Aimovig

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, antimigrenika, ATC kód: N02CD
Mechanismus účinku

Erenumab je humánní monoklonální protilátka, která se váže na kalcitoninu příbuzný peptid
patofyziologii migrény, jako je ganglion trigeminale. Erenumab silně a specificky soutěží o vazebné
místo s CGRP a inhibuje jeho vliv na CGRP receptor a současně nevykazuje významnou aktivitu vůči
jiným receptorům kalcitoninové rodiny.

CGRP je neuropeptid, který moduluje nociceptivní signalizaci, a vasodilatátor spojovaný s
patofyziologií migrény. Na rozdíl od jiných neuropeptidů byl během migrény pozorován významný
nárůst hladin CGRP s úlevou od bolestí hlavy po jeho návratu k normálu. Intravenózní infuze CGRP
indukovala u pacientů bolest hlavy podobnou migréně.

Inhibice vlivu CGRP by mohla teoreticky snižovat kompenzační vazodilataci u ischemických stavů.
Studie hodnotila účinek jednorázové intravenózní dávky 140 mg přípravku Aimovig na subjekty se
stabilní anginou pectoris za podmínek kontrolované zátěže. Přípravek Aimovig vykazoval podobnou
dobu trvání zátěže v porovnání s placebem a nezhoršoval u těchto pacientů ischemii myokardu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Erenumab byl hodnocen jako profylaxe migrény ve dvou pivotních studiích napříč migrenózním
spektrem u chronické a epizodické migrény. V obou studiích byli zařazeni pacienti s nejméně
12měsíční anamnézou migrény Classification of Headache Disorders opioidy ve studii chronické migrény a rovněž pacienti s preexistujícím infarktem myokardu, cévní
mozkovou příhodou, s přechodnými ischemickými atakami, nestabilní anginou pectoris, po
koronárním bypassu nebo jiných revaskularizačních výkonech během 12 měsíců před screeningem se
studií neúčastnili. Pacienti s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí nebo BMI >40 byli z účasti ve
studii 1 vyloučeni.

Chronická migréna
Studie Erenumab byl hodnocen v monoterapii jako profylaxe chronické migrény v randomizované,
multicentrické, 12týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u pacientů trpících
migrénou s aurou nebo bez ní
Celkem 667 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2:2 na placebo nebo 140 mg medikace užívat při bolestech hlavy úlevovou medikaci.

Demografie a charakteristika onemocnění před zahájením léčby byly vyvážené a srovnatelné mezi
rameny studie. Medián věku pacientů byl 43 let, 83 % bylo žen a 94 % bílé rasy. Průměrná četnost
migrény před zahájením léčby byla přibližně 18 migrenózních dní v měsíci. Celkově u 68 % selhal
jeden nebo více přechozích cyklů profylaktické farmakoterapie pro nedostatek účinnosti nebo nízkou
toleranci, u 49 % selhaly dva nebo více přechozích cyklů profylaktické farmakoterapie pro nedostatek
účinnosti nebo nízkou toleranci. Studii dokončilo celkem 366 a 265
Snížení průměrného počtu migrenózních dní v měsíci v porovnání s placebem bylo v rámci měsíční
analýzy pozorováno od měsíce 1 a v následné analýze po týdnech byl nástup účinku erenumabu
pozorován od prvního týdne podávání.

Obrázek 1 Změna počtu migrenózních dní v měsíci v porovnání s hodnotami před léčbou ve
studii 1


Tabulka 2 Změna účinnosti a pacientem hlášených výsledků v týdnu 12 studie
Aimovig
140 mg
Aimovig
70 mg
Placebo
Léčebný rozdíl
p-hodnota
Hodnocení účinnosti
MMD
Průměrná změna
Hodnota před léčbou
-6,17,8
-6,17,9
-4,18,2
Oba -2,
Oba
<0,≥50 % MMD
respondérů
Procenta [%]

41,2 %

39,9 %

23,5 %

n/a

Oba
<0,001a,d
≥75 % MMD
respondérů
Procenta [%]


20,9 %


17,0 %



7,8 %

n/a

n/ab
Dny s akutní anti-
migrenózní medikací za
měsíc
Průměrná změna



-4,


-3,


-1,

70 mg:
-1,9 140 mg:
-2,6

Oba
<0,001a
Hodnoty před léčbou
9,7 Pacienty hlášená hodnocení
HIT-Průměrná změnac CI
-5,
-5,
-3,70 mg:
-2,5 140 mg:
-2,5
n/ab
MIDAS total
Průměrná změnac CI
-19,
-19,
-7,70 mg:
-11,9 140 mg:
-12,2
n/ab
CI = interval spolehlivosti; MMD = migrenózní dny v měsíci; HIT-6 = Headache Impact Test; MIDAS = Migraine
Disability Assessment; n/a = neuplatňuje se
a Pro sekundární cílové parametry byly všechny p-hodnoty uvedeny jako neupravené p-hodnoty a jsou
statisticky významné po úpravě pro mnohočetná srovnání.
b Pro explorativní cílové parametry není p-hodnota uvedena.
c Pro HIT-6: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny během posledních 4 týdnů 12týdenní
dvojitě zaslepené léčebné fáze. Pro MIDAS: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny po dobu
12 týdnů. Pro sběr dat byla použita „recall perioda“ 3 měsíce.
d p hodnota byla vypočtena na základě hodnot poměru šancí

U pacientů, u nichž selhala jedna nebo více profylaktických farmakoterapií, činil rozdíl v léčbě
pozorovaný mezi erenumabem v dávce 140 mg a placebem v redukci počtu dní migrény za měsíc
MMD -3,3 dní CI: -3,8; -1,2činil rozdíl v léčbě pozorovaný mezi erenumabem v dávce 140 mg a placebem v redukci
MMD -4,3 dní CI: -4,2; -1,2subjektů, které dosáhly nejméně 50% snížení MMD 70 mg versus 17,3 % u placeba2,6 profylaktických farmakoterapií činil tento poměr 41,3 % u dávky 140 mg a 35,6 % u dávky 70 mg
versus 14,2 % u placeba s hodnotou poměru šancí 4,2
Přibližně 41 % pacientů nadužívalo úlevovou medikaci. Rozdíl v léčbě pozorovaný mezi erenumabem
v dávce140 mg a placebem a mezi erenumabem v dávce 70 mg a placebem v redukci MMD činil u
těchto pacientů v obou případech -3,1 dní specifických antimigrenik činil -2,8 dávky 70 mg. V porovnání s placebem byl ve skupině léčené erenumabem větší podíl pacientů, kteří
dosáhli nejméně 50% snížení MMD placeba
Účinnost přetrvávala až 1 rok v otevřeném rozšíření studie 1, v níž pacienti dostávali 70 mg a/nebo
140 mg erenumabu. Celkem 74,1 % pacientů dokončilo prodloužení o 52 týdnů. Při souhrnném
hodnocení obou dávek bylo po 52 týdnech pozorováno snížení o 9,3 MMD v porovnání s hodnotami
před léčbou v základní studii. V posledním měsíci studie dosáhlo 50% odpovědi 59 % pacientů, kteří
dokončili studii.

Epizodická migréna
Studie Erenumab byl hodnocen v profylaxi epizodické migrény v randomizované, multicentrické, 24týdenní,
placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u pacientů trpících migrénou s aurou nebo bez ní

Celkem 955 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1:1 na 140 mg erenumabu nebo placebo úlevovou medikaci.

Demografie a charakteristika onemocnění před zahájením léčby byly vyvážené a srovnatelné mezi
rameny studie. Medián věku pacientů byl 42 let, 85 % bylo žen a 89 % bílé rasy. Průměrná četnost
migrény před zahájením léčby byla přibližně 8 migrenózních dní v měsíci. Celkem u 39 % selhala
jedna nebo více přechozích profylaktických farmakoterapií kvůli nedostatečné účinnosti nebo špatné
toleranci. Dvojitě zaslepenou fázi studie dokončilo celkem 294 140 mg, 287
Pacienti léčení erenumabem vykazovali klinicky relevantní a statisticky významné snížení četnosti
migrenózních dní v měsících 4 až 6 z hodnot před léčbou placebu. Rozdíl oproti placebu byl pozorován od měsíce 1.

Obrázek 2 Změna počtu migrenózních dní v měsíci v čase v porovnání s hodnotami před léčbou
ve studii 2


Tabulka 3 Změna v účinnosti a pacientem hlášených výsledků v týdnech 13-24 ve studii
Aimovig
140 mg
Aimovig
70 mg
Placebo
Léčebný rozdíl
p-hodnota
Hodnocení účinnosti
MMD
Průměrná změna
Hodnota před
léčbou
-3,8,3
-3,8,3
-1,8,2
70 mg: -1,4 140 mg: -1,9
Oba
<0,001a
≥50 % MMD
respondérů
Procenta [%]


50,0 %


43,3 %


26,6 %



Obě
<0,001a,d
≥75 % MMD
respondérů
Procenta [%]


22,0 %


20,8 %


7,9 %




n/ab
Dny s akutní anti-
migrenózní
medikací za měsíc
Průměrná změna



-1,


-1,


-0,

70 mg: -0,9 140 mg: -1,4


Obě
<0,001a
Před léčbou Pacienty hlášená hodnocení
HIT-Průměrná změnac

-6,
-6,
-4,70 mg: -2,1 140 mg: -2,3
n/ab
MIDAS
celkem
Průměrná změnac



-7,


-6,


-4,

70 mg: -2,1 140 mg: -2,8

n/ab
CI = interval spolehlivosti; MMD = migrenózní dny v měsíci; HIT-6 = Headache Impact Test; MIDAS =
Migraine Disability Assessment; n/a = neuplatňuje se
a Pro sekundární cílové parametry byly všechny p-hodnoty uvedeny jako neupravené p-hodnoty a jsou
statisticky významné po úpravě pro mnohočetná srovnání.
b Pro explorativní cílové parametry není p-hodnota uvedena.
c Pro HIT-6: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny během posledních 4 týdnů 12týdenní
dvojitě zaslepené léčebné fáze. Pro MIDAS: Změna a snížení z hodnot před léčbou byly hodnoceny po
dobu 24 týdnů. Pro sběr dat byla použita „recall perioda“ 1 měsíc.
d p hodnota byla vypočtena na základě hodnot poměru šancí.

U pacientů, u nichž selhala jedna nebo více profylaktických farmakoterapií činil rozdíl v léčbě
pozorovaný mezi erenumabem v dávce 140 mg a placebem v redukci MMD -2,5 dne CI: -3,4; -1,7s placebem byl ve skupině léčené erenmabem větší podíl subjektů, které dosáhly nejméně 50 %
snížení MMD CI: 1,7; 5,5] u dávky 140 mg a 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]
Účinnost v aktivní opětovné randomizační fázi studie 2 přetrvávala až 1 rok. Pacienti byli opětovně
randomizováni do aktivní léčebné fáze délce 52 týdnů dokončilo 79,8 % pacientů. Snížení počtu migrenózních dní v měsíci z hodnot před
léčbou v týdnu bylo -4,22 dní v ATP skupině s dávkou 70 mg a -4,64 dní v ATP skupině s dávkou
140 mg. V týdnu 52 byl podíl subjektů, které dosáhly ≥50 % snížení MMD z hodnot před léčbou,
61,0 % v ATP skupině s dávkou 70 mg a 64,9 % v ATP skupině s dávkou 140 mg.

Dlouhodobá následná studie
Po placebem kontrolované studii pokračovalo v otevřené léčebné fázi po dobu 5 let 383 pacientů, kteří
zpočátku dostávali 70 mg erenumabu dávku na 140 mg délce 5 let. Z 383 pacientů přerušilo léčbu 168 pacienta sledování otevřené léčebné fázi studie účinnost přetrvávala po dobu až 5 let.

Studie 3: Studie u pacientů s předchozím selháním nebo nevhodností 2 až 4 profylaktických
farmakoterapií migrény
Celkem 246 dospělých pacientů s epizodickou migrénou bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupin
léčených buď erenumabem 140 mg léčba. Během posledních 4 týdnů dvojitě zaslepené léčby dosáhlo 30,3 % s erenumabem alespoň 50% snížení MMD oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 13,7 % skupině s placebem
Studie 4: Studie k posouzení snášenlivosti Celkem 777 dospělých pacientů s epizodickou nebo chronickou migrénou bylo randomizováno v
poměru 1:1 do skupin léčených buď erenumabem účinnosti byly shromážděny pro pacienty užívající erenumab v dávkách 70 mg a 140 mg a porovnány
s údaji pro pacienty užívající topiramát.

Erenumab prokázal lepší snášenlivost oproti topiramátu na základě četnosti přerušení léčby z důvodu
nežádoucích účinků Navíc 55,4 % pacientů ve skupině s erenumabem dosáhlo alespoň 50% snížení MMD oproti výchozí
hodnotě během posledních 3 měsíců studie ve srovnání s 31,2 % ve skupině s topiramátem

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Aimovig v prevenci migrenózních bolestí hlavy u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace