Zoledronic acid accord

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zoledronic Acid Accord 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg
Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirý a bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Prevence kostních příhod nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemies pokročilou formou maligního nádorového onemocnění postihujícího kosti.
- Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Zoledronic Acid Accord musí být předepisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými
pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů. Pacientům léčeným přípravkem
Zolendronic Acid Accord má být k dipozici přibalová informace a pacientská informační karta.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového onemocnění
postihujícího kosti
Dospělí a starší lidé
Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního nádorového
onemocnění postihujícího kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům by také měl být perorálně podáván denně doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod, je
nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH
Dospělí a starší lidé
Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie 3,0 mmol/l
Zhoršená funkce ledvin
TIH:
U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem
Zoledronic Acid Accord uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou
kreatininu v séru > 400 μmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH
se sérovým kreatininem < 400 μmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti:
U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při
zahájení léčby kyselinou zoledronovou stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Kyselina zoledronová se
nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce
ledvin, které je u této skupiny pacientů definováno jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou
kreatininu v séru > 265 μmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií kyseliny zoledronové
vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středně závažným postižením funkce ledvin před
zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30–60 ml/min, se
doporučuje následující dávkování kyseliny zoledronové
Výchozí hodnoty clearance kreatininu
Doporučené dávkování kyseliny zoledronové*
> 60 4,0 mg kyseliny zoledronové
50–60 3,5 mg* kyseliny zoledronové
40–49 3,3 mg* kyseliny zoledronové
30–39 3,0 mg* kyseliny zoledronové
* Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC,
jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky kyseliny
zoledronové a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo
zhoršení funkce ledvin definováno následovně:
- U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 μmol/l;
- U pacientů s abnormálními výchozími hodnotami sérového kreatininu > 124 μmol/l
V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se
hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty zoledronovou by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Intravenózní podání.
Zoledronic Acid Accord 4 mg koncentrát pro infuzní roztok, dále naředěn ve 100 ml měl být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou doporučené snížené dávky
kyseliny zoledronové
Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku Zoledronic Acid Accord
Odeberte odpovídající objem potřebného koncentrátu následovně:
- 4,4 ml pro dávku 3,5 mg
- 4,1 ml pro dávku 3,3 mg
- 3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Návod k naředění kyseliny zoledronové před jejím podáním je uveden v bodě 6.6. Odebrané množství
koncentrátu musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo
v roztoku 5% glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.

Koncentrát Zoledronic Acid Accord nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo
jiné bivalentní kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván odděleně
jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Před podáním a po podání kyseliny zoledronové musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Před podáním kyseliny zoledronové musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby
musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Po zahájení terapie kyselinou zoledronovou musí být pečlivě sledovány standardní metabolické
parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosforečnanu a magnesia.
Jestliže se vyskytne hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být nezbytná
krátkodobá suplementační léčba. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry
poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.

Zoledronic Acid Accord obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta léčení Zoledronic Acid Accord nemají být současně léčeni Aclastou nebo jinými bisfosfonáty, protože
kombinované účinky těchto látek nejsou známy.

Ledvinná nedostatečnost

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršením funkce ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a
zváženo, zda potenciální přínos léčby kyselinou zoledronovou převáží možné riziko léčby.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod má být vzato
v úvahu, že nástup léčebného účinku je za 2 až 3 měsíce.

Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které
mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace, již existující poškození funkce
ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných
nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové
v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno
zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní
dávce nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u
některých pacientů vyskytnout také po opakovaném podávání kyseliny zoledronové v dávkách
doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před každou aplikací kyseliny zoledronové musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu.
U pacientů s kostními metastázami s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se
doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu
léčby kyselinou zoledronovou prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba kyselinou
zoledronovou přerušena. Léčba kyselinou zoledronovou může být znovu zahájena teprve tehdy, až se
hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí
hodnoty. Léčba kyselinou zoledronovou má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před
přerušením léčby.
Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin, nedostatku klinických údajů o
bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru ≥ 400 μmol/l nebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientů
s TIH a ≥ 265 μmol/l nebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientů s nádorovým onemocněním a kostními
metastázamipoškozením funkce ledvin již před zahájením léčby kyseliny zoledronové pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a
proto nemůže být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza

Osteonekróza čelisti
U pacientů používajících přípravek Zolendronic Acid Accord byly v klinických studiích méně často
hlášeny případy osteonekrózy čelisti a dostupná literatura naznačují různou frekvenci hlášení osteonekrózy čelisti v závislosti na typu
nádoru osteonekrózy čelisti byl vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem v porovnání s ostatními nádory

U pacientů s nehojícími se lézemi měkkých tkání v ústech by mělo být s výjimkou akutních
medicínských stavů zahájení léčby nebo nového cyklu léčby odloženo. Před zahájením léčby
bisfosfonáty je u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory doporučené příslušné vyšetření
s preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením poměru prospěchu-rizika.

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:
- Účinnost bisfosfonátů parenterálním podání- Maligní nádorové onemocnění, komorbidity - Konkomitantní terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze hlavy, kortikosteroidy.
- Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění,
invazivní stomatologické zákroky
Všichni pacienti mají být vyzváni, aby během léčby přípravkem Zolendronic Acid Accord udržovali
dobrou ústní hygienu, absolvovali rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásili jakékoli příznaky
v ústech, jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy nebo výtok.

Během léčby mají být invazivní stomatologické procedury prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení
a při nastávajícím podávání kyseliny zoledronové mají být vyloučena. U pacientů, kde se osteonekróza
čelisti vyvine během léčby bisfosfonáty, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data,
která by dokládala, že vysazení léčby bisfosfonáty snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický
výkon riziko osteonekrózy čelisti.

Plán léčby pacientů s OČ by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a dentistou
nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí OČ. Dokud se stav nezlepší a pokud možno nevymizí
příspívající rizikové faktory, mělo by být zváženo dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou.

Osteonekróza lokalizovaná v jiných částech těla
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Navíc došlo ke sporadickým hlášením osteonekrózy jiných částí skeletu, zahrnující osteonekrózu
kyčle a stehenní kosti, hlášených převážně u dospělých pacientů s nádorem léčených přípravkem
acidum zoledronicum.

Bolesti pohybového systému

Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas
zneschopňující pacienty užívající kyselinu zoledronovou. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do
počátku nástupu projevů těchto nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až
po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, většině pacientů se od příznaků ulevilo. Podskupina
pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla znovu léčena kyselinou zoledronovou
nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo
třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny, týdny
až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je
nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i
kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých
je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení
léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle
nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na
možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Hypokalcemie

U pacientů léčených kyselinou zoledronovou byla hlášena hypokalcemie. V důsledku těžké
hypokalcémie byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky hypoestézii a tetaniiV některých případech může být hypokalcemie život ohrožující Zoledronic Acid Accord spolu s léčivými přípravky, které mohou způsobit hypokalcémii, je nutné
dbát opatrnosti, protože mohou mít synergní účinek vyúsťující v závažnou hypokalcémii Před zahájením léčby přípravkem Zoledronic Acid Accord má být změřena hladina vápníku v séru a
upravena hypokalcémie. Pacientům má být dodáváno přiměřené množství vápníku a vitamínu D.

Zoledronic Acid Accord obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě neobsahuje „žádný sodík“. Pokud se však k naředění přípravku Zoledronic Acid Accord
před podáním použije roztok obyčejné soli sodíku byla vyšší.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými
protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky
zřejmých interakcí. Při studiu in vitro plazmatické bílkoviny ani nebyla zjištěna inhibice lidských enzymů P450, ale žádná klinická studie
interakcí nebyla provedena.

Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku těchto léků, s následným
snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je požadováno
Opatrnost je také nutná, pokud je kyselina zoledronová indikována společně s jinými potenciálně
nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji
hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je kyselina
zoledronová podávaná v kombinaci s thalidomidem.

Opatrnost je nutná, pokud je kyselina zoledronová podávána s antiangiogenními léčivými přípravky,
protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt
osteonekrózy čelisti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční
studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Potenciální riziko pro člověka není známé. Kyselina zoledronová by neměla být během těhotenství
podávána. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění.

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Kyselina zoledronová je
kontraindikována u kojících matek
Fertilita

Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly
hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za
související s inhibicí metabolismu vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií
být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako je závrať a ospalost, mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje,
proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání kyseliny
zoledronové.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky
zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu s následnými otoky
kloubů; tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní
Následují významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích:
Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, fibrilace síní,
anafylaxe, intersticiální onemocnění plic. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou
uvedeny v Tabulce 1.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a
postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

Tabulka
Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí
následující konvence:
Velmi časté Časté Meně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:Méně časté:噺Poruchy imunitního systému
Méně časté:噺Psychiatrické poruchy
Méně časté:噺Poruchy nervového systému
Časté:Méně časté:栀栀Poruchy oka
Časté:Méně časté:噺Srdeční poruchy 
栀kolapsu
Vzácné: BradykardiehypokalcémieRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
MéQ
Vzácné: ,QWHUVWLFLiOQtGastrointestinální poruchy
ýDVWp Nevolnost, zvracení, VQtåHQiMéně časté: Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie,
stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Svědění, vyrážka makulární vyrážkyPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolest kostí, svalů a kloubů, generalizovaná
bolest
Méně časté: Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Velmi vzácné: Osteonekróza zevního zvukovodu nežádoucí účinek bisfosfonátůskeletu zahrnující osteonekrózu kyčle a
stehenní kosti
Poruchy ledvin a močových cest
ýDVWp Zhoršení ledvinných funkcí
0pQ
 Vzácné: Získaný Fanconiho syndrom
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
ýDVWp +RUHþND~QDY\0pQ
YþHWQ
EROHVWDQDI\ODNWLFNi Vzácné: $UWULWLGDakutní fáze
Vyšetření
9HOPLýDVWp Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
0pQ
Vzácné: Hyperkalemie, hypernatremie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením renální dysfunkce. V poolované analýze
bezpečnostních dat získaných v registračních studiích kyseliny zoledronové podávané k předcházení
kostních příhod u dospělých pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti
byly četnosti poruch nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin vzniklé v možné
souvislosti s podáváním kyseliny zoledronové Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin, zahrnují dehydrataci, již existující
poškození ledvin, mnohočetné cykly kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako
souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než je
doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů
po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové
Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózyčelistí převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených
léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina zoledronová těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a mělo příznaky lokální infekce včetně
osteomyelitidy.Většina hlášení se týkala pacientů s rakovinou po extrakci zubu nebo jiném
stomatochirurgickém výkonu.

Fibrilace síní
V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a
bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě
postmenopauzální osteoporózy užívajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % závažných případů fibrilace síní byla 1,3 % mg a 0,6 % zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg
podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Příčina zvýšeného výskytu fibrilace síní v této
jediné klinické studii není známa.

Reakce akutní fáze
Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy,
bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem, artralgii a artritidu s následnými otoky kloubů. Vyskytuje se
≤ 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom”

Atypické zlomeniny femuru
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru bisfosfonátů
Nežádoucí účinky spojené s hypokalcemií
Hypokalcemie je důležitým známým rizikem podání kyseliny zoledronové ve schválených indikacích.
Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné
důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou kyselinou zoledronovou, hlášenými případy
hypokalcemie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi
hypokalcemií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které
zahrnují křeče, hypoestézii a tetanii
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno
chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky,
než je dávka doporučená poškození renálních funkcí iontů podat infuze kalcium-glukonátu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný mechanizmus účinku osteoklastické inhibice zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých
studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění
tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které
by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly
demonstrovány následující vlastnosti:
– In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek, analgetický
účinek.
– In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového
onemocnění postihujícího kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu
zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u
kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta – míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných
příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SRE ve skupině s kyselinou
zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg hlásili nižší nárůst bolestivosti
než ti, kteří dostávali placebo, a rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů
dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů
s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

Ve druhé studii, kde byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina
zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody
na > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení
rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání
s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti  
 
㐀㐀㐀一Procento pacientů s
瀀䴀敤㐸瀀䴀歯〬㜷瀀卮mnohočetných
příhod** 36 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,002 NA NA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR Nebylo dosaženo
NA Není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti
Jakékoliv SRE kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo kyselina
zoledronová
mg
Placebo
N 257 250 257 250 257 Procento pacientů
瀀䴀敤瀀䴀歯ㄬ㜴瀀卮mnohočetných
příhod ** 30,7 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,003 NA NA
*Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
**Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR – Nebylo dosaženo
NA – Nebylo aplikovatelné

Ve třetí studii fáze III, randomizované dvojitě zaslepené, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg s
90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo
karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla
v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod
odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti  
㐀㤰㐀㤰㐀㤰一pacientů s SRE
48 52 37 39 19 p-hodnota 0,198 0,653 0,Medián do
vzniku SRE
376 356 NR 714 NR NR
p-hodnota 0,151 0,672 0,Míra postižení
kostí
1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,p-hodnota 0,084 0,614 0,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 16 - NA NA NA NA
p-hodnota 0,030 NA NA
*Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny
**Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie
NR – Nebylo dosaženo
NA – Nebylo aplikovatelné

Kyselina zoledronová 4 mg byla také studována ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem
kontrolované studii u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu. Byl
hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod poměr celkového počtu kostních příhod vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď
mg kyseliny zoledronové, nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených
kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně
prodloužen ve srovnání s placebem 41 % dle analýz mnohočetných příhod
Za 4 týdny léčby a v každém následujícím měření v průběhu léčby ve skupině léčené kyselinou
zoledronovou bylo pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti Pain Inventory, BPIzoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení
užívání analgetik.


Studie CZOL446EUS122/SWOG

Primárním cílem této observační studie bylo odhadnout kumulativní výskyt osteonekrózy čelisti za 3 roky u pacientů s nádorovým onemocněním s kostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
Trvání studie Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu významné rozdíly jsou vyznačeny zoledronové vs. placebo
Placebo ∆
Kyselina
zoledronová

BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu


běžnou lékařskou péči. Před zahájením léčby bylo doporučeno provést základní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.

Mezi 3 491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87 případů OČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskyt potvrzené OČ za 3 roky byl 2,8 % roce a 2,0 % v druhém roce. Míra výskytu potvrzené OČ za 3 roky byla vyšší u pacientů
s mnohočetným myelomem potvrzené OČ byl statisticky významně vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru
a snížením vylučování kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až
středně závažnou hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním dávky v rozmezí přibližně 1,2–2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti pamidronátu 90 mg, byly výsledky
dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po
dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již
4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra
odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných studiích
Den 4 Den 7 Den Kyselina zoledronová 4 mg
45,3 % Kyselina zoledronová 8 mg
55,6 % Pamidronát 90 mg *p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu. 
 
Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu albuminem korigované hladiny kalcia v séru na ≥ 2,9 mmol/lzoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronovénebyly nalezeny statisticky významné rozdíly.

V klinických studiích bylo 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mgodpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové
nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým
onemocněním zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg
Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku
až 17 let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta I, III a IVpamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v
rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla
12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně
týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně
než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové 0,35 mgzoledronové účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou
nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby
kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny od původního
stavu kostní denzity bederní páteře byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny
zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti.
Zlomeniny dlouhých kostí dolních končetin jako nežádoucí účinky byly hlášené u přibližně 24 %
zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených
pamidronátem, bez ohledu na typ choroby a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů
léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou
formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky pozorované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti četností jsou uvedené v Tabulce 6.

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Tabulka 6: Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfecta
Poruchy nervového systému
ČastéSrdeční poruchy
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéČastéPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Velmi častéČastéVyšetření
Velmi častéČasté 
㄀tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové
U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace
při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů
s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u
64 pacientů s kostními metastázami byly získány následující farmakokinetické údaje, které
neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stouply rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě,
dosáhly vrcholu na konci infuze, následoval rychlý pokles a za 4 hodiny byla koncentrace v plazmě
< 10 % maximální koncentrace a za 24 hodin < 1 % maximální koncentrace. Pak následovalo dlouhé
období nízké koncentrace, která nepřesahovala 0,1 % maximální koncentrace, před druhou infuzí
kyseliny zoledronové 28. den.
Kyselina zoledronová podaná intravenózně je vylučována třífázovým procesem: rychlé
dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t½α 0,24 a t½β 1,87 hodiny je následováno dlouhou
fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t½γ 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů
nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není
metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno
39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je
velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance
je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností.
Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny
zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká,
stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje.
Kyselina zoledronová neinhibuje lidské enzymy P450 in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve
studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra
nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance
reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým
onemocněním 84 ± 29 ml/min s clearance kreatininu 20 ml/min poškozeníz kreatininové clearance pacientů s clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným
postižením ledvin
V in vitro studii vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buňkám lidské krve s průměrem
poměru koncentrace v krvi ke koncentaci v plazmě 0,59 v rozmezí koncentrací 30 ng/ml až
5000 ng/ml. Vazba k plazmatickým proteinům je nízká, s nenavázanou frakcí v rozmezí od 60 % při
ng/ml do 77 % při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že
farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg
podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu
neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla u myší 10 mg/kg
a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a
intravenózně psům v dávce až 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná
subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2–3 dny psům po dobu
až 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo téměř po
všech dávkách zvýšení primární spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují
farmakologické antiresorpční vlastnosti sloučeniny.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním
podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku
až po dobu 1 měsíce ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší terapeutické dávky určené pro humánní aplikaci.
Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách odpovídajících nejvyšší
předpokládané terapeutické dávce u člověka mělo toxické účinky na jiné orgány, včetně zažívacího
traktu, jater, sleziny, plic a místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita

Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli
teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic.
U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce
Mutagenita a kancerogenní účinek

V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani
mutagenní ani kancerogenní účinek.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Natrium-citrát
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být koncentrát Zoledronic Accid Accord ředěn
pouze 0,9% roztokem chloridu sodného na injekci nebo 5% roztokem glukózy.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo
jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a měl by být podáván jako samostatný
intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

Chemická a fyzikální stabilita při používání byla prokázána po dobu 36 hodin při 2 °C – 8 °C.

Po naředění: Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit
okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Doba
uchovávání by neměla být delší než 24 hodiny při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud naředění neproběhlo
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5ml plastová injekční lahvička z průhledného cykloolefinového kopolymeru s chlorobutylovou
kaučukovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s pertlem.

Balení obsahuje 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním se 5 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky anebo objem koncentrátu odebraný podle
potřeby musí dále ředit přidáním 100 ml infuzního roztoku bez kalcia na injekci nebo 5% roztok glukózy
Další informace o nakládání s přípravkem Zoledronic Acid Accord zahrnující instrukce o přípravě
redukovaných dávek jsou uvedeny v bodě 4.2.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek
Zoledronic Acid Accord v domácím odpadním systému.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16.01.Datum posledního prodloužení registrace: 20. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCE ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit implemetaci pacientské informační karty pojednávajíc
o osteonekróze čelisti.

































PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

































ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

SKLÁDACÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zoledronic Acid Accord 4 mg / 5 ml koncentrát pro infuzní roztok
acidum zoledronicum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum 4 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
injekční lahvičky
10 injekčních lahviček


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění.
Pouze k jednorázovému použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Použijte okamžitě po naředění.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/834/001-1 injekční lahvička
EU/1/13/834/002-4 injekční lahvičky
EU/1/13/834/003-10 injekčních lahviček


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN













MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zoledronic Acid Accord 4 mg /5 ml sterilní koncentrát
acidum zoledronicum
Intravenózní podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Zoledronic Acid Accord 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok
acidum zoledronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než dostanete tento přípravek, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
− Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Zoledronic Acid Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude Zoledronic Acid Accord podáván
3. Jak se Zoledronic Acid Accord používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Zoledronic Acid Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Zoledronic Acid Accord a k čemu se používá


Léčivou látkou obsaženou v přípravku Zoledronic Acid Accord je kyselina zoledronová, která patří do
skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se sama naváže v kostech
a zpomaluje rychlost přeměny kostí. Používá se:
• K prevenci kostních komplikací, například zlomenin, u dospělých pacientů s kostními
metastázami • Ke snížení množství vápníku v krvi u dospělých pacientů s příliš vysokou hladinou vápníku
vyvolanou nádorovým onemocněním. Nádory mohou zrychlit normální přeměnu kostí takovým
způsobem, že je uvolňování vápníku z kostí zvýšeno. Tento stav je známý jako hyperkalcemie
vyvolaná nádorem

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude Zoledronic Acid Accord podáván

Pečlivě dodržujte všechny instrukce, které Vám dal Váš lékař.

Lékař před zahájením léčby přípravkem Zoledronic Acid Accord provede vyšetření krve a bude
v pravidelných intervalech kontrolovat Vaši odpověď na léčbu.

Neužívejte Zoledronic Acid Accord:
− jestliže kojíte.
− jestliže jste alergickýZoledronic Acid Accord patřív bodě 6
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Zoledronic Acid Accord se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou
− jestliže trpíte nebo jste trpěl− jestliže trpíte nebo jste trpělčelisti nebo vikláním zubů. Před zahájením léčby přípravkem Zolendronic Acid Accord Vám
může lékař doporučit, abyste absolvoval− jestliže proděláváte ošetření zubů nebo máte podstoupit zubní chirurgický výkon, řekněte
svému zubnímu lékaři, že užíváte Zoledronic Acid Accord a informujte Vašeho lékaře o léčbě
vašeho chrupu.

− Během léčby přípravkem Zoledronic Acid Accord byste mělhygienu
Kontaktujte okamžitě svého lékaře a stomatologa, pokud se u Vás objeví jakékoli obtíže v ústní dutině
nebo zubní potíže, jako je padání zubů, bolest nebo otoky, nebo nehojící se vřídky nebo výtok, protože
může jít o příznaky stavu zvaného osteonekróza čelistí.

Pacienti, kteří podstupují chemoterapii a/nebo radioterapii, pacienti užívající kortikosteroidy, pacienti,
kteří absolvovali zubní zákrok, kteří nepodstupují pravidelnou zubní péči, kteří mají potíže s dásněmi,
kuřáci nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni bisfosfonáty onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Zoledronic Acid Accord byly hlášeny snížené hladiny vápníku v krvi
arytmieživot ohrožující. Pokud se některý z výše uvedených příznaků u Vás objeví, okamžite informujte
svého lékaře. Pokud jste před zahájením léčby trpělpodáním první dávky přípravku Zoledronic Acid Accord upravena. Bude vám podáváno přiměřené
množství vápníku a vitamínu D.

Pacienti ve věku 65 let a starší
Zoledronic Acid Accord může být podáván lidem ve věku 65 let a starším. Nejsou žádné důkazy, které
by doporučovaly jakákoli zvláštní opatření.

Děti a dospívající
Podávání přípravku Zoledronic Acid Accord dospívajícím a dětem do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Zoledronic Acid Accord
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalužíváte:
• Aminoglykosidy používaného k léčbě postmenopauzálníl osteoporózy a hyperkalcémiediuretika snižující hladinu vápníku, protože kombinace těchto léků s bisfosfonáty může být příčinou
přílišného snížení hladiny vápníku v krvi.
• Thalidomid které mohou poškodit ledviny.
• Jiné léky, které také obsahují kyselinu zoledronovou a používají se k léčbě osteoporózy a jiných
postižení kostí nerakovinného původu, nebo jiný bisfosfonát, protože kombinovaný účinek
těchto léků užívaných současně s přípravkem Zoledronic Acid Accord není známý.
• Antiangiogenní léčivé přípravky kyselinou zoledronovou byla spojena se zvýšeným rizikem výskytu osteonekrózy čelisti
Těhotenství a kojení
Zoledronic Acid Accord Vám nemá být podán, jestliže jste těhotná. Informujte svého lékaře o tom, že
jste nebo si myslíte, že můžete být těhotná.

Zoledronic Acid Accord Vám nesmí být podán, jestliže kojíte.

Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék, jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Ve velmi vzácných případech byla s užitím přípravku Zoledronic Acid Accord hlášena otupělost a
ospalost. Mělčinnosti vyžadující plnou pozornost.

Zoledronic Acid Accord obsahuje sodík.
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě neobsahuje „žádný sodík“. Pokud Váš lékař použije k naředění přípravku Zoledronic Acid
Accord roztok obyčejné soli, dávka přijatého sodíku bude větší.

3. Jak se Zoledronic Acid Accord používá

• Zoledronic Acid Accord musí být podáván pouze zdravotnickými pracovníky vyškolenými
v podávání bisfosfonátů intravenózně, tj. nitrožilně.
• Lékař Vám doporučí vypít dostatečné množství vody před každou léčbou tak, aby bylo
zabráněno dehydrataci.
• Pečlivě dodržujte všechny další instrukce, které Vám dal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní
sestra.
Kolik přípravku Zoledronic Acid Accord se podává
• Obvyklá jednotlivá dávka je 4 mg kyseliny zoledronové.
• Jestliže trpíte onemocněním ledvin, lékař Vám, podle závažnosti onemocnění ledvin, podá nižší
dávku.
Jak často se Zoledronic Acid Accord podává
• Pokud jste léčen za účelem prevence kostních komplikací způsobených metastázami v kostech,
bude Vám podávána jedna infuze přípravku Zoledronic Acid Accord každé tři až čtyři týdny.
• Pokud jste léčen za účelem snížení množství vápníku v krvi, bude Vám zpravidla podána jedna
infuze přípravku Zoledronic Acid Accord.
Jak se Zoledronic Acid Accord podává
• Zoledronic Acid Accord se podává formou kapací nitrožilní infuze, která musí trvat nejméně
15 minut a má být podávána jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.
Pacientům, jejichž krevní hladiny vápníku nejsou příliš vysoké, budou navíc předepsány denní
doplňkové dávky vápníku a vitaminu D.
Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Zoledronic Acid Accord, než je doporučeno
Pokud Vám byly podány vyšší dávky, než jsou doporučované, musíte být pečlivě sledovánlékařem. Důvodem jsou možné změny v hladinách sérových iontů fosforu a hořčíkuvápníku příliš sníží, může být vápník doplněn v infuzi.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Nejčastější nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a po krátké době
pravděpodobně vymizí.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví následující vážné nežádoucí účinky:

Časté • Závažné poškození ledvin • Nízká hladina vápníku v krvi.

Méně časté • Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otoky nebo nehojící se vředy v ústech nebo na čelisti,
výtok, necitlivost nebo pocit těžké čelisti nebo vypadnutí zubu. Může jít o příznaky kostního
poškození čelisti přípravkem Zoledronic Acid Accord nebo po ukončení léčby, okamžitě to sdělte svému lékaři a
zubnímu lékaři.
• Nepravidelný srdeční rytmus zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy. V současné době není jasné, zda kyselina
zoledronová tento nepravidelný srdeční rytmus způsobuje, ale pokud se u Vás tyto příznaky po
užití kyseliny zoledronové projeví, měl/a byste okamžitě informovat svého lékaře,.
• Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména obličeje a krku.
Vzácné
• Jako následek nízkých hodnot vápníku: nepravidelný srdeční tep po hypokalcémii• Porucha funkce ledvin zvaná Fanconiho syndrom Velmi vzácné • Jako následek nízkých hodnot vápníku: křeče, pocit necitlivosti a tetanie hypokalcemii• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Mohlo
by se jednat o známky poškození kosti v uchu.
• Velmi vzácně se vyskytla osteonekróza postihující vyjma čelisti i jiné části těla, zejména kyčel
nebo stehenní kost. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Zoledronic acid Accord nebo po
ukončení léčby objeví nová bolest, zhoršení bolesti či bolest a ztuhlost okamžitě to sdělte
svému lékaři.

Informujte svého lékaře, co nejdříve je to možné, o jakémkoliv z následujících nežádoucích
účinků:

Velmi časté • Nízká hladina fosfátů v krvi

Časté • Bolest hlavy a chřipce podobné příznaky, jako je horečka, únava, slabost, ospalost, zimnice,
bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů. Ve většině případů není nutná specifická léčba a příznaky po
krátkém čase • Zažívací potíže, jako je např. nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu.
• Zánět spojivek.
• Snížený počet červených krvinek
Méně časté • Reakce přecitlivělosti.
• Nízký krevní tlak.
• Bolest na hrudi.
• Reakce na kůži • Vysoký krevní tlak, dušnost, závrať, úzkost, poruchy spánku, třes, brnění nebo necitlivost rukou
nebo nohou, průjem, zácpa, bolest břicha, sucho v ústech.
• Nízký počet bílých krvinek a krevních destiček.
• Nízká hladina hořčíku a draslíku v krvi. Lékař je bude sledovat a provede nezbytná opatření.
• Zvýšení tělesné hmotnosti.
• Zvýšené pocení.
• Ospalost.
• Rozmazané vidění, slzení očí, citlivost očí na světlo.
• Náhlý pocit chladu s mdlobou, skleslostí nebo kolapsem.
• Obtíže při dýchání se sípotem nebo kašláním.
• Kopřivka.

Vzácné • Zpomalený tlukot srdce.
• Zmatenost.
• Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě
léčených pro osteoporózu nepříjemné pocity v oblasti stehna, boku nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to
mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.
• Intersticiální onemocnění plic • Příznaky podobné chřipce zahrnující artritidu a otoky kloubů.
• Bolestivé zarudnutí a/nebo otok očí.

Velmi vzácné • Omdlévání způsobené nízkým krevním tlakem.
• Silné bolesti kostí, svalů a/nebo kloubů, občas zneschopňující.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Zoledronic Acid Accord uchovávat

Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak se Zoledronic Acid Accord správně uchovává bod 6
6. Obsah balení a další informace

Co Zoledronic Acid Accord obsahuje
• Léčivou látkou je acidum zoledronicum. Jedna injekční lahvička obsahuje acidum zoledronicum
mg • Dalšími složkami jsou: mannitol, natrium-citrát, voda na injekci.

Jak Zoledronic Acid Accord vypadá a co obsahuje toto balení
Zoledronic Acid Accord se dodává ve formě tekutého koncentrátu v injekční lahvičce. Jedna injekční
lahvička obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové.

Jedno balení obsahuje injekční lahvičku s koncentrátem. Zoledronic Acid Accord se dodává v balení,
které obsahuje buď 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

výrobce
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Jak připravit a aplikovat Zoledronic Acid Accord

Abyste připravili infuzní roztok obsahující 4 mg kyseliny zoledronové, nařeďte dále koncentrát
Zoledronic Acid Accord dvojmocné kationty. Jestliže je požadována nižší dávka přípravku Zoledronic Acid Accord, odeberte
nejprve odpovídající objem, jak je popsáno níže, a potom jej dále nařeďte 100 ml infuzního roztoku.
Aby se zabránilo možné inkompatibilitě, musí být roztok použitý k ředění buď 0,9% roztok chloridu
sodného nebo 5% roztok glukózy.

Nemíchejte koncentrát Zoledronic Acid Accord s roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné
dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok.

Pokyny pro přípravu nižších dávek přípravku Zoledronic Acid Accord:
Odeberte odpovídající objem tekutého koncentrátu podle následujících pokynů:
o 4,4 ml pro dávku 3,5 mg
o 4,1 ml pro dávku 3,3 mg
o 3,8 ml pro dávku 3,0 mg

• Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý roztok má být zlikvidován. Smí být použit
pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic. Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický
postup.

• Chemická a fyzikální stabilita při používání byla prokázána po dobu 36 hodin při 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není
použit okamžitě, je uchovávání před použitím v plné zodpovědnosti poskytovatele zdravotní
péče. Normálně by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

• Roztok obsahující kyselinu zoledronovou se podává jako jednorázová 15minutová nitrožilní
infuze v samostatném infuzním setu. Před aplikací a po aplikaci přípravku Zoledronic Acid
Accord musí být posouzena hydratace pacienta a zajištěna jeho odpovídající hydratace.

• Studie provedené s několika typy infuzních hadiček vyrobených z polyvinylchloridu,
polyethylenu a polypropylenu neprokázaly inkompatibilitu s přípravkem Zoledronic Acid
Accord.

• Vzhledem k tomu, že o kompatibilitě přípravku Zoledronic Acid Accord s jinými intravenózně
podávanými látkami nejsou žádné údaje, nesmí být Zoledronic Acid Accord mísen s jinými
léky/látkami a měl by být vždy podáván samostatnými infuzními hadičkami.

Jak uchovávat Zoledronic Acid Accord

• Zoledronic Acid Accord uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
• Zoledronic Acid Accord nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
• Neotevřená injekční lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Naředěný infuzní roztok Zoledronic Acid Accord má být použit okamžitě, aby bylo
zamezeno mikrobiální kontaminaci.