Zaltrap

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku
Vaskulární endoteliální růstový faktor A a B patří do rodiny angiogenních faktorů VEGF, které působí jako silné mitogenní a chemotaktické
faktory a faktory cévní permeability pro endoteliální buňky. VEGF-A působí prostřednictvím dvou
receptorových tyrosinkináz VEGFR-1 a VEGFR-2, které jsou přítomny na povrchu endoteliálních
buněk. PlGF a VEGF-B se vážou pouze na VEGFR-1, který je rovněž přítomen na povrchu leukocytů.
Nadměrná aktivace těchto receptorů faktorem VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a
nadměrné vaskulární permeabilitě. PlGF je rovněž spojen s patologickou neovaskularizací a
recruitmentem zánětlivých buněk do nádorů.

Aflibercept, označovaný ve vědecké literatuře též jako VEGF TRAP, je rekombinantní fúzní protein,
který se skládá z VEGF-vazebných částí tvořených extracelulárními doménami lidských VEGF
receptorů 1 a 2 fúzovaných k Fc části lidského IgG1. Aflibercept se vyrábí technologií rekombinantní
DNA v savčím expresním systému s linií ovariálních buněk křečíka čínského je dimerní glykoprotein s molekulární hmotností proteinové části 97 kilodaltonů zvyšuje celkovou molekulární hmotnost o 15 % na hodnotu 115 kDa.

Aflibercept působí jako solubilní „decoy“ receptor, který váže VEGF-A s vyšší afinitou než přirozené
receptory, stejně jako příbuzné ligandy PlGF a VEGF-B. Aflibercept působí jako lapač ligandů trapzprostředkované receptorem.

Aflibercept blokuje aktivaci VEGF receptorů a proliferaci endoteliálních buněk, a tím inhibuje růst
nových cév, které zásobují nádor kyslíkem a živinami.

Aflibercept se váže na lidský VEGF-A 1,92 pM
Farmakodynamické účinky
Podání afliberceptu myším s nádorovým xenotransplantátem nebo alotransplantátem inhibovalo růst
různých typů nádorů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku ZALTRAP byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve
léčeni terapií na bázi oxaliplatiny s předchozí léčbou bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Celkem
226 pacientů bylo randomizováno mg/kg formou jednohodinové intravenózní infuze v den 1v kombinaci s režimem fluoruracil plus irinotekan [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 formou
intravenózní infuze po dobu 90 minut a kyselina folinová intravenózní infuze po dobu 2 hodin ve stejnou dobu v den 1 za použití Y-linky, s následným podáním
intravenózního bolusu FU v dávce 400 mg/m², po kterém následoval FU 2400 mg/m² formou
kontinuální intravenózní infuze po dobu 46 hodin]. Léčebný cyklus byl v obou skupinách opakován
každé dva týdny. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Rozřazení do léčebných skupin bylo
stratifikováno podle parametru stavu výkonnosti předchozí terapie bevacizumabem
Demografické parametry v léčebných skupinách byly dobře vyváženy status a předchozí léčba bevacizumabemstudie činil medián věku 61 let; 58,6 % zařazených byli muži; 97,8 % zařazených mělo vstupní ECOG
performance status Z 1226 randomizovaných pacientů užívalo celkem 89,4 % pacientů léčených režimem
placebo/FOLFIRI a 90,2 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI v minulosti
kombinovanou terapii na bázi oxaliplatiny z důvodu metastazujícího/pokročilého onemocnění.
Přibližně 10 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRIoxaliplatiny a vykázalo progresi do 6 měsíců nebo 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie.
Režimy na bázi oxaliplatiny byly podávány v kombinaci s bevacizumabem u 373 pacientů
Výsledky celkové účinnosti pro režim ZALTRAP/FOLFIRI v porovnání s režimem placebo/FOLFIRI
jsou shrnuty na obrázku 1 a v tabulce 2.

Obrázek 1 – Celkové přežití


Tabulka 2 - Hlavní cílové parametry účinnostia – ITT populace


Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
OSPočet příhod úmrtí, n MediánStratifikovaný poměr rizik StratifikovanáPočet příhod, n MediánStratifikovaný poměr rizikStratifikovaná pCelkovحيStratifikovanáMantel 
Byly provedeny analýzy OS a PFS podle stratifikačních faktorů. U pacientů léčených bevacizumabem
byl hlášen numericky nižší léčebný efekt na OS při léčbě režimem ZALTRAP/FOLFIRI při srovnání
s pacienty bez předchozí expozice bevacizumabu, bez jakéhokoli důkazu heterogenity léčebného
účinku v tabulce 3.

Tabulka 3 - OS a PFS podle předchozí expozice bevacizumabu a – ITT populace

Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
OSPacienti s předchozí léčbou bevacizumabem Medián OS Poměr rizik Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem Medián OS Poměr rizik PFSPacienti s předchozí léčbou bevacizumabem Medián PFS Poměr rizik Medián PFS Poměr rizik  
Rovněž byly provedeny analýzy OS a PFS podle ECOG PS. Poměr rizika progrese činil 0,76 performance status = 1.

Post-hoc analýzy, z nichž byli vyloučeni pacienti s progresí během nebo do 6 měsíců podávání
adjuvantní terapie, provedené u pacientů s předchozí léčbou bevacizumabem nebo bez ní, jsou shrnuty
v tabulce 4.

Tabulka 4 – Následné
Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
Pacienti s předchozí léčbou bevacizumabem
179 Medián OSPoměr rizik Medián PFS Poměr rizik Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem
371 Medián celkového přežití Poměr rizikMedián PFS Poměr rizik OS戠terapie, prokázaly HR placebo/FOLFIRI 11,9 měsíce 15,44
Další podskupinové analýzy celkového přežití a přežití bez progrese podle věku předchozí léčby bevacizumabem, ECOG performance status 0 a 1, přítomnosti pouze jaterních
metastáz, hypertenze v anamnéze a počtu postižených orgánů byl prokázán léčebný účinek ve
prospěch režimu ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI.

V analýze celkového přežití podle podskupin byl v rámci celkové populace pozorován konzistentní
přínos u pacientů ve věku < 65 let a ≥ 65 let, léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI.

Ve studii VELOUR byla provedena exploratorní analýza biomarkerů, včetně analýzy mutace RAS u
482 z 1226 pacientů typu s mediánem přežití 16,0 měsíců pro pacienty léčené afliberceptem a 11,7 měsíce pro pacienty léčené
placebem. Odpovídající data u pacientů s tumorem mutantního typu RAS ukázala poměr rizika pro celkové přežití 0,9 resp. placebo. Tyto údajé mají exploratorní charakter a test statistické významnosti vyšel jako
nevýznamný typem a mutovaným RAS
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ZALTRAP u všech podskupin pediatrické populace u kolorektálního adenokarcinomu