Zokinvy

Lonafarnib je metabolizován cytochromy CYP3A4 a 3A5 a je rovněž známo, že je středně silným
inhibitorem CYP3A. Autoinhibuje tak svůj vlastní metabolismus. Po podání několika dávek
lonafarnibu hodnoty Cmax oproti podání jedné dávky lonafarnibu docházelo k akumulaci léčivé látky v ustáleném stavu. Totéž platilo i pro hlavní metabolit lonafarnibu,
avšak v menší míře.

Ovlivnění lonafarnibu jinými přípravky

Silné inhibitory CYP3A

Pokud byl lonafarnib podáván u zdravých dospělých subjektů souběžně s ketokonazolem, silným
inhibitorem CYP3A, zvýšil ketokonazol hodnoty Cmax 3,7krát a hodnotu AUC 5,3krát. To může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků.
Proto je souběžné užívání lonafarnibu a silných inhibitorů CYP3A kontraindikováno
Středně silné inhibitory CYP3A

Pokud se k režimu léčby více dávkami lonafarnibu souběžně s flukonazolem další 4 dnyrozdíly v expozici lonafarnibu považovány za klinicky významné a 1,2násobný pokles hodnoty AUCrežimu léčby není kromě autoinhibičního účinku po podání více dávek lonafarnibu pozorována žádná
další inhibice. Přidání lonafarnibu ke stávajícímu režimu léčby obsahujícímu středně silný inhibitor
CYP3A ale vyžaduje obezřetnost a je rozumné podávat nižší počáteční dávku
Slabé inhibitory CYP3A

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí se slabým inhibitorem CYP3A. Úprava dávky se
nepovažuje za nutnou. Pokud však souběžné užívání slabého inhibitoru CYP3A způsobuje
přetrvávající toxicitu, dávka lonafarnibu má být snížena o 50 % a doporučuje se sledovat interval QTc

Silné induktory CYP3A

Souběžné podávání jednorázové perorální dávky 50 mg lonafarnibu perorální dávkou 100 mg ritonaviruu zdravých dospělých subjektů ke snížení hodnoty Cmax lonafarnibu 12,5krát a snížení hodnoty AUC
50krát v porovnání se samotným rifampicinem. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti, které by
prokazovaly, že lonafarnib je stále účinný i při souběžném podávání se silným induktorem CYP3A.
Proto je třeba se souběžnému užívání lonafarnibu a silného induktoru CYP3A vyhnout a hledat
alternativní terapie
Středně silné induktory CYP3A

Nebyly provedeny žádné studie interakcí se středně silným induktorem CYP3A. Nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti, které by prokazovaly, že lonafarnib je stále účinný i při souběžném podávání
se středně silným induktorem CYP3A. Proto je třeba se souběžnému užívání lonafarnibu a středně
silného induktoru CYP3A vyhnout a hledat alternativní terapie
Slabé induktory CYP3A

Nebyly provedeny žádné studie interakcí se slabým induktorem CYP3A. Nejsou k dispozici žádné
údaje o účinnosti, které by prokazovaly, že lonafarnib je stále účinný i při souběžném podávání se
slabým induktorem CYP3A. Proto je třeba se souběžnému užívání lonafarnibu a slabého induktoru
CYP3A vyhnout a hledat alternativní terapie slabým induktorem CYP3A nevyhnutelné, udržujte stávající dávku lonafarnibu. Pokud u pacienta
dosud nedošlo ke zvýšení na udržovací dávku ve výši 150 mg/m2 dvakrát denně, má být načasování
plánovaného zvýšení dávky zachováno.

Potraviny a vybrané šťávy, které ovlivňují metabolismus lonafarnibu

Grapefruit, brusinky, granátové jablko a plody pomerančovníku hořkého marmeláděCYP3A. Během užívání lonafarnibu je třeba se vyvarovat požití jídla nebo šťáv obsahujících toto
ovoce
Vliv lonafarnibu na jiné přípravky

Substráty CYP3A
Lonafarnib je inhibitor cytochromu CYP3A4. Pokud byl lonafarnib podáván zdravým dospělým
osobám souběžně se substrátem CYP3A4 midazolamem, zvyšovaly opakovaně podávané dávky
lonafarnibu podané dávky 3 mgsedace a respiračního útlumu. Proto je souběžné užívání lonafarnibu a midazolamu kontraindikováno

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Metabolismus inhibitorů
HMG-CoA reduktázy atorvastatinu, lovastatinu a simvastatinu je závislý na cytochromu CYP3A.
Lonafarnib je silný in vivo inhibitor založený na mechanismu CYP3A a při současném podávání
s atorvastatinem, lovastatinem nebo simvastatinem se očekává, že bude zvyšovat koncentraci těchto
statinů v plazmě. To vede ke zvýšenému riziku myopatie včetně rhabdomyolýzy. Proto je souběžné
užívání lonafarnibu s atorvastatinem, lovastatinem a simvastatinem kontraindikováno
Loperamid

Při souběžném podávání lonafarnibu s loperamidem u zdravých dospělých subjektů zvyšovala
opakovaná dávka lonafarnibu nemá překročit 1 mg denně loperamidu, dávka se má pomalu opatrně zvyšovat a dle potřeby léčit průjem.

Substráty CYP2C
Při souběžném podávání lonafarnibu s omeprazolem, což je substrát CYP2C19, u zdravých dospělých
subjektů zvýšila opakovaná dávka lonafarnibu u omeprazolu Pacienti užívající léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C19, mají být během tohoto období
sledováni z hlediska možných nežádoucích účinků a podle potřeby má být provedena úprava dávky.

MATE1 a MATE2-K

Na základě údajů in vitro je lonafarnib inhibitorem MATE1/MATE2-K v klinicky relevantních
maximálních systémových koncentracích a mohl by potenciálně vyvolat klinicky relevantní interakci.
V současné době je jediným zjištěným klinicky relevantním substrátem MATE1/MATE2-K
metformin. Je třeba vyvarovat se souběžného užívání metforminu a lonafarnibu. Pokud je metformin
vyžadován, lékaři mají u pacienta pečlivě sledovat interakce s lonafarnibem.

Substráty P-glykoproteinu

Při souběžném podávání lonafarnibu s fexofenadinem, což je substrát P-glykoproteinu, u zdravých
dospělých subjektů vícenásobná dávka lonafarnibu dnůhodnotu AUC o 24 %. Pokud je lonafarnib podáván souběžně se substráty P-glykoproteinu digoxinem či dabigatranemohrožující toxicitě, sledujte nežádoucí účinky a snižte dávku substrátu P-glykoproteinu v souladu se
schválenými informacemi k přípravku.

Substráty OCT
Studie in vitro naznačují, že lonafarnib je inhibitorem OCT1 v klinicky relevantních systémových
koncentracích. Klinický význam však v současné době není znám.

Perorální antikoncepce

Nebyly provedeny žádné studie k posouzení interakce souběžného podávání lonafarnibu s perorální
antikoncepcí. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zokinvy a alespoň 1 týden po
poslední dávce používat účinnou antikoncepci
Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.