Xgeva

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – jiná léčiva ovlivňující stavbu
a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX
Mechanismus účinku

RANKL existuje ve formě transmembránového nebo solubilního proteinu. RANKL je nepostradatelný
pro tvorbu, funkci a životnost osteoklastů, jediného typu buněk zodpovědného za resorpci kostní
tkáně. Zvýšená aktivita osteoklastů, kterou stimuluje RANKL, je klíčovým prostředkem destrukce
kosti při jejím metastatickém postižení a u mnohočetného myelomu. Denosumab je humánní
monoklonální protilátka Zabránění interakce RANKL/RANK vede ke snížení počtu osteoklastů a jejich funkce, čímž snižuje
resorpci kosti a brání destrukci kosti způsobené nádorovým bujením.

Velkobuněčné kostní nádory jsou charakteristické neoplastickými stromálními buňkami, které
exprimují RANK ligand a obrovskými osteoklastům podobnými buňkami, které exprimují RANK. U
pacientů s velkobuněčným kostním nádorem se denosumab váže na RANK ligand, což výrazně
snižuje nebo eliminuje obrovské osteoklastům podobné buňky. Důsledkem toho je snížená osteolýza a
stroma proliferačního nádoru je nahrazeno neproliferační diferencovanou novou kostí s vysokou
hustotou.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích fáze II u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti
vedlo subkutánní podávání přípravku XGEVA každé 4 týdny k rychlému poklesu hladiny markerů kostní resorpce markeru uNTx/Cr přibližně o 80 %, ke kterému došlo během 1 týdne bez závislosti na předchozí léčbě
bisfosfonáty nebo na výchozí hladině uNTx/Cr. V klinických studiích fáze III u pacientů
s pokročilými malignitami postihujícími kosti přetrvával medián poklesu uNTx/Cr přibližně o 80 % po
dobu 49 týdnů léčby přípravkem XGEVA
Imunogenita

Při léčbě denosumabem nebyl v klinických studiích pozorován výskyt neutralizujících protilátek u
pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním nebo u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem.
S použitím citlivé imunoanalýzy byly u < 1 % pacientů léčených denosumabem po dobu až 3 let
nalezeny non-neutralizující vazebné protilátky, přičemž nebyly pozorovány změny ve
farmakokinetice, toxicitě nebo klinické odpovědi.

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů

Účinnost a bezpečnost přípravku XGEVA, podávaného subkutánně v dávce 120 mg každé 4 týdny,
nebo kyseliny zoledronové v dávce 4 mg intravenózně každé 4 týdny, byly porovnávány ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených
kontrolovaných klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů dosud neléčených
intravenózně podávanými bisfosfonáty, trpících pokročilým maligním nádorovým onemocněním
postihujícím kosti: dospělí pacienti s karcinomem prsu maligními nádory nebo mnohočetným myelomem karcinomem prostaty hodnocena u 5931 pacientů. Pacienti s ONJ nebo osteomyelitidou čelisti v anamnéze, pacienti
s aktivním onemocněním chrupu nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok, pacienti s nezhojenými
ranami po stomatologickém výkonu na chrupu či v dutině ústní nebo pacienti, u nichž byl plánován
jakýkoliv invazivní stomatologický zákrok, nebyli způsobilí pro zařazení do těchto studií. Primární a
sekundární cíle hodnotily výskyt jedné nebo více kostních příhod superioritu přípravku XGEVA vůči kyselině zoledronové byla pacientům poskytnuta nezaslepená
XGEVA v předem specifikovaném dvouletém prodloužení léčebné fáze. SRE byla definována jako
některá z následujících příhod: patologická fraktura kosti
Přípravek XGEVA snižoval riziko vzniku SRE a vícečetných SRE s metastázami solidních nádorů do kostí
Tabulka 2. Výsledky účinnosti u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím
kosti
Studie 1
Karcinom prsu
Studie 2
Jiné solidní
nádory** nebo
mnohočetný
myelom
Studie 3
Karcinom prostaty
Kombinovaná
analýza
studií
s pokročilým
maligním
nádorovým
onemocněním
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
N 1026 1020 886 890 950 951 2862 První SRE
Medián NA 4,2 3,5 8,HR RRR 0,82 0,82 0,83 Non-inferiorita /
Superiorita
p-hodnota
< 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,Zastoupení
subjektů 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,První a následné SRE*
Průměrný
počet/pac.
0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,Rate ratio CI0,77 0,82 0,82 Superiorita
p-hodnota
0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,SMR za rok 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,První SRE nebo HCM
Medián RRR 0,82 0,83 0,83 Superiorita
p-hodnota
0,0074 0,0215 0,0134 < 0,První radioterapie kosti
Medián RRR 0,74 0,78 0,77 Superiorita
p-hodnota
0,0121 0,0256 0,0071 < 0,NR malignancykomplikací; HR † Adjustované p-hodnoty jsou uvedeny pro studie 1, 2 a 3 endpointspředchozí příhodě.
** Včetně nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledvin, kolorektálního karcinomu, malobuněčného
karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu oblasti hlavy a krku, karcinomu GI/urogenitální
oblasti a jiných, kromě karcinomu prsu a prostaty.

Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky doby do výskytu první SRE během studie SRE


Progrese onemocnění a celková doba přežití s metastázami solidních nádorů do kostí

Progrese onemocnění při léčbě přípravkem XGEVA a kyselinou zoledronovou byla obdobná ve všech
třech studiích a v prespecifikované kombinované analýze všech tří studií.

Ve studiích 1, 2 a 3 bylo celkové přežití vyrovnané mezi přípravkem XGEVA a kyselinou
zoledronovou u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti:
pacienti s karcinomem prsu s karcinomem prostaty solidními nádory nebo mnohočetným myelomem Post-hoc analýza ve studii 2 zkoumala celkovou dobu přežití u 3 typů nádorů, použitých ke stratifikaci karcinom, mnohočetný myelom a ostatnídelší u nemalobuněčného karcinomu plic n = 70295% CI byl 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180ostatních typů nádorů nesledovala prognostické faktory ani protinádorovou léčbu. V kombinované prespecifikované analýze
studií 1, 2 a 3 byla celková doba přežití u přípravku XGEVA a kyseliny zoledronové obdobná rizik [HR] při 95% CI byl 0,99 [0,91; 1,07]
Účinek na bolest

Doba do ústupu bolesti denosumabem i kyselinou zoledronovou v každé studii a integrovaných analýzách obdobná.
V post-hoc analýze kombinovaných souborů dat byl medián doby do zhoršení bolesti škále bolestikyseliny zoledronové
Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem

XGEVA byla hodnocena v mezinárodní randomizované studii srovnávající přípravek XGEVA s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem, studie 4.

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = kyselina zoledronová 4 mg Q4W
N = počet randomizovaných pacientů
* = statisticky významná superiorita; ** = statisticky významná non-inferiorita
6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 Měsíc studie
1,0,0,0,0,0,Dmab
ZA

Podíl subjektů bez SRE

Studie 1* Studie 2** Studie 3*
Dmab ZA Dmab ZA Dmab ZA 1026 697 514 306 99 1020 676 498 296 94
886 387 202 96 28 890 376 194 86 20
950 582 361 168 70 951 544 299 140 64 GRH0447 v
V této studii bylo randomizováno 1718 pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou kostní
lézí, kteří dostávali 120 mg přípravku XGEVA subkutánně každé 4 týdny zoledronové intravenózně výsledným ukazatelem bylo prokázání non-inferiority doby do první kostní příhody studie v porovnání s kyselinou zoledronovou. Sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly superioritu
doby do výskytu první SRE, superioritu doby do výskytu první a následující SRE a celkové prežití.
SRE byla definována jako některá z následujících příhod: patologická fraktura nevertebrální
V obou studijních ramenech 54,5 % pacientů plánovalo podstoupit autologní transplantaci PBSC,
95,8 % pacientů použilo/plánovalo použít novou antimyelomovou látku bortezomib, lenalidomid nebo thalidomidPočet pacientů v obou studijních ramenech se stádiem I, II a III podle ISS v době stanovení diagnózy
byl 32,4 %; 38,2 % a 29,3 % v příslušném pořadí.

Medián počtu podaných dávek byl 16 pro přípravek XGEVA a 15 pro kyselinu zoledronovou.

Výsledky účinnosti ze studie 4 jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3.

Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka pro dobu do výskytu první SRE během studie u pacientů
s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem




Denosumab 120 mg Q4W Kyselina zoledronová 4 mg Q4W 1,0,0,0,0,0,
Podíl subjektů bez SRE

Denosumab 120 mg Q4W
Kyselina zoledronová 4 mg Q4W
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31
Měsíc studie
N = počet randomizovaných subjektů
Tabulka 3. Výsledky účinnosti pro přípravek XGEVA v porovnání s kyselinou zoledronovou u
pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
XGEVA
Kyselina
zoledronová
První SRE
Počet pacientů, kteří měli SRE Medián doby do výskytu SRE Poměr rizik
První a následující SRE
Průměrný počet příhod na pacienta 0,66 0,Poměr rizik Míra skeletální morbidity za rok 0,61 0,
První SRE nebo HCM
Medián doby Poměr rizik
První radioterapie kosti
Poměr rizik
Celkové přežití
Poměr rizik NE = nelze odhadnout
HCM = hyperkalcemie při maligním onemocnění

Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným
kostním nádorem

Bezpečnost a účinnost přípravku XGEVA byla zkoumána ve dvou nezaslepených jednoramenných
klinických studiích fáze II nádorem, který byl buď neresekabilní, nebo u kterého by byla chirurgická resekce spojena se závažnou
morbiditou. Pacienti dostávali 120 mg přípravku XGEVA subkutánně každé 4 týdny s nárazovou
dávkou 120 mg 8. a 15. den. Pacienti, kteří ukončili léčbu přípravkem XGEVA, poté vstoupili do fáze
následného sledování bezpečnosti na dobu minimálně 60 měsíců. U pacientů, kteří zpočátku
vykazovali odpověď na přípravek XGEVA povolena opakovaná léčba přípravkem XGEVA během následného sledování bezpečnosti.

Do studie 5 bylo zařazeno 37 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekabilním nebo
rekurentním velkobuněčným kostním nádorem. Hlavním výsledným ukazatelem hodnocení byla míra
odezvy, která byla definována buď jako alespoň 90% eliminace obrovských buněk vzhledem
k výchozímu stavu představovaly <5 % nádorových buněkměření v případech, kdy histopatologie nebyla k dispozici. Z 35 pacientů zahrnutých do analýzy
účinnosti zaznamenalo 85,7 % 20 pacientů 15 pacientů nebyla u 10
Do studie 6 bylo zařazeno 535 dospělých nebo dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným
kostním nádorem. Z těchto pacientů bylo 28 ve věku 12–17 let. Pacienti byli zařazeni do jedné ze tří
kohort: do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s chirurgicky neléčitelným onemocněním spinální nebo mnohočetné léze, včetně plicních metastázléčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou resekce kloubů, amputace končetin nebo hemipelvektomieúčastnili studie 5 a poté přešli do této studie. Primárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnostní profil
denosumabu u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. Sekundární výsledný ukazatel studie
zahrnoval dobu do progrese onemocnění pacientů bez chirurgického zákroku v 6. měsíci v kohortě 2.

V kohortě 1 při konečné analýze mělo progresi onemocnění 28 z 260 léčených pacientů V kohortě 2 nepodstoupilo 219 z 238 léčených přípravkem XGEVA chirurgický zákrok do 6. měsíce. Z 239 pacientů v kohortě 2 s cílovou
lézí, která se ve výchozím hodnocení nebo během studie nenacházela v plicích nebo měkkých tkáních,
nemusel být u celkem 82 pacientů výsledky účinnosti u dospívajících s vyvinutým skeletem podobné těm, které byly pozorovány u
dospělých.

Účinek na bolest

V závěrečné společné analýze kohorty 1 a 2 byl zaznamenán klinicky významný pokles nejhorší
bolesti měli na začátku skóre nejhorší bolesti ≥ 2bolesti se udržela ve všech následných hodnoceních.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem XGEVA u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kostních příhod u pacientů
s kostními metastázami a u podskupin pediatrické populace ve věku do 12 let v léčbě velkobuněčného
kostního nádoru
Ve studii 6 byl přípravek XGEVA hodnocen v podskupině 28 dospívajících pacientů jedna vyvinutá dlouhá kost hmotnost ≥ 45 kg. U jednoho dospívajícího pacienta s chirurgicky neléčitelným onemocněním 14onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou, nepodstoupilo
chirurgický zákrok do 6. měsíce.