Voriconazole accord

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci –triazolové a tetrazolové
deriváty
ATC kód: J02AC
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než
k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml 4380 ng/mlPozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
Vorikonazol vykazuje in vitro širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností
proti druhům Candida glabrata a C. albicanstoho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům,
včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,
Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy
Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy
Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 g/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncetrace tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů
k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže
je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace ≤S Candida albicans1 0,06 0,Candida tropicalis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh6
nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé/intermediární kmeny dosud hlášeny Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se
výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro
potvrzené izoláty s hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako
rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy
hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans,
C.dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů
a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty klinických situacích jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou
mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v
dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián doby léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů formou vorikonazolu byla 76 dnů
Uspokojivá celková odpověď možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetřenípacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli versus host diseasemortalitou
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOTa 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném
výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
Amfotericin B →
flukonazol EOT – ukončení léčby 178 týdny po EOT 125 týdnů po EOT 104 12 týdnů po EOT 104
Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem Candida předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná.Úspěšná odpověď byla pozorována u
24 pacientů než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 10 částečných odpovědíodpovědipozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované
infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – efektivita u příjemců HSCT bez předchozího
nebo ověřitelného IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxí v otevřené, komparativní,
multicentrické studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenního transplantátu HSCT bez
předchozí nebo ověřitelné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaxi se
studovaným lékem po dobu 100 dnů po HSCT nebo ověřitelné IMI po dobu 180 dnů po HSCT. Skupina MITT zahrnovala 465 příjemců alogenního transplantátu HSCT se 45 % pacientů s AML. Ze všech pacientů
podstoupilo 58 % pacientů myeloablativní přípravný režim. Profylaxe se studovaným lékem byla
zahájena okamžitě po HSCT: 224 pacientů obdrželo vorikonazol a 241 pacientů itrakonazol. Medián
doby trvání profylaxe studovaným lékem byl ve skupině MITT 96 dnů u vorikonazolu a 68 dnů u
itrakonazolu.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cílové body studie Vorionazol
n=Itrakonazol
n=Rozdíl v
procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
Hodnota
hodnotap
Úspěch ke dni 180* 109 25,1%0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 24,2%0,0006**
Ukončeno nejméně 100 dnů
profylaxe se studovaným lékem
120 ověřitelná IMI do dne 3 ověřitelná IMI do dne 2 ověřitelná IMI během podávání
studovaného léku
3 ** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a hodnota p získány po úpravách pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cílové body studie Vorikonazol

Itrakonazol
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95%interval
spolehlivosti Průlomová IMI -180. den 1 Úspěch ve 180.dni* 55 * Primární cílovýbod studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získáno po úpravách pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cílové body studie Vorikonazol

Itrakonazol
Rozdíl v procentuálních
podílech a interval
spolehlivosti 95 % Průlomová IMI - 180. den 2 Úspěch ve 180. dni* 70 * Primární cílový bod studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získáno po úpravách pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prodkázanou nebo
pravděpodobnou IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v v otevřené, nekomparativní, multicentrické
studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenního transplantátu HSCT s předchozí ověřenou
nebo ověřitelnou IMI. Primárním cílovým parametrem byla míra výskytu prokázané nebo
praděpodobné IMI během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s
předchozí IMI, včetně 31 pacientů s aspergilózou, 5 s kandidózou a 4 jiný druh IMI. Ve skupině
MITT byl medíán doby trvání profylaxe pomocí hodnoceným lékem 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % pacientů.Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy jednalo o relaps předchozí IMIa v 1 roce činila 70,0 %
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % < 18 let 77,8 % pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70 % dohromady< 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1; 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.