v léčbě dny
 přípravky doplňující vitamin D
 léky používané ke kontrole srdečního rytmu
 léky používané při cukrovce  karbamazepin
Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky
pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, léky používané při zánětu kloubů nebo kolestiraminové a
kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

CoAprovel s jídlem a pitím
CoAprovel se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčenv přípravku CoAprovel zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste obvykle doporučí, abyste přestala užívat CoAprovel dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá,
že jste těhotná a doporučí Vám užívání jiného léku místo přípravku CoAprovel. Podávání přípravku
CoAprovel se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství,
protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení
Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. CoAprovel se nedoporučuje pro
kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže
Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat
stroje. V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud
máte tyto projevy, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

CoAprovel obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se CoAprovel užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku CoAprovel je jedna tableta denně. CoAprovel se obvykle předepisuje
v případech, kdy dosavadní léčba u Vás dostatečně nesnížila krevní tlak. Lékař Vás poučí, jak přejít
z dosavadní léčby na CoAprovel.

Způsob podání
CoAprovel je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím
tekutiny Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání
přípravku CoAprovel pokračoval
Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat CoAprovel
CoAprovel by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte
svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

U pacientů léčených irbesartanem byly hlášeny vzácné případy alergické kožní reakce kopřivkaPokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním,
přestaňte užívat CoAprovel a ihned kontaktujte svého lékaře.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících kritérií:
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem CoAprovel byly:

Časté nežádoucí účinky  nevolnost/zvracení
 abnormální močení
 únava
 závratě  krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce
krvi, kreatininPokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky  průjem
 nízký krevní tlak
 mdloby
 zrychlení srdeční akce
 návaly horka
 otok
 sexuální dysfunkce  krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.
Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku CoAprovel na trh
Některé nežádoucí účinky byly hlášeny od doby, co je přípravek CoAprovel na trhu. Nežádoucí
účinky, u nichž je četnost výskytu neznámá, jsou: bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy chuti,
špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkce ledvin, zvýšená
hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji, rtů, úst, jazyka
nebo krku. Byly také hlášeny méně časté případy žloutenky
Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivými
složkami přípravku.

Nežádoucí účinky spojené se samotným irbesartanem
Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly hlášeny také bolest na hrudi, závažné alergické
reakce únavu, bolest hlavy, dušnost při cvičení, závratě a bledostnezbytné ke srážení krve
Nežádoucí účinky spojené se samotným hydrochlorothiazidem
Ztráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka bělma očís nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílých
krvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček nevyhnutné pro srážení krvebolestí hlavy, ztíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy
s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánět
krevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupus
erythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temeni
hlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku po
změně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšení
některých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.

Velmi vzácné závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost
Není známo snížení vidění nebo bolest očí z důvodu vysokého tlaku
Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jeho
užíváním.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazuje žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CoAprovel obsahuje
 Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum. Jedna tableta přípravku
CoAprovel 300 mg/12,5 mg obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
 Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát
laktosy, magnesium-stearát, hydrát koloidního oxidu křemičitého, předbobtnalý kukuřičný
škrob, červený a žlutý oxid železitý
Jak přípravek CoAprovel vypadá a co obsahuje toto balení
CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety jsou broskvové barvy, bikonvexní, oválné, na jedné straně se
znakem srdce a číslem 2776 na straně druhé.

CoAprovel 300 mg/12,5 mg tablety se dodávají v blistrovém balení po 14, 28, 56 a 98 tabletách.
K dispozici je také balení v jednodávkových blistrech po 56 x 1 tableta pro dodávky do nemocnic.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francie


SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:


België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/


Příbalová informace: informace pro pacienta
CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je CoAprovel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat
3. Jak se CoAprovel užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je CoAprovel a k čemu se používá

CoAprovel je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu.
Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II
je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení
těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto
receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží.
Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků výdej moči a tím i snížení krevního tlaku.
Obě léčivé látky v přípravku CoAprovel působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než
kterákoli z nich samostatně.

CoAprovel se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo
hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat

Neužívejte CoAprovel
 jestliže jste alergický/á na irbesartan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku
 jestliže jste alergický/á na hydrochlorothiazid nebo na jiné sulfonamidové léky
 jestliže jste po 3. měsíci těhotenství těhotenství – viz bod Těhotenství jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami
 jestliže máte potíže s močením
 jestliže Váš lékař zjistí, že máte trvale vysokou hladinu vápníku nebo trvale nízkou hladinu
draslíku v krvi
 pokud máte cukrovku snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, než užijete přípravek CoAprovel, pokud se Vás týká některé
z následujících upozornění:
 jestliže silně zvracíte nebo máte průjem
 jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny
 jestliže máte problémy se srdcem
 jestliže máte problémy s játry
 jestliže máte cukrovku
 pokud se u vás objeví nízká hladina cukru v krvi hlad, závratě, třes, bolest hlavy, zrudnutí nebo zblednutí, necitlivost, zrychlené bušení srdcezvláště pokud se léčíte s cukrovkou.
 jestliže máte lupus erythematosus  jestliže máte primární aldosteronismus který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
 inhibitor ACE problémy s ledvinami související s diabetem
 aliskiren
 jestliže jste prodělalneočekávaná poškození. Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých
dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů rakoviny kůže a rtů nádorultrafialovému záření.
 jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu mělzávažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství
elektrolytů
Viz také informace v bodě: „Neužívejte přípravek CoAprovel“.

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste CoAprovel se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. měsíci
těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte kojení
Rovněž byste měl jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli
 jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost,
svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, které
mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu  jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení otoky, puchýře jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika
 pokud se u Vás objevilo snížení vidění nebo bolest v jednom nebo obou očích během užívání
přípravku CoAprovel. Může se jednat o příznaky nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka
několika hodin až týdnů po použití přípravku CoAprovel. Bez léčby může dojít k trvalé ztrátě
zraku. Pokud jste v minulosti mělzvýšeném riziku. Musíte přerušit léčbu přípravkem CoAprovel a vyhledat okamžitou lékařskou
péči.


Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového
testu.

Děti a dospívající
CoAprovel by neměli užívat děti a mladiství
Další léčivé přípravky a CoAprovel
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku CoAprovel, mohou ovlivňovat jiné
léky. Přípravky obsahující lithium byste nemělpřímého dohledu svého lékaře.

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:
Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren CoAprovel“ a „Upozornění a opatření“
Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:
 přípravky doplňující draslík
 náhrady soli obsahující draslík
 draslík šetřící léky nebo jiná diuretika  některá projímadla
 léky používané v léčbě dny
 přípravky doplňující vitamin D
 léky používané ke kontrole srdečního rytmu
 léky používané při cukrovce  karbamazepin
Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky
pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, používané při zánětu kloubů nebo kolestiraminové a
kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

CoAprovel s jídlem a pitím
CoAprovel se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčenv přípravku CoAprovel zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste obvykle doporučí, abyste přestala užívat CoAprovel dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá,
že jste těhotná a doporučí Vám užívání jiného léku místo přípravku CoAprovel. Podávání přípravku
CoAprovel se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství,
protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení
Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. CoAprovel se nedoporučuje pro
kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže
Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat
stroje. V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud
máte tyto projevy, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

CoAprovel obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se CoAprovel užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku CoAprovel je jedna nebo dvě tablety denně.CoAprovel se obvykle
předepisuje v případech, kdy dosavadní léčba u Vás dostatečně nesnížila krevní tlak. Lékař Vás poučí,
jak přejít z dosavadní léčby na CoAprovel.

Způsob podání
CoAprovel je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím
tekutiny Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání
přípravku CoAprovel pokračoval
Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat CoAprovel
CoAprovel by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte
svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

U pacientů léčených irbesartanem byly hlášeny vzácné případy alergické kožní reakce kopřivkaPokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním,
přestaňte užívat CoAprovel a ihned kontaktujte svého lékaře.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících kritérií:
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem CoAprovel byly:

Časté nežádoucí účinky  nevolnost/zvracení
 abnormální močení
 únava
 závratě  krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce
krvi, kreatininPokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky  průjem
 nízký krevní tlak
 mdloby
 zrychlení srdeční akce
 návaly horka
 otok
 sexuální dysfunkce  krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.
Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku CoAprovel na trh
Některé nežádoucí účinky byly hlášeny od doby, co je přípravek CoAprovel na trhu. Nežádoucí
účinky, u nichž je četnost výskytu neznámá, jsou: bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy chuti,
špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkce ledvin, zvýšená
hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji, rtů, úst, jazyka
nebo krku. Byly také hlášeny méně časté případy žloutenky
Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivými
složkami přípravku.

Nežádoucí účinky spojené se samotným irbesartanem
Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly hlášeny také bolest na hrudi, závažné alergické
reakce únavu, bolest hlavy, dušnost při cvičení, závratě a bledostnezbytné ke srážení krve
Nežádoucí účinky spojené se samotným hydrochlorothiazidem
Ztráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka bělma očís nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílých
krvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček nevyhnutné pro srážení krvebolestí hlavy, ztíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy
s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánět
krevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupus
erythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temeni
hlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku po
změně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšení
některých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.

Velmi vzácné závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost
Není známo snížení vidění nebo bolest očí z důvodu vysokého tlaku
Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jeho
užíváním.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazuje žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte . Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CoAprovel obsahuje
 Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta
přípravku CoAprovel 150 mg/12,5 mg obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum
12,5 mg.
 Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl
kroskarmelosy, hypromelosa, oxid křemičitý, magnesium-stearát, oxid titaničitý, makrogol
3000, červený a žlutý oxid železitý, karnaubský vosk. Viz bod 2 „Přípravek CoAprovel
obsahuje laktosu“.

Jak přípravek CoAprovel vypadá a co obsahuje toto balení
CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety jsou broskvové, bikonvexní, oválné, na jedné straně se
znakem srdce a číslem 2875 na straně druhé.

CoAprovel 150 mg/12,5 mg potahované tablety se dodávají v blistrovém balení po 14, 28, 30, 56, 84,
90 a 98 potahovaných tabletách. K dispozici je také balení v jednodávkových blistrech po
56 x 1 tableta pro dodávky do nemocnic.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francie



SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - Francie

SANOFI-AVENTIS, S.A.
Ctra. C-35 Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21
Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/

Příbalová informace: informace pro pacienta
CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je CoAprovel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat
3. Jak se CoAprovel užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je CoAprovel a k čemu se používá

CoAprovel je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu.
Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II
je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení
těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto
receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží.
Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků výdej moči a tím i snížení krevního tlaku.
Obě léčivé látky v přípravku CoAprovel působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než
kterákoli z nich samostatně.

CoAprovel se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo
hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat

Neužívejte CoAprovel
 jestliže jste alergický/á na irbesartan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku
 jestliže jste alergický/á na hydrochlorothiazid nebo na jiné sulfonamidové léky
 jestliže jste po 3. měsíci těhotenství těhotenství – viz bod Těhotenství jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami
 jestliže máte potíže s močením
 jestliže Váš lékař zjistí, že máte trvale vysokou hladinu vápníku nebo trvale nízkou hladinu
draslíku v krvi
 pokud máte cukrovku snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, než užijete přípravek CoAprovel, pokud se Vás týká některé
z následujících upozornění:
 jestliže silně zvracíte nebo máte průjem
 jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny
 jestliže máte problémy se srdcem
 jestliže máte problémy s játry
 jestliže máte cukrovku
 pokud se u vás objeví nízká hladina cukru v krvi hlad, závratě, třes, bolest hlavy, zrudnutí nebo zblednutí, necitlivost, zrychlené bušení srdcezvláště pokud se léčíte s cukrovkou.
 jestliže máte lupus erythematosus  jestliže máte primární aldosteronismus který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
 inhibitor ACE problémy s ledvinami související s diabetem
 aliskiren
 jestliže jste prodělalneočekávaná poškození. Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých
dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů rakoviny kůže a rtů nádorultrafialovému záření.
 jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu mělzávažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství
elektrolytů
Viz také informace v bodě: „Neužívejte přípravek CoAprovel“.


Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste CoAprovel se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. měsíci
těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte. kojení
Rovněž byste měl jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli
 jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost,
svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, které
mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu  jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení otoky, puchýře jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika
 pokud se u Vás objevilo snížení vidění nebo bolest v jednom nebo obou očích během užívání
přípravku CoAprovel. Může se jednat o příznaky nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka
několika hodin až týdnů po použití přípravku CoAprovel. Bez léčby může dojít k trvalé ztrátě
zraku. Pokud jste v minulosti mělzvýšeném riziku. Musíte přerušit léčbu přípravkem CoAprovel a vyhledat okamžitou lékařskou
péči.


Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového
testu.

Děti a dospívající
CoAprovel by neměli užívat děti a mladiství
Další léčivé přípravky a CoAprovel
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku CoAprovel, mohou ovlivňovat jiné
léky. Přípravky obsahující lithium byste nemělpřímého dohledu svého lékaře.

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:
Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren CoAprovel“ a „Upozornění a opatření“
Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:
 přípravky doplňující draslík
 náhrady soli obsahující draslík
 draslík šetřící léky nebo jiná diuretika  některá projímadla
 léky používané v léčbě dny
 přípravky doplňující vitamin D
 léky používané ke kontrole srdečního rytmu
 léky používané při cukrovce  karbamazepin
Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky
pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, používané při zánětu kloubů nebo kolestiraminové a
kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

CoAprovel s jídlem a pitím
CoAprovel se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčenv přípravku CoAprovel zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste obvykle doporučí, abyste přestala užívat CoAprovel dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá,
že jste těhotná a doporučí Vám užívání jiného léku místo přípravku CoAprovel. Podávání přípravku
CoAprovel se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství,
protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení
Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. CoAprovel se nedoporučuje pro
kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže
Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat
stroje. V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud
máte tyto projevy, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

CoAprovel obsahuje laktosu.
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se CoAprovel užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku CoAprovel je jedna tableta denně.CoAprovel se obvykle předepisuje
v případech, kdy dosavadní léčba u Vás dostatečně nesnížila krevní tlak. Lékař Vás poučí, jak přejít
z dosavadní léčby na CoAprovel.

Způsob podání
CoAprovel je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím
tekutiny Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání
přípravku CoAprovel pokračoval
Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat CoAprovel
CoAprovel by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte
svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

U pacientů léčených irbesartanem byly hlášeny vzácné případy alergické kožní reakce kopřivkaPokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním,
přestaňte užívat CoAprovel a ihned kontaktujte svého lékaře.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících kritérií:
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem CoAprovel byly:

Časté nežádoucí účinky  nevolnost/zvracení
 abnormální močení
 únava
 závratě  krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce
krvi, kreatininPokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky  průjem
 nízký krevní tlak
 mdloby
 zrychlení srdeční akce
 návaly horka
 otok
 sexuální dysfunkce  krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.
Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku CoAprovel na trh
Některé nežádoucí účinky byly hlášeny od doby, co je přípravek CoAprovel na trhu. Nežádoucí
účinky, u nichž je četnost výskytu neznámá, jsou: bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy chuti,
špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkce ledvin, zvýšená
hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji, rtů, úst, jazyka
nebo krku. Byly také hlášeny méně časté případy žloutenky
Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivými
složkami přípravku.

Nežádoucí účinky spojené se samotným irbesartanem
Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly hlášeny také bolest na hrudi, závažné alergické
reakce únavu, bolest hlavy, dušnost při cvičení, závratě a bledostnezbytné ke srážení krve
Nežádoucí účinky spojené se samotným hydrochlorothiazidem
Ztráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka bělma očís nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílých
krvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček nevyhnutné pro srážení krvebolestí hlavy, ztíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy
s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánět
krevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupus
erythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temeni
hlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku po
změně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšení
některých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.

Velmi vzácné závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost
Není známo snížení vidění nebo bolest očí z důvodu vysokého tlaku
Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jeho
užíváním.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazuje žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte . Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CoAprovel obsahuje
 Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta
přípravku CoAprovel 300 mg/12,5 mg obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum
12,5 mg.
 Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl
kroskarmelosy, hypromelosa, oxid křemičitý, magnesium-stearát, oxid titaničitý, makrogol
3000, červený a žlutý oxid železitý, karnaubský vosk. Viz bod 2 „Přípravek CoAprovel
obsahuje laktosu“.

Jak přípravek CoAprovel vypadá a co obsahuje toto balení
CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety jsou broskvové, bikonvexní, oválné, na jedné straně se
znakem srdce a číslem 2876 na straně druhé.

CoAprovel 300 mg/12,5 mg potahované tablety se dodávají v blistrovém balení po 14, 28, 30, 56, 84,
90 a 98 potahovaných tabletách. K dispozici je také balení v jednodávkových blistrech po
56 x 1 tableta pro dodávky do nemocnic.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francie


SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - Francie

SANOFI-AVENTIS, S.A.
Ctra. C-35 Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:


België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/

Příbalová informace: informace pro pacienta
CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety
irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je CoAprovel a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat
3. Jak se CoAprovel užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je CoAprovel a k čemu se používá


CoAprovel je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu.
Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II
je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení
těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto
receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží.
Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků výdej moči a tím i snížení krevního tlaku.
Obě léčivé látky v přípravku CoAprovel působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než
kterákoli z nich samostatně.

CoAprovel se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo
hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete CoAprovel užívat

Neužívejte CoAprovel
 jestliže jste alergický/á na irbesartan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku
 jestliže jste alergický/á na hydrochlorothiazid nebo na jiné sulfonamidové léky
 jestliže jste po 3. měsíci těhotenství těhotenství – viz bod Těhotenství jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami
 jestliže máte potíže s močením
 jestliže Váš lékař zjistí, že máte trvale vysokou hladinu vápníku nebo trvale nízkou hladinu
draslíku v krvi
 pokud máte cukrovku snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, než užijete přípravek CoAprovel, pokud se Vás týká některé
z následujících upozornění:
 jestliže silně zvracíte nebo máte průjem
 jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny
 jestliže máte problémy se srdcem
 jestliže máte problémy s játry
 jestliže máte cukrovku
 pokud se u vás objeví nízká hladina cukru v krvi hlad, závratě, třes, bolest hlavy, zrudnutí nebo zblednutí, necitlivost, zrychlené bušení srdcezvláště pokud se léčíte s cukrovkou.
 jestliže máte lupus erythematosus  jestliže máte primární aldosteronismus který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
 inhibitor ACE problémy s ledvinami související s diabetem
 aliskiren
 jestliže jste prodělalneočekávaná poškození. Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých
dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů rakoviny kůže a rtů nádorultrafialovému záření.
 jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu mělzávažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství
elektrolytů
Viz také informace v bodě: „Neužívejte přípravek CoAprovel“.


Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste CoAprovel se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. měsíci
těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte kojení
Rovněž byste měl jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli
 jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost,
svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, které
mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu  jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení otoky, puchýře jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika
 pokud se u Vás objevilo snížení vidění nebo bolest v jednom nebo obou očích během užívání
přípravku CoAprovel. Může se jednat o příznaky nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka
několika hodin až týdnů po použití přípravku CoAprovel. Bez léčby může dojít k trvalé ztrátě
zraku. Pokud jste v minulosti mělzvýšeném riziku. Musíte přerušit léčbu přípravkem CoAprovel a vyhledat okamžitou lékařskou
péči.


Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového
testu.

Děti a dospívající
CoAprovel by neměli užívat děti a mladiství
Další léčivé přípravky a CoAprovel
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku CoAprovel, mohou ovlivňovat jiné
léky. Přípravky obsahující lithium byste nemělpřímého dohledu svého lékaře.

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:
Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren CoAprovel“ a „Upozornění a opatření“
Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:
 přípravky doplňující draslík
 náhrady soli obsahující draslík
 draslík šetřící léky nebo jiná diuretika  některá projímadla
 léky používané v léčbě dny
 přípravky doplňující vitamin D
 léky používané ke kontrole srdečního rytmu
 léky používané při cukrovce  karbamazepin
Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky
pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, používané při zánětu kloubů nebo kolestiraminové a
kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

CoAprovel s jídlem a pitím
CoAprovel se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčenv přípravku CoAprovel zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste obvykle doporučí, abyste přestala užívat CoAprovel dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá,
že jste těhotná a doporučí Vám užívání jiného léku místo přípravku CoAprovel. Podávání přípravku
CoAprovel se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství,
protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení
Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. CoAprovel se nedoporučuje pro
kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže
Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by CoAprovel ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat
stroje. V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud
máte tyto projevy, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

CoAprovel obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek CoAprovel obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol
3. Jak se CoAprovel užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku CoAprovel je jedna tableta denně.CoAprovel se obvykle předepisuje
v případech, kdy dosavadní léčba u Vás dostatečně nesnížila krevní tlak. Lékař Vás poučí, jak přejít
z dosavadní léčby na CoAprovel.

Způsob podání
CoAprovel je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím
tekutiny Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání
přípravku CoAprovel pokračoval
Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat CoAprovel
CoAprovel by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte
svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělJestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste doplnil
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Některé účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

U pacientů léčených irbesartanem byly hlášeny vzácné případy alergické kožní reakce kopřivkaPokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním,
přestaňte užívat CoAprovel a ihned kontaktujte svého lékaře.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících kritérií:
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem CoAprovel byly:

Časté nežádoucí účinky  nevolnost/zvracení
 abnormální močení
 únava
 závratě  krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce
krvi, kreatininPokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky  průjem
 nízký krevní tlak
 mdloby
 zrychlení srdeční akce
 návaly horka
 otok
 sexuální dysfunkce  krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.
Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku CoAprovel na trh
Některé nežádoucí účinky byly hlášeny od doby, co je přípravek CoAprovel na trhu. Nežádoucí
účinky, u nichž je četnost výskytu neznámá, jsou: bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy chuti,
špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkce ledvin, zvýšená
hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji, rtů, úst, jazyka
nebo krku. Byly také hlášeny méně časté případy žloutenky
Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivými
složkami přípravku.

Nežádoucí účinky spojené se samotným irbesartanem
Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly hlášeny také bolest na hrudi, závažné alergické
reakce únavu, bolest hlavy, dušnost při cvičení, závratě a bledostnezbytné ke srážení krve
Nežádoucí účinky spojené se samotným hydrochlorothiazidem
Ztráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka bělma očís nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílých
krvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček nevyhnutné pro srážení krvebolestí hlavy, ztíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy
s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánět
krevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupus
erythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temeni
hlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku po
změně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšení
některých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.

Velmi vzácné závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost
Není známo snížení vidění nebo bolest očí z důvodu vysokého tlaku
Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jeho
užíváním.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli
nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři
nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek CoAprovel uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazuje žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CoAprovel obsahuje
 Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta
přípravku CoAprovel 300 mg/25 mg obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum
25 mg.
 Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl
kroskarmelosy, hypromelosa, oxid křemičitý, magnesium-stearát, oxid titaničitý, makrogol
3350, červený, žlutý a černý oxid železitý, předbobtnalý škrob, karnaubský vosk. Viz bod „Přípravek CoAprovel obsahuje laktosu“.

Jak přípravek CoAprovel vypadá a co obsahuje toto balení
CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety jsou růžové, bikonvexní, oválné, na jedné straně se
znakem srdce a číslem 2788 na straně druhé.

CoAprovel 300 mg/25 mg potahované tablety se dodávají v blistrovém balení po 14, 28, 30, 56, 84, a 98 potahovaných tabletách. K dispozici je také balení v jednodávkových blistrech po 56 x 1 tableta
pro dodávky do nemocnic.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Francie


SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/