Vyndaqel

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XXMechanismus účinku
Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR.Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro
thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost
patogenezeamyloidogenního procesu.
Farmakodynamické účinky
Amyloidóza zdepozice transthyretinu je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku
hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém
množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogenezeamyloidózy
zdepozice transthyretinu,je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery
podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních
meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vznikurozpustných oligomerů,
profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativnostíváže na dvě
vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na
monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu při zpomalování progrese
onemocněníu pacientů s ATTR-PN1. stupně.
Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru
TTR.
Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14TTR variant testované klinicky po
jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25variant testovaných ex
vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40amyloidogenních genotypů TTR.
Klinická účinnosta bezpečnost
Pivotní studie smegluminovou solí tafamidisu u pacientů s ATTR-PN1. stupně měla charakter
18měsíčního, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného
klinického hodnocení. Studie zkoumalabezpečnost a účinnost megluminové soli tafamidisu
podávaného 1x denně v dávce 20mg u 128 pacientů sATTR-PN smutací Val30Met a primárně
onemocněním
1. stupně;126 ze 128 pacientů nevyžadovalopomoc přichůzi. Primárním cílem bylo

skóre postižení dolních končetin při neuropatii NIS-LL Limb,lékařem vyhodnocované neurologické vyšetření dolních končetinNorfolk QOL-DN celková kvalita života [TQOL]nervových vláken heart rate response to deep breathing -HRDBtermického prahupro bolest a chlad a HRDBmodifikovaný body mass index Zcelkového počtu 91 pacientů, kteří dokončili 18měsíční léčebnou fázi,bylo 86 osob následně
zařazeno do otevřeného rozšíření klinického hodnocení, vněmž byla všem subjektům podávána dávka
20mg megluminové soli tafamidisu 1x denně po dobu dalších 12 měsíců.
Po 18 měsících léčby byl větší počet pacientů léčených megluminovou solí tafamidisu respondéry
NIS-LL cílovýchparametrů jsou uvedeny vnásledující tabulce:
Vyndaqel vs. placebo: NIS-LL a TQOL v 18. měsíci Předdefinovaná analýza ITTn=61n=Respondéři NIS-LL 95% IS rozdílu 15,-0,9%, 32,5% 95% IS rozdílu -5,2 95% IS rozdílu 21,1,4%, 42,4% 95% IS rozdílu -8,8 důsledku transplantace jater,kategorizováni jako non-respondéři. Předdefinovaná analýza hodnocení účinnosti
použiladata pozorovaná u pacientů, kteří ukončili 18měsíční léčbu dle protokolu.
Sekundární cílové parametryukázaly, že léčba megluminovou solí tafamidisu měla za následek menší
zhoršení neurologických funkcí a lepší výživový stav placebem; výsledky viz následující tabulka.
Sekundární cílové parametry, změny od výchozí hodnoty do 18. měsíce LSMean n=Vyndaqel
n=64P-value
Vyndaqel% změny
vzhledem k placebu
změna NIS-LL oproti výchozí
LSMean G$* 4.$R86-$* 4.$RG6.$.-VBG-a
*á0af x LiíanenLSMean H$- 4.$8H62$G 4.$8-6.$.88BGHa
*á0af x rtaknenLSMean 2$8 4.$H-6.$H 4.$H26.$..GB*2a
*á0af áN9O šPhšri enLSMean BHH$*422$*6HR$H 422$G6X.$...2aIf
mBMI bylo derivováno jako součin sérového albuminu a BMI
Na základě analýzy rozptylu opakovaných měření se změnou od výchozí hodnoty jako závislou proměnnou,
nestrukturovanou kovarianční maticí, typem léčby, měsícem a léčbou podle měsíce jako fixními účinky a
subjektem jako náhodným účinkem vdaném modelu.
n/a –neuvádí se.
Vrámci otevřeného rozšířenístudiebyla míra změny NIS-LL během 12 měsíců léčby podobná míře
pozorované u pacientů, kteří byli randomizováni a léčeni tafamidisem v předcházejících 18 měsících.
Účinky tafamidisu byly hodnoceny upacientů sATTR-PN bez mutace Val30Met vpodpůrnéotevřené
studiis21 pacientyavpostmarketingové observační studii s39pacienty.Na základě výsledků těchto
studií, mechanismu účinku tafamidisu a výsledků TTR stabilizace lze očekávat, že megluminová sůl
tafamidisu může být prospěšnáu pacientů se stupněm 1 ATTR-PNzpůsobenémutací jiného typu než
Val30Met.
Účinky tafamidisu byly hodnocenyv dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii
se 3rameny u 441pacientů stransthyretinovou amyloidózní kardiomyopatií typu nebo dědičné podstaty.Primární analýza prokázala významnouredukcimortality jakýchkoli příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve skupině s poolovanou
megluminovou solí tafamidisu v dávce 20mg a 80 mg oproti placebu Supraterapeutická, jednorázová, 400mg perorální dávka roztoku tafamidisu nevykazovala u zdravých
dobrovolníků žádný účinek na prodloužení intervaluQTc.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
tafamidisemu všech podskupin pediatrické populace u amyloidózy zdepozice transthyretinu4.2 Použití u dětíTento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povazeonemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku.Evropská agentura pro léčivé přípravkykaždoročně vyhodnotí
jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.