Vitrakvi

U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny
larotrektinibu v plazmě hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku.
Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr
provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro OATP1B1 ani pro OATP1B3.

Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl
vliv na clearance substrátů těchto CYP.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci
a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.

Absorpce

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok.
Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky
byla 34 % formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž Cmax bylo
o 36 % vyšší u perorálního roztoku.
Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván
přípravek VITRAKVI, hodnota Cmax larotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně
35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna.

Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib
Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny
odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního
traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib
nějaký vliv.

Distribuce

Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním
podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se
in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr
koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9.

Biotransformace

Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavní
složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib po odloučení skupiny hydroxypyrrolidin-urea
Eliminace

Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce
100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku
VITRAKVI 34 l/h.

Exkrece

Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům
bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v.
mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované
radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka
tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 %
celkové hodnoty clearance.

Linearita/nelinearita

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce
a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti
Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než
u dospělých Údaje definující expozici u malých dětí omezené
Tabulka 8: Expozice dávky 100 mg/m2 s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně.
Věková skupina n=348b Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc C
max AUCa
až < 3 měsíců 9 4,2 4,3 až < 6 měsíců 4 2,6 2,6 až < 12 měsíců 18 2,5 1,1 až < 2 roky 9 2,0 1,2 až < 6 let 31 2,0 1,6 až < 12 let 26 1,5 1,12 až < 18 let 27 1,2 1,≥ 18 let 224 1,0 1,a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase po dobu 24 hodin v den b počet pacientů od sběru dat 26. listopadu c násobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl

Starší pacienti
Údaje o podávání přípravku starším pacientům jsou omezené. Farmakokinetické údaje jsou
k dispozici pouze u 2 pacientů starších 65 let.

Pacienti s poruchou funkce jater
U subjektů s lehkou klasifikacekontrolních subjektů s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné,
resp.3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla,
a to 1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých
kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné
zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.

Další zvláštní populace
Nezdá se, že by pohlaví mělo v klinicky významném rozsahu vliv na farmakokinetiku larotrektinibu.
Ke zkoumání potenciálního vlivu rasového původu na systémovou expozici larotrektinibu nebyl
k dispozici dostatek údajů.