Xermelo

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Jak proléčivo hydroxyláz rozhodující roli při regulaci několika významných fyziologických procesů, včetně sekrece, motility,
zánětu a čití v gastrointestinálním traktu, přičemž u pacientů s karcinoidovým syndromem je jeho
sekrece nadměrná. Inhibicí periferní TPH1 snižuje telotristat tvorbu serotoninu a tím mírní příznaky
spojené s karcinoidovým syndromem.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích fáze 1 vedlo podávání ethyl-telotristátu zdravým subjektům jednou denně až 500 mg třikrát denněvýchozích hodnot celkového serotoninu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctové 24 hodin.
U pacientů s karcinoidovým syndromem vedl telotristat ke snížením u5-HIAA se studie TELESTAR a informací o studii TELECASTvýznamné snížení u5-HIAA v porovnání s placebem pozorováno u ethyl-telotristátu v dávce 250 mg
třikrát denně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost telotristatu při léčbě karcinoidového syndromu u pacientů s metastazujícími
neuroendokrinními nádory léčených SSA byla stanovena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u dospělých pacientů, která zahrnovala
36týdenní prodloužení, během něhož byli všichni pacienti léčeni telotristatem v open-label režimu

Celkem 135 pacientů bylo hodnoceno s ohledem na účinnost. Průměrný věk byl 64 let 88 letneuroendokrinní nádory a karcinoidový syndrom. Byli léčení SSA a měli ≥4 BM denně.

Studie zahrnovala 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby pacienti zpočátku dostávali placebo telotristát 500 mg; n=45léčivého přípravku bylo požadováno, aby v průběhu DBT byli na stabilní dávce dlouhodobě působícího SSA. Přípravek
Xermelo se užíval v době 15 minut před jídlem nebo do 1 hodiny po jídle.

Tabulka 2: odpověď měřená defekací Parametr Placebo ethyl-telotristát 250 mg
3x denně
Výchozí počet
defekací/den
Počet pacientů 45 Výchozí průměr Primární cílový
parametr: změna
počtu defekací/den
v průměru za týdnů
Počet pacientů 45 Průměrná změna za
12 týdnů: průměr
˗0,6 ANCOVAa
Průměrný rozdíl
metodou nejmenších
čtverců
--- -0,97,5% CL pro rozdíl --- -1,16; -0,Hodnota p --- 0,Procento pacientů
s trvalou odpovědíb
Počet pacientů 45 Respondéři, n CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka.
a. Analýza kovariance zahrnující stratifikaci podle léčebné skupiny a 5-HIAA v moči při
randomizaci jako fixní efekt, a výchozí počet defekací jako fixní kovariát.
b. Definováno jako podíl respondérů s ≥30% snížením denního počtu defekací po ≥50 % doby
DBT.
c. p=0,
Tam, kde je pozorován plný účinek telotristatu s nejméně 30% snížením počtu defekací 51 %
Ve 12týdenním období DBT studie bylo průměrné týdenní snížení četnosti defekací při léčbě
telotristatem pozorováno již po 3 týdnech, přičemž k největšímu snížení v porovnání s placebem došlo
během posledních 6 týdnů DBT období
Obrázek 1 – Průměrná změna počtu defekací oproti výchozí hodnotě podle týdne trvání studie
v průběhu DBT, populace intent-to-treat


Podíly pacientů hlásících snížení četnosti defekací za den oproti výchozím hodnotám - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1 defekaci denně: 66,7 % 31,1 % - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1,5 defekace denně: 46,7 % a 20,0 % - Pacienti s průměrným snížením nejméně o 2 defekace denně: 33,3 % 4,4 %
Tabulka 3: výchozí hodnoty vylučování u5-HIAA a hodnoty ve 12. týdnu Parametr Placebo Ethyl-telotristát
250 mg 3x denně
Výchozí hodnota
vylučování u5-HIAA
Počet pacientů 44 Výchozí průměra Procento změny
výchozích hodnot
exkrece u5-HIAA
Počet pacientů 28 Procento změny po týdnech: průměr Odhad rozdílu v léčbě
-53,4 c
CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka; u5-HIAA = kyselina 5-hydroxyindoloctová
v moči.
a. Výchozí údaje pro všechny pacienty na začátku sledování
b. Statistické testy použily blokovaný dvouvýběrový Wilcoxonův test stratifikovaný podle stratifikace u5-HIAA při randomizaci. Hodnoty CL byly založeny na
Hodges-Lehmannově odhadu k mediánu párovanému rozdílu.
c. p<0,001

Mezi léčebnými skupinami nebyl v cílových parametrech zrudnutí a bolesti břicha žádný významný
rozdíl.

Post-hoc analýza prokázala, že průměrný denní počet injekcí krátkodobě působících SSA použitých
jako záchranná léčba v průběhu 12týdenního DBT období byl 0,3 ve skupině léčené ethyl-telotristátem
v dávce 250 mg a 0,7 ve skupině léčené placebem.

Byla provedena předem specifikovaná podstudie spočívající ve výstupním rozhovoru s pacienty, která
u 35 pacientů hodnotila relevanci a klinický smysl zlepšení příznaků. Otázky byly kladeny účastníkům
zaslepené studie s cílem dále charakterizovat stupeň změny zaznamenané v průběhu studie. pacientů bylo „velmi spokojeno“, přičemž všichni užívali telotristat. Podíly pacientů, kteří byli „velmi
spokojeni“, byly 0/9
Celkem 18 pacientů do 36týdenní open-label prodloužené fáze, kdy všichni pacienti byli titrováni na vyšší dávku ethyl-
telotristátu
Ve studii fáze 3 s podobným uspořádáním účinnost. Průměrný věk byl 63 let Všichni pacienti měli dobře diferencovaný metastazující neuroendokrinní nádor s karcinoidovým
syndromem. Většina pacientů léčeni SSA.

Primární cílovým parametrem hodnocení bylo procento změny výchozích hodnot u5-HIAA za týdnů. Průměrná výchozí hodnota vylučování u5-HIAA byla 69,1 mg/24 hodin ve skupině léčené
250 mg hodnot vylučování u5-HIAA po 12 týdnech bylo +97,7 % ve skupině léčené placebem versus -33,2 %
ve skupině léčené 250 mg.

Průměrná výchozí hodnota počtu defekací za den byla 2,2 ve skupině léčené placebem skupině léčené 250 mg v průměru +0,1 ve skupině léčené placebem a -0,5 ve skupině léčené 250 mg. U ethyl-telotristátu
v dávce 250 mg bylo prokázáno, že konzistence stolice měřená pomocí bristolské škály typů stolice se
v porovnání s placebem zlepšila. Ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg mělo
přetrvávající odpověď léčené placebem
Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost telotristatu byla hodnocena v nepivotní multicentrické, otevřené, dlouhodobě prodloužené studii fáze 3. Pacienti, kteří se zúčastnili kterékoli
studie fáze 2 nebo 3 pro přípravek Xermelo týkající se karcinoidového syndromu mohli vstoupit do
studie při stejné dávce a režimu, jaký byl určen v jejich původní studii, po dobu léčby nejméně týdnů. Nebyly identifikovány žádné nové významné bezpečnostní signály.
Sekundárním cílem této studie bylo vyhodnotit změny v kvalitě života pacientů léčby. QOL byla v průběhu studie obecně stabilní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xermelo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinoidového syndromu