Vivaire

Systémová expozice obou léčivých látek beklometason-dipropionátu a formoterolu ve fixní
kombinaci obsažené v přípravku Vivaire, byla porovnávána s podáním jednotlivých složek
samostatně.

Ve farmakokinetických studiích provedených na zdravých dobrovolnících léčených jednou dávkou
přípravku Vivaire fixní kombinace (4 odměřené dávky po 100/6 mikrogramech) nebo jedna dávka
beklometason-dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 mikrogramů) a formoterolu HFA
(4 odměřené dávky obsahující 6 mikrogramů), byly AUC hlavního metabolitu beklometason-monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální plazmatické koncentrace o 35 % resp. 19 % nižší ve
fixní kombinaci než u přípravku obsahujícího beklometason-dipropionát CFC neobsahující velmi
malé částice. Naopak absorpce byla rychlejší (0,5 proti 2 hod) u fixní kombinace ve srovnání
s beklometason-dipropionátem CFC samotným neobsahujícím velmi malé částice.

V případě formoterolu byla maximální plazmatická koncentrace podobná po podání fixní kombinace
nebo dočasné kombinace a systémová expozice byla mírně vyšší po podání Vivaire než po podání


dočasné kombinace.

Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometason-dipropionátem
a formoterolem nebyla prokázána.

Použití nástavce AeroChamber Plus zvyšuje dostupnost aktivního metabolitu beklometason-
dipropionátu – beklometason-17-monopropionátu o 41 %, formoterolu o 45 %, ve srovnání s použitím
standardního nástavce ve studii na zdravých dobrovolnících. Celková systémová expozice pro
formoterol nebyla změněna, pro beklometason-17-monopropionát byla snížena o 10 % a pro
nezměněný beklometason-dipropionát byla zvýšená.

Studie plicní depozice provedená u stabilizovaných pacientů s CHOPN, zdravých dobrovolníků
a pacientů s astmatem, ukázala, že u pacientů s CHOPN je do plic deponováno průměrně 33 %
nominální dávky ve srovnání s 34 % u zdravých jedinců a 31 % u pacientů s astmatem. V průběhu
24 hodin po inhalaci byly plazmatické expozice beklometason-17-monopropionátu a formoterolu ve
všech třech skupinách srovnatelné. Celková expozice beklometason-dipropionátu byla vyšší
u pacientů s CHOPN ve srovnání s expozicí u astmatických pacientů a zdravých dobrovolníků.

Pediatrická populace
Beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát nebyly bioekvivalentní s volnou kombinací extra
jemného beklometason-dipropionátu a formoterolu, pokud byl podáván dospívajícím s astmatem ve
věku 12 až 17 let ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou (4 aplikace 100/6 mikrogramů).
Tento výsledek byl nezávislý na tom, zda byl použit nástavec (AeroChamber Plus) nebo ne.

Pokud nebyl nástavec použit, dostupné údaje ukazují na nižší maximální plazmatickou koncentraci
inhalované kortikoidní složky z beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu ve srovnání
s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro Cmax
beklometason-17-monopropionátu [B17MP] 84,38 %, 90% CI 70,22; 101,38).

Při použití beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu s nástavcem byla maximální
plazmatická koncentrace formoterolu zvýšena o asi 68 % ve srovnání s volnou kombinací (bodový
odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Klinický
význam těchto rozdílů v případě chronického použití není znám.

Celková systémová expozice formoterolu (AUC0-t) byla ekvivalentní expozici volné kombinace, bez
ohledu na to, zda byl nástavec použit nebo ne. U beklometason-17-monopropionátu byla ekvivalence
prokázána pouze tehdy, když nebyl použit nástavec, zatímco 90% CI AUC0-t byl mírně mimo interval
ekvivalence, když byl použit nástavec (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů
89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát použitý bez nástavce způsobil u dospívajících nižší
celkovou systémovou expozici beklometason-17-monopropionátu nebo ekvivalentní expozici
formoterolu (AUC0-t) ve srovnání s expozicí pozorovanou u dospělých. Kromě toho byly průměrné
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) u obou látek nižší u dospívajících než u dospělých.

Ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou nebyl beklometason-dipropionát a formoterol-
fumarát u pediatrické testovací formulace 50 mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci podávané
s AeroChamber Plus bioekvivalentní s volnou kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu
podávaného astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let. Výsledky studie naznačují nižší AUC0-t
a maximální plazmatickou koncentraci inhalované kortikoidní složky z beklometason-dipropionátu
a formoterol-fumarátu 50 mikrogramů / 6 mikrogramů ve srovnání s volnou kombinací (bodový
odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro beklometason-17-monopropionát AUC0-t:
81 %, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90% CI 70,1; 94,7). Celková systémová expozice formoterolu
(AUC0-t) byla rovnocenná expozici volné kombinace, zatímco Cmax byla mírně nižší pro
beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát 50 mikrogramů / 6 mikrogramů ve srovnání s volnou


kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů 92 % , 90% CI 78; 108).

Beklometason-dipropionát

Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se
hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát, který
vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason-dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace

Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před vstřebáním probíhá
intenzivní konverze beklometason-dipropionátu na aktivní metabolit beklometason-17-
monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost
beklometason-17-monopropionátu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky.
Biologická dostupnost spolknutého beklometason-dipropionátu je zanedbatelná, avšak 41 % látky se
vstřebává jako aktivní metabolit díky presystémové přeměně na beklometason-17-monopropionát.

Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.

Absolutní biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason-
dipropionát a 62 % pro beklometason-17-monopropionát.
Po intravenózním podání je eliminace beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu
charakterizována vysokou plazmatickou clearance (150 a 120 l/h), s malým distribučním objemem
v ustáleném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a větší tkáňovou distribucí pro jeho aktivní
metabolit (424 l).

Vazba na bílkoviny v séru je střední.

Eliminace

Hlavní cesta eliminace beklometason-dipropionátu je stolicí, především ve formě polárních
metabolitů. Renální cesta eliminace beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů je zanedbatelná.
Terminální eliminační poločas je 0,5 hod pro beklometason-dipropionát a 2,7 hod pro beklometason-
17-monopropionát.

Zvláštní populace

Farmakokinetika beklometason-dipropionátu nebyla studována u pacientů s poškozením funkce
ledvin nebo jater; avšak vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát prochází rychlou
metabolizací díky esterázám obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více
polárních látek beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason,
nelze očekávat, že zhoršení jaterních funkcí by mělo vliv na farmakokinetiku a bezpečnost
beklometason-dipropionátu.

Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny,
nepředpokládá se zvýšení systémové expozice u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Formoterol

Absorpce a distribuce

Po inhalaci se formoterol vstřebává jak z plic, tak z gastrointestinálního traktu. Podíl inhalované
dávky, který je po inhalaci spolknut po podání pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 %
– 90 %. Nejméně 65 % podílu, který je spolknut, se vstřebá z gastrointestinálního traktu. Nejvyšší
koncentrace nezměněné látky v plazmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání.


Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % a 34 % se váže na albumin. Při terapeutickém dávkování
nejsou vazebná místa saturována. Eliminační poločas po perorálním podání byl určen na 2 až
hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 μg formoterol-fumarátu je lineární.

Biotransformace

Formoterol je široce metabolizován a primárně se metabolizuje přímou konjugací na fenolovou
hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta
biotransformace je O-demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.
Formoterol je katalyzován za pomocí řady isoenzymů cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2Ca CYP2C9. Zdá se, že hlavním místem metabolizace jsou játra. Formoterol v terapeuticky
relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace

Kumulativní exkrece formoterolu močí se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového
inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12–96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plazmatické koncentrace měřené
po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální eliminační
poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantiomery představují kolem 40 % a 60 % nezměněné látky
vylučované do moče v daném pořadí. Relativní podíl těchto dvou enantiomerů zůstává ve studovaném
rozmezí dávek konstantní a akumulace jednoho enantiomeru nad druhým po opakovaných dávkách
nebyla zjištěna.

Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6–10 %
nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.

Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako metabolity)
a zbytek je vylučován stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater/ledvin: Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů s poruchou
funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně vylučuje pomocí
jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat zvýšenou expozici
formoterolem.