Xermelo

Farmakokinetika ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu byla charakterizována u zdravých
dobrovolníků a pacientů s karcinoidovým syndromem.

Absorpce

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům se ethyl-telotristát rychle absorboval a byl téměř úplně
přeměněn na aktivní metabolit. Maximální plasmatické koncentrace ethyl-telotristátu byly dosaženy za
0,53 až 2,00 hodiny po perorálním podání a maximální plasmatické koncentrace aktivního metabolitu
za 1,50 až 3,00 hodiny po perorálním podání. Po podání jednotlivé dávky 500 mg ethyl-telotristátu
hodnota Cmax 4,4 ng/ml a AUC0-inf 6,23 ng.h/ml. Pro telotristat byla průměrná hodnota Cmax 610 ng/ml
a AUC0-inf 2320 ng.h/ml.

U pacientů s karcinoidovým syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA rovněž došlo k rychlé
konverzi ethyl-telotristátu na jeho aktivní metabolit. V rámci celkové farmakokinetiky byla
pozorována vysoká variabilita aktivního metabolitu. Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů ethyl-telotristátu a aktivního
metabolitu se mezi 24. a 48. týdnem zdály nezměněné, což naznačuje, že rovnovážného stavu bylo
dosaženo ve 24. týdnu nebo dříve.

Vliv potravy
Ve studii vlivu potravy vedlo podávání ethyl-telotristátu v dávce 500 mg s vysoce tučným jídlem
k vyšší expozici mateřské látce o 272 % a AUC0-∞ o 264 %vyšší o 47 %, AUC0-tlast o 32 % a AUC0-∞ o 33 %
Distribuce

Jak ethyl-telotristát, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % navázány na proteiny lidské plasmy.

Biotransformace

Po perorálním podání prochází ethyl-telotristát hydrolýzou na aktivní a hlavní metabolit
zprostředkovanou karboxylesterázami. Jediným metabolitem telotristatu trvale tvořil > 10 % celkové plazmatické koncentrace látek vztahujících se k léčivu, byl jeho oxidační
dekarboxylovaný deaminovaný metabolit LP-951757. Ve studii rovnováhy činila systémová expozice
LP-951757 okolo 35 % systémové expozice telotristatu
Interakce

Cytochromy
CYP2B
In vitro telotristat podobný jako u pozitivní kontroly
CYP3A
Na základě zjištění in vitro nebylo prokázáno, že by ethyl-telotristát a jeho aktivní metabolit byly
induktory CYP3A4 při systémově významných koncentracích. Vzhledem k nízké rozpustnosti in vitro
nebyl potenciál ethyl-telotristátu jako induktoru CYP3A4 hodnocen při koncentracích očekávaných na
úrovni střeva.
In vitro se ethyl-telotristát účastní allosterické interakce s CYP3A4, což má za následek současnou
sníženou přeměnu midazolamu na 1'-OH-MDZ a zvýšenou přeměnu na 4-OH-MDZ.

V klinické studii lékových interakcí podávaného midazolamu signifikantně snížena midazolamu po 5 dnech léčby ethyl-telotristátem v dávce 500 mg 3krát denně doporučené dávkyo 48 %, v porovnání s podáním samotného midazolamu. Průměrné hodnoty Cmax pro aktivní metabolit,
1’-hydroxymidazolam, se také snížily, a to o 34 %, a AUC0-inf o 48 %.

Ostatní CYP

Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními cytochromy
P450.

Karboxylesterázy
Hodnota IC50 pro inhibici metabolismu ethyl-telotristátu prostřednictvím CES2 loperamidem byla
5,2 μM In vitro ethyl-telotristát inhiboval CES2, přičemž IC50 byla přibližně 0,56 μM.

Nosiče
P-glykoprotein
In vitro ethyl-telotristát inhiboval P-gp, ale jeho aktivní metabolit v klinicky relevantních
koncentracích nepůsobil inhibici.
Ethyl-telotristát inhiboval transport zprostředkovaný MRP-2 Ve specifické DDI studii se po podání jednotlivé perorální dávky 180 mg fexofenadinu současně
s dávkou 500 mg ethyl-telotristátu 3krát denně pozorovaného malého zvýšení nejsou klinický významné interakce se substráty P-gp a MRP-pravděpodobné.

Breast cancer resistance protein
In vitro ethyl-telotristát inhiboval BCRP neprokázal významnou inhibici aktivity BCRP inhibici BCRP se považuje za nízký.

Ostatní nosiče

Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními nosiči.

Krátkodobě působící oktreotid
Studie zkoumající účinek krátkodobě působícího oktreotidu subkutánně po 8 hodináchnormálních zdravých dobrovolníků ukázala 86%, respektive 81% snížení geometrického průměru Cmax
a AUC0-tlast ethyl-telotristátu randomizované multicentrické klinické studii trvající 12 týdnů u dospělých pacientů s karcinoidovým
syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA nebylo pozorováno snížení expozice.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Látky snižující aciditu
Ukázalo se, že při současném užívání telotristat-etiprátu látek snižujících aciditu telotristátu, zatímco AUC aktivního metabolitu rychle přeměňuje na aktivní metabolit, který má > 25krát vyšší aktivitu než ethyl-telotristát, při
současném užívání přípravku Xermelo s látkami snižujícími aciditu se nevyžaduje úprava dávky.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 500 mg 14C-ethyl-telotristátu bylo zachyceno přibližně 93 % dávky. Většina
byla eliminována do stolice.

Ethyl-telotristát a telotristat vykazují nízkou míru renální eliminace po perorálním podání vylučuje méně než 1 % dávkyPo jedné perorální dávce 250 mg ethyl-telotristátu u zdravých dobrovolníků byly koncentrace ethyl-
telotristátu v moči blízko hranice nebo pod hranicí kvantifikace telotristatu byla 0,126 l/h.

Zdánlivý biologický poločas ethyl-telotristátu u normálních zdravých dobrovolníků byl po jedné
perorální dávce 500 mg 14C-ethyl-telotristátu přibližně 0,6 hodiny a zdánlivý biologický poločas jeho
aktivního metabolitu byl 5 hodin. Po podávání 500 mg třikrát denně byl zdánlivý terminální
biologický poločas přibližně 11 hodin.

Linearita/nelinearita

U pacientů léčených dávkou 250 mg 3krát denně byla pozorována slabá akumulace hladin telotristatu
s mediánem míry akumulace, stanoveným na základě AUC0-4h, 1,55 [minimum, 0,25; maximum, 5,00;
n=11; 12. týden], s vysokou interindividuální variabilitou dávkou 500 mg 3krát denně stanovený na základě AUC0-4h, 1,095 [minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; 24. týden], s vysokou
interindividuální variabilitou Na základě pozorované vysoké interindividuální variability nelze vyloučit kumulaci u skupiny
pacientů s karcinoidovým syndromem.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu nebyl jednoznačně
vyhodnocen. U starších osob nebyla provedena žádná specifická studie.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena studie, která měla zjistit vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku jedné dávky
250 mg ethyl-telotristátu. Do studie bylo zařazeno 8 osob se závažnou až středně závažnou poruchou
funkce ledvin nevyžadující dialýzu [eGFR ≤ 33 ml/min při screeningu a ≤40 ml/min v den před
podáním dávky] a 8 osob s žádnou až lehkou poruchou funkce ledvin [eGFR ≥ 88 ml/min při
screeningu a ≥83 ml/min v den před podáním dávky].
U osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení
expozice s lehkou poruchou funkce ledvin.
Variabilita hlavních plazmatických farmakokinetických parametrů LP-778902 byla vyšší u osob se
závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, přičemž hodnota CV% se pohybovala u osob
se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin od 53,3 % pro Cmax do 77,3 % pro AUC
v porovnání s hodnotami 45,4 % pro Cmax a 39,7 % pro AUC u osob s žádnou až lehkou poruchou.

Podání jedné dávky 250 mg bylo u osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin
dobře tolerováno.

Závažná až středně závažná porucha funkce ledvin celkově nevedla ke klinicky významné změně
farmakokinetického profilu nebo bezpečnosti ethyl-telotristátu a jeho metabolitu telotristatu.
U pacientů s lehkou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
dialýzu, proto není nutná úprava dávky. Vzhledem k pozorované vysoké variabilitě se jako preventivní
opatření doporučuje, aby osoby se závažnou poruchou funkce ledvin byly sledovány s ohledem na
známky snížené tolerance.

Účinnost a bezpečnost u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu vyžadujícím dialýzu

Porucha funkce jater
Studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
a u zdravých subjektů. Po podání jednorázové dávky 500 mg byly expozice mateřské látce a jejímu
aktivnímu metabolitu poruchou funkce jater vyšší 3,5násobněporuchou funkce jater bod 4.2
Další studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a
u zdravých subjektů. Při jednorázové dávce 250 mg byla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
expozice mateřské látce metabolitu s normální funkcí jater. Kromě toho byl prodloužen poločas aktivního metabolitu, tj. průměrný
poločas byl 16,0 hodin u subjektů s těžkou poruchou jater v porovnání s hodnotou 5,47 hodin
u zdravých subjektů. Na základě těchto zjištění se použití telotristat-etiprátu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater