Zaltrap

Níže popsané farmakokinetické vlastnosti jsou do značné míry odvozeny z populační
farmakokinetické analýzy dat získaných od 1507 pacientů s různými typy pokročilých malignit.

Absorpce
V předklinických modelech nádorových onemocnění biologicky aktivní dávky afliberceptu korelovaly
s dávkami nezbytnými pro navození cirkulujících koncentrací volného afliberceptu navíc
k afliberceptu vázanému na VEGF. Cirkulující koncentrace afliberceptu vázaného na VEGF se zvyšují
s dávkou afliberceptu, dokud nedojde k navázání na většinu dostupného VEGF. Další zvyšování
dávky afliberceptu vedlo k růstu koncentrací cirkulujícího volného afliberceptu v závislosti na
velikosti dávky, ale jen k nevýraznému dalšímu zvyšování koncentrací afliberceptu vázaného na
VEGF.

Přípravek ZALTRAP se podává pacientům intravenózně v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny, a po
tuto dobu je přítomno více volného cirkulujícího afliberceptu než afliberceptu vázaného na VEGF.

Při použití režimu s doporučenou dávkou 4 mg/kg jednou za dva týdny se koncentrace volného
afliberceptu dostala prakticky na rovnovážné hladiny do druhého cyklu léčby v podstatě bez
akumulace
Distribuce
Distribuční objem volného afliberceptu v rovnovážném stavu je přibližně 8 litrů.

Biotransformace
U afliberceptu nebyly provedeny žádné metabolické studie, protože se jedná o protein. Lze
předpokládat, že aflibercept je degradován na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace
Volný aflibercept je primárně odstraňován navázáním na endogenní VEGF za vzniku stabilního
inaktivního komplexu. Stejně jako u jiných velkých proteinů se předpokládá, že jak volný, tak i
vázaný aflibercept bude metabolizován, byť pomaleji, dalšími biologickými mechanismy, jako je
například proteolytické štěpení.
Při dávkách vyšších než 2 mg/kg činila clearance volného afliberceptu přibližně 1,0 l/den
s terminálním poločasem 6 dnů.

Proteiny s vysokou molekulární hmotností nejsou odstraňovány renální cestou, proto se očekává, že
renální eliminace afliberceptu bude minimální.

Linearita/nelinearita
Ve shodě s vysokoafinitní vazbou léku na cílový receptor vykazuje volný aflibercept rychlejší
vazby afliberceptu na endogenní VEGF. Lineární clearance pozorovaná v dávkovém rozmezí 2 až
mg/kg je pravděpodobně důsledkem nesaturovatelných biologických mechanismů eliminace, jako je
katabolismus proteinů.

Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
Věk neměl žádný účinek na farmakokinetiku volného afliberceptu.

Rasa
Populační analýza neprokázala žádný vliv rasové příslušnosti.

Pohlaví
Pohlaví bylo nejvýznamnější proměnnou při objasnění interindividuální variability z hlediska
clearance a objemu volného afliberceptu, neboť clearance u mužů byla o 15,5 % a distribuční objem
o 20,6 % vyšší než u žen. Kvůli dávkování dle tělesné hmotnosti nemají tyto rozdíly vliv na expozici a
není nutné upravovat dávku v závislosti na pohlaví.

Tělesná hmotnost
Tělesná hmotnost měla vliv na clearance a distribuční objem volného afliberceptu, který vyplýval
z 29% nárůstu expozice afliberceptu u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 100 kg.

Porucha funkce jater
Doposud nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou
funkce jater. V populační farmakokinetické analýze dat získaných od 1507 pacientů s různými typy
pokročilých malignit, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP s chemoterapií nebo bez chemoterapie,
bylo přípravkem ZALTRAP léčeno 63 pacientů s lehkou poruchou funkce jater > 1,0 x – 1,5 x ULN a jakákoli hodnota ASTtěžkou poruchou funkce jater nebyl zjištěn žádný vliv na clearance afliberceptu. Pro pacienty s těžkou
poruchou funkce jater údaje.

Porucha funkce ledvin
Doposud nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Byla provedena populační farmakokinetická analýza údajů získaných od 1507 pacientů
s různými typy pokročilých malignit, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP s chemoterapií nebo bez
chemoterapie. Tato populace zahrnovala: 549 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin rozmezí 50–80 ml/minfarmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné rozdíly v clearance nebo systémové
expozici dávce 4 mg/kg přípravku ZALTRAP v porovnání s celkovou studovanou populací. U pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin nelze činit žádné závěry vzhledem k velmi omezenému množství
dostupných údajů. U několika málo pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice léku
obdobná, jako u pacientů s normální funkcí ledvin.