PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 25 mg.

VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka velikosti 2 potiskem BAYER ve tvaru kříže a „25 mg“ na těle tobolky.

VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky
Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 potiskem BAYER ve tvaru kříže a „100 mg“ na těle tobolky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se
solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy - kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce
pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a
- pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčiv.

Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí
validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění
nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m2 dvakrát denně výši 100 mg na dávku
Vynechání dávky
Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž
užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá pak užít
dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením.

Úprava dávky
U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se
však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity.

U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů
funkce jater:
- Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na
stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Jestliže nežádoucí účinek vymizí do 4 týdnů, podávání
přípravku lze znovu zahájit v dávce odpovídající úpravě dávky dle tabulky níže.
- Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů.

Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny
v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků
Úprava dávky
Dospělí a
pediatričtí pacienti s plochou
povrchu těla alespoň 1,0 mPediatričtí pacienti s plochou
povrchu těla méně než 1,0 mPrvní 75 mg dvakrát denně 75 mg/m2 dvakrát denně
Druhá 50 mg dvakrát denně 50 mg/m2 dvakrát denně
Třetí 100 mg jednou denně 25 mg/m2 dvakrát denněa
a Pediatričtí pacienti užívající 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce i v případě, že během léčby plocha povrchu
jejich těla přesáhne 1,0 m². Maximální dávka při třetí úpravě dávky má být 25 mg/m² dvakrát denně.

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno
podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby
přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních
hodnot testů funkce jater
Laboratorní parametry Doporučená opatření
2. stupeň ALT a/nebo AST
- Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová
laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek
neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek
přerušit nebo dávky snížit.
3. stupeň ALT a/nebo AST
nebo
4. stupeň ALT a/nebo AST
2krát ULN
- Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví
nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často
sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek
neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu.
Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale
vysaďte.
- Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu
zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující
úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch
pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
- Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení
hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale
vysaďte.
ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN
s bilirubinem ≥ 2krát ULN
- Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se
nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu
z výchozího stavu.
- Zvažte trvalé vysazení léčby.
- Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž
přínos převažuje nad rizikem.
- Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat
nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení
léčby často sledujte funkci jater.
- Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek
vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte.
ALT alaninaminotransferáza
AST aspartátaminotransferáza
ULN horní hranice normy
Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou klasifikaceU pacientů s lehkou poruchou funkce jater nedoporučuje
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná
Současné podávání se silnými inhibitory CYP3APokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku
VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lze
podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání
inhibitoru CYP3A4
Způsob podání

Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání.

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální
biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné.

Pacientovi je třeba sdělit, aby tobolky polykal celé a zapil je sklenicí vody. Kvůli hořké chuti se
tobolky nemají otevírat, žvýkat ani drtit.

Tobolky lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale nemají se užívat spolu s grapefruitem nebo
grapefruitovým džusem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost napříč nádorovými typy

Přínos přípravku VITRAKVI byla stanovena v jednoramenných klinických studiích zahrnující
relativně malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek
přípravku VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového
výskytu a trvání odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně
tak i na doprovodných genetických změnách používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos,
nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány
Neurologické nežádoucí účinky

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně
závratě, poruch chůze a parestezie charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti
a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby
přípravkem VITRAKVI
Hepatotoxicita

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,
včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. U dospělých pacientů byly
hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti
a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN.
U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity
podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit
Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu
prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater
včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny
aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji
Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp

U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými
induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice
Antikoncepce u žen a mužů

Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení
léčby používat vysoce účinnou antikoncepci Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby
během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce
účinnou antikoncepci
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na larotrektinib

Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrát cytochromu P450 karcinomu prsu inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem,
telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitemlarotrektinibu v plazmě Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo Cmax larotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát.
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát.

Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib
Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A
a silnými induktory P-gp rifampicinem nebo třezalkou tečkovanouse ho vyvarovat Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu po dobu 11 dní snížilo Cmax larotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici
klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.

Účinky larotrektinibu na jiné látky

Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku
VITRAKVI a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slabý
inhibitor CYP3A.
Při současném podávání přípravku se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus nebo
takrolimuspodávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek
VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit.

Účinky larotrektinibu na substráty CYP2BStudie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání
larotrektinibu se substráty CYP2B6
Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1. Nebyly provedeny žádné
klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že současné
podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 expozici.

Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR CYP2C rodinu a UGTCYP2C19 expozici.

Hormonální antikoncepce
Na základě dostupných údajů se nepředpokládá, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově
účinkujících přípravků hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám
užívajícím systémově účinkující přípravky hormonální antikoncepce, aby k této antikoncepci přidaly
bariérovou metodu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu
těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI
podstoupit těhotenský test.
Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň
jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. Na základě dostupných
údajů se nepředpokládá, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově účinkující hormonální
antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově účinkující
hormonální antikoncepci, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.
Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby
během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce
účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno.

Fertilita

Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po
opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, jimž byl
podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava převážně 1. a
2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba
upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem
VITRAKVI na ně nemá negativní vliv
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI frekvence zvýšená hladina ALT Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počtu
neutrofilů počtu trombocytů, svalové slabosti a zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie hmotnosti a zvracení Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se
vyskytlo u 2% pacientů zvýšené hladiny AST, poruch chůze, zvracení, svalové slabosti, únavy a nauzeynežádoucích účinků vedoucích ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 335 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu
NTRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci 75,2Nežádoucí účinky léčiva hlášené u pacientů v tabulce 3 a tabulce 4.

Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů.
Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi
časté < 1/1 000V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů pozitivních na fúzní gen TRK léčených
přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Frekvence Všechny stupně 3. /4. stupeň
Poruchy krve
a lymfatického systému
Velmi časté Anemie
Snížený počet neutrofilů
Snížený počet leukocytů

Časté Snížený poče
trombocytůAnemie
Snížený počet neutrofilů
Méně časté Snížený počet leukocytů
Snížený počet trombocytů
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Závrať
Časté Poruchy chůze
Parestezie
Poruchy chůze
Méně časté Závrať
Parestezie
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem

Časté Dysgeuziec Průjem
Méně časté Zvracení
Nauzea
Poruchy jater
a žlučových cest
Není známo Poškození jaterd Poškození jatera
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie
Časté Svalová slabost
Méně časté Myalgie
Svalová slabosta, b
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava
Méně časté Únava
Vyšetření Velmi časté Zvýšená alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza Zvýšení tělesné hmotnosti
hmotnosti
Časté Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi
Zvýšená
alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza
Zvýšení tělesné hmotnosti
tělesné hmotnostiMéně časté Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvia, b
a Byly hlášeny reakce 4. stupně
b Frekvence činila u každého stupně < 1 %
c Nežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“
d Zahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů pozitivních na fúzní gen TRK léčených
přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce Třídy
orgánových
systémů
Frekvence Kojenci a
batolata
Děti

Dospívající

Pediatričtí
pacienti
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
trombocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
trombocytů
Časté Snížený počet
trombocytů
Snížený počet
trombocytů

Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Závrať
Časté Závrať Závrať
Parestezie
Poruchy chůze
Parestezie
Poruchy chůze
Závrať
Parestezie
Poruchy chůze
Gastrointestináln
í poruchy
Velmi časté Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Časté Dysgeuzie Dysgeuzie
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie Myalgie
Časté Svalová slabost


Svalová slabost
Myalgie
Svalová slabost
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava Únava Únava Únava
Vyšetření Velmi časté Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená
alaninaminotransf
eráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
alaninaminotransfer
áza Zvýšená
aspartátaminotransf
eráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Časté Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnosti
a Kojenci/batolata zvýšené alkalické fosfatázy v krvi. Případy stupně 3 zahrnovaly 12 případů snížení počtu neutrofilů případech anemie, zvýšené ALT a zvýšení tělesné hmotnosti zvýšené alkalické fosfatázy v krvi, průjmu a zvracení a 1 případ zvýšené AST.
b Děti počtu neutrofilů poruchy chůze, zvracení, zvýšení tělesné hmotnosti c Dospívající případu únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neurologické nežádoucí účinky
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 zahrnoval poruchy chůze Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické
nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať parestezii případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou aktivitou, jimž bylo nutné
snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu
Hepatotoxicita
U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,
včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu.
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti zvýšení hladiny aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 6 pacientů AST u 3 pacientů AST 3. stupně u 16 pacientů v prvních třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT
2. stupně bylo pozorováno u 34 pacientů hladiny ALT 1. stupně pak u 157 pacientů Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 13 pacientů, resp. 12 hladiny ALT a AST 3. až 4. stupně.
U dospělých pacientů byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2.,
3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek
VITRAKVI vysazen a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale
ukončena
Další informace týkající se zvláštních populací

Pediatričtí pacienti
Z 335 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 124 18 let ≥ 6 měsíců až < 12 měsíců, n=8 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=27 ve věku ≥ 2 roky až < 6 let,
n=32 ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=23 ve věku ≥ 12 let až < 18 letdosáhla závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku
VITRAKVI nebo přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně
častěji pozorovány u pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 69 % pacientů od narození do
< 3 měsíce a u 48 % pacientů ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů
vedlo k přerušení studijní medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.

Starší pacienti
Z 335 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI
podáván, bylo 65 nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať pacientůvšech dospělých pacientůu pacientů ve věku 65 let nebo starších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem VITRAKVI jsou omezené. Příznaky předávkování nebyly
stanoveny. V případě předávkování mají lékaři zajistit obecná podpůrná opatření a pacienta léčit
symptomaticky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory
proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Larotrektinib je adenosintrifosfát receptorů kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB
a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty
IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát
vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk
s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu,
nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.

In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRKa NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní
proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují
navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku
nádoru způsobeného pozitivní fúzí TRK.

Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK.
Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy
TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace
v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu
zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost
souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK
inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uvedena níže

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až
900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu.
Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo
pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a
24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms

Klinická účinnost

Přehled studií
Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených
klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory studie stále probíhají.
Účast ve studii 1 a studii 3 i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 272 pacientů
s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění
posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla
k červenci 2022 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla
předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient
dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzuv pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky
významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla četnost celkové odpovědi na
léčbu zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí Kromě toho bylo ve studii 2 nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Čtyřicet ze 41 pacientů s primárními
nádory CNS podstoupili předchozí protinádorovou léčbu předchozí systémovou léčbuRECIST, verze 1.1.

Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů –
sekvenování nové generace polymerázové řetězové reakce in situ hybridizace testování použité u 5 pacientů.
Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti
u solidních a primárních nádorů CNS
Název studie,
design studie a populace pacientů
Dávka a léková
forma
Typ nádoru zařazený do
analýzy účinnosti
n
Studie NCT
• Otevřená studie zvyšování dávky
a rozšíření populace fáze 1; pro
rozšiřující fázi byla nutná prezence
nádorů s fúzním genem NTRK
• Dospělí pacienti solidními nádory s fúzním genem NTRK
Dávky až 200 mg
jednou nebo dvakrát
denně tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokŠtítná žláza Slinné žlázy GIST Sarkom měkké tkáně
NSCLC Primární nádor
neznámého původu
Studie 2 „NAVIGATE“

NCT• Mezinárodní otevřená multinárodní
studie nádorů fáze 2 typu „basket“
• Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let
s pokročilými solidními nádory s fúzním
genem NTRK
100 mg dvakrát denně
tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokSarkom měkké tkáně
Štítná žláza NSCLC žlázy Tlusté střevo Primární nádor CNS
Melanom Pankreas Prs, nesekreční Prs, sekreční Cholangiokarcinom
GIST Prostata Appendix, atypický
karcinoid plic, sarkom
kosti, děložní čípek,
játrae, duodenum, zevní
zvukovodb, žaludek, jícen,
SCLCb, d , rektum,
thymus, primární nádor
neznámého původu,
uroteliální karcinom,
děloha typuStudie 3 „SCOUT“

NCT• Mezinárodní otevřená studie zvyšování
dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro
kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná
prezence pokročilých solidních nádorů
s fúzním genem NTRK, včetně lokálně
pokročilého dětského fibrosarkomu
• Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 1 měsíc až
21 let s pokročilým karcinomem nebo
s primárními nádory CNS
Dávky až 100 mg/mdvakrát denně 100 mg tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokInfantilní fibrosarkom
Sarkom měkké tkáně
Primární nádor CNS
Kongenitální
mezoblastický nefrom
Sarkom kosti Štítná žláza Melanom Prs, sekreční Celkový počet pacientů nádory CNS neurogliálních nádorů a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovanýchzkoušejícím
a GIST: gastrointestinální stromální nádor
b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu tkáně
c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic
d SCLC: malobuněčný karcinom plic
e Hepatocelulární karcinom

Výchozí charakteristiky 272 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze
byly následující: medián věku 41 let pacientů ve věku ≥ 18 let, 57 % europoidní rasy a 49 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0–1 léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Z těchto
pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové
léčby. Dvacet šest procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu.
U těchto 272 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně infantilní fibrosarkom žláz Výchozí charakteristiky u 41 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené
zkoušejícím byly následující: medián věku 11 let a 13 pacientů ≥ 18 let, 28 pacientů europoidní rasy a 20 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0-1 karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián
předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1.

Výsledky hodnocení účinnosti
Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání
odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace primárními nádory CNS
Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS
Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů
bez primárních nádorů CNS
Analýza u solidních nádorů
s primárními nádory CNS
Četnost celkové odpovědi na
léčbu [95% CI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Úplná odpověď Úplná patologická odpověďc 5 % Částečná odpověď Doba do první odpovědi
1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Trvání odpovědi v měsících[rozmezí]
% s trváním ≥ 12 měsíců
% s trváním ≥ 24 měsíců
% s trváním ≥ 36 měsíců
43,
[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,
[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %

+ znamená pokračující stav
a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS
b Hodnocení zkoušejícího buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS
c Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně
podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné
životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů
byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu nádoru*
Typ nádoru
Počet
pacientů
ORRa DOR
% 95% CI měsíce Rozmezí Infantilní fibrosarkom 49 92 % 80 %, 98 % 80 % 60 % 53 % 1,6+; 64,2+
Primární nádor CNS 41 22 % 11 %, 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Štítná žláza 30 63 % 44 %, 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,Plíce 27 74 % 54 %, 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Slinné žlázy 25 84 % 64 %, 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Tlusté střevo 18 50 % 26 %, 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Prs 11
Nesekrečníc 6 50 % 12 %, 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekrečníb 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 75 % NR 11,1+; 31,5+
Melanom 9 44 % 14 %, 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %, 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinální
stromální nádor 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Sarkom kosti 3 33 % 1 %, 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitální
mezoblastický nefrom 2 100 % 16 %, 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+, 44,5+
DOR: trvání odpovědi

NR: nedosaženo * u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom neznámého původu jícnu, rekta, thymu, dělohy a uroteliální karcinom + označuje pokračující odpověď
a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s
primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni zkoušejícím pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.b se 3 kompletními odpověďmi, 1 částečnou odpovědí
c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi

Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti
s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje
nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet
očekávanou odpověď u specifického typu nádoru.

U dospělé subpopulace
U 238 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 52 % u
128 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 110 pacientů beze změn
genomu byla ORR 76 %.

Primární soubor sdružené analýzy

Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 272 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS.
Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 19,6 měsíce základě údajů z července 2022. Padesát sedm procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu
12 měsíců nebo déle, 34 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 21 %
užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle; následné sledování v době analýzy stále
probíhalo.
V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 58, 74] odpovědí
trvalo 24 měsíců nebo déle a 51 % [95% CI: 42, 60] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát
šest procent [95% CI: 72, 82] po dvou letech po zahájení léčby a 72 % [95% CI: 66, 78] bylo naživu po třech
letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl
v době provádění analýzy 30,8 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 65 % [95% CI: 59, 71]
po 1 roce, 56 % [95% CI: 49, 62] po 2 letech a 43 % [95% CI: 36, 50] po 3 letech.
Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 79 %.

Pacienti s primárními nádory CNS

K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 9 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 1 ze 41 pacientů Dvanáct pacientů pohybovala od 1,7 do 50,9 měsíce a u 13 ze 41 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž jeden
z těchto pacientů podstupoval léčbu po progresi.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny
larotrektinibu v plazmě hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku.
Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr
provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro OATP1B1 ani pro OATP1B3.

Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl
vliv na clearance substrátů těchto CYP.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci
a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.

Absorpce

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok.
Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky
byla 34 % formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž Cmax bylo
o 36 % vyšší u perorálního roztoku.
Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván
přípravek VITRAKVI, hodnota Cmax larotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně
35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna.

Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib
Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny
odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního
traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib
nějaký vliv.

Distribuce

Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním
podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se
in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr
koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9.

Biotransformace

Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavní
složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib po odloučení skupiny hydroxypyrrolidin-urea
Eliminace

Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce
100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku
VITRAKVI 34 l/h.

Exkrece

Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům
bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v.
mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované
radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka
tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 %
celkové hodnoty clearance.

Linearita/nelinearita

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce
a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti
Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než
u dospělých Údaje definující expozici u malých dětí omezené
Tabulka 8: Expozice dávky 100 mg/m2 s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně.
Věková skupina n=348b Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc C
max AUCa
až < 3 měsíců 9 4,2 4,3 až < 6 měsíců 4 2,6 2,6 až < 12 měsíců 18 2,5 1,1 až < 2 roky 9 2,0 1,2 až < 6 let 31 2,0 1,6 až < 12 let 26 1,5 1,12 až < 18 let 27 1,2 1,≥ 18 let 224 1,0 1,a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase po dobu 24 hodin v den b počet pacientů od sběru dat 26. listopadu c násobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl

Starší pacienti
Údaje o podávání přípravku starším pacientům jsou omezené. Farmakokinetické údaje jsou
k dispozici pouze u 2 pacientů starších 65 let.

Pacienti s poruchou funkce jater
U subjektů s lehkou klasifikacekontrolních subjektů s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné,
resp.3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla,
a to 1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých
kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné
zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.

Další zvláštní populace
Nezdá se, že by pohlaví mělo v klinicky významném rozsahu vliv na farmakokinetiku larotrektinibu.
Ke zkoumání potenciálního vlivu rasového původu na systémovou expozici larotrektinibu nebyl
k dispozici dostatek údajů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Systémová toxicita byla hodnocena ve studiích s denním perorálním podáváním potkanům a opicím
po dobu až 3 měsíců. Dávku limitující kožní léze byly pozorovány pouze u potkanů a byly primární
příčinou mortality a morbidity. U opic kožní léze pozorovány nebyly.
Klinické známky gastrointestinální toxicity limitovaly dávku u opic. U potkanů byla při dávkách
odpovídajících 1- až 2násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky
pozorována těžká toxicita AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována žádná relevantní systémová
toxicita.

Embryotoxicita/teratogenita

Při denním podávání dávek toxických pro matku v období organogeneze nebyl larotrektinib teratogenní ani embryotoxický. U obou druhů prochází
larotrektinib placentou.

Reprodukční toxicita

Studie fertility nebyly s larotrektinibem provedeny. V 3měsíčních studiích toxicity neměl larotrektinib
v nejvyšších hodnocených dávkách odpovídajících přibližně 7násobku na samčí reprodukční orgány u potkanů a opic. Kromě toho neměl larotrektinib vliv ani na
spermatogenezi u potkanů.

V 1měsíční studii opakovaného podávání dávek u potkanů bylo pozorováno nižší množství corpora
lutea, zvýšená incidence období anestru a pokles hmotnosti dělohy spojený s atrofií dělohy. Tyto
účinky byly reverzibilní. V 3měsíčních studiích toxicity u potkanů a opic nebyly při dávkách
odpovídajících přibližně 3násobku u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorovány žádné účinky na samičí reprodukční
orgány.
Larotrektinib byl podáván juvenilním potkanům od 7. do 70. dne po narození Mortalita před odstavením kojených mláďat úrovni, odpovídající 2,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Účinky na růst a nervový systém
byly pozorovány při 0,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Hmotnostní přírůstek u mláďat samců, tak samicexpozice k nárůstu, zatímco u samců zůstal hmotnostní přírůstek snížený i po odstavení, bez zotavení.
Zpomalení růstu samců bylo spojeno s opožděnou pubertou. Účinky na nervový systém funkce zadních končetin a pravděpodobně vyšší incidence zavřených očních víčekčástečné zotavení. Při vysoké dávkové úrovni byl také hlášen pokles míry zabřeznutí, a to i přes
normální páření.

Genotoxicita a kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly s larotrektinibem provedeny.
Larotrektinib nebyl v testech bakteriální reverzní mutace mutageneze mutagenní. V mikronukleárním in vivo testu u myší byl larotrektinib při maximální
tolerované dávce 500 mg/kg negativní.

Farmakologické studie bezpečnosti

Farmakologie bezpečnosti larotrektinibu byla posuzována v několika studiích in vitro a in vivo, jež
hodnotily jeho účinky na kardiovaskulární, centrální nervovou, respirační a gastrointestinální soustavu
různých zvířecích druhů. Larotrektinib neměl při expozici léčebné expozice u člověka, žádný nežádoucí účinek na hemodynamické parametry a intervaly EKG
u telemetricky sledovaných opic. Larotrektinib nevykázal při expozici vyšší, než je expozice u člověka, žádné neurobehaviorální nálezy u dospělých zvířat a makaků jávskýchléčebná expozice u člověka, žádný vliv na respirační funkce. U potkanů larotrektinib zrychloval
střevní tranzit a zvyšoval žaludeční sekreci a aciditu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý
Potiskový inkoust
Šelak bělený bez vosku
Hlinitý lak indigokarmínu Oxid titaničitý Propylenglykol Dimetikon
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu vysoké hustoty z polypropylenu
Krabička obsahuje jednu lahvičku s 56 tvrdými tobolkami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1385/001– VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002– VITRAKVI 100 mg


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září Datum posledního prodloužení registrace: 7. července

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 295 mg sacharosy, 22 mg sorbitolu, 1,2 mg propylenglykolu
a 0,2 mg methylparabenu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý, žlutý až oranžový roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se
solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy - kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce
pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a
- pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčiv.

Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí
validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění
nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m2 dvakrát denně výši 100 mg na dávku
Vynechání dávky
Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž
užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá pak užít
dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením.

Úprava dávky
U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se
však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity.

U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů
funkce jater:
- Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na
stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Jestliže nežádoucí účinek vymizí do 4 týdnů, podávání
přípravku lze znovu zahájit v dávce odpovídající úpravě dávky dle tabulky níže.
- Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů.

Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny
v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků
Úprava dávky
Dospělí a
pediatričtí pacienti s plochou
povrchu těla alespoň 1,0 mPediatričtí pacienti s plochou
povrchu těla méně než 1,0 mPrvní 75 mg dvakrát denně 75 mg/m2 dvakrát denně
Druhá 50 mg dvakrát denně 50 mg/m2 dvakrát denně
Třetí 100 mg jednou denně 25 mg/m2 dvakrát denněa
a Pediatričtí pacienti užívající 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce i v případě, že během léčby plocha povrchu
jejich těla přesáhne 1,0 m². Maximální dávka při třetí úpravě dávky má být 25 mg/m² dvakrát denně.

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno
podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby
přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních
hodnot testů funkce jater
Laboratorní parametry Doporučená opatření
2. stupeň ALT a/nebo AST
- Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová
laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek
neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek
přerušit nebo dávky snížit.
3. stupeň ALT a/nebo AST
nebo
4. stupeň ALT a/nebo AST
< 2krát ULN
- Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví
nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často
sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek
neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu.
Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale
vysaďte.
- Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu
zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující
úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch
pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
- Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení
hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale
vysaďte.
ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN
s bilirubinem ≥ 2krát ULN
- Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se
nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu
z výchozího stavu.
- Zvažte trvalé vysazení léčby.
- Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž
přínos převažuje nad rizikem.
- Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat
nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení
léčby často sledujte funkci jater.
- Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek
vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte.
ALT alaninaminotransferáza
AST aspartátaminotransferáza
ULN horní hranice normy
Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou klasifikaceU pacientů s lehkou poruchou funkce jater nedoporučuje
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná
Současné podávání se silnými inhibitory CYP3APokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku
VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lze
podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání
inhibitoru CYP3A4
Způsob podání

Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání.

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální
biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné.

Perorální roztok se podává ústy pomocí stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml nebo 5 ml nebo
enterálně pomocí nazogastrické sondy.
- Pro dávky do 1 ml se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 1 ml. Vypočítaný objem
dávky se má zaokrouhlit na nejbližších 0,1 ml.
- Pro dávky 1 ml a vyšší se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 5 ml. Dávku je
nutno stanovit na nejbližších 0,2 ml objemu.
- Přípravek VITRAKVI se nesmí mísit s výživovými přípravky, pokud se podává nazogastrickou
sondou. Mísení s výživovými přípravky by mohlo vést k neprůchodnosti sondy.
- Pokyny k použití stříkaček pro perorální podání a vyživovacích sond viz bod 6.6.

Perorální roztok VITRAKVI lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale přípravek VITRAKVI se nemá
užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost napříč nádorovými typy

Přínos přípravku VITRAKVI byla stanovena v jednoramenných klinických studiích zahrnující
relativně malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek
přípravku VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového
výskytu a trvání odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně
tak i na doprovodných genetických změnách používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos,
nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány
Neurologické nežádoucí účinky

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně
závratě, poruch chůze a parestezie charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti
a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby
přípravkem VITRAKVI
Hepatotoxicita

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,
včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. U dospělých pacientů byly
hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti
a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN.
U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity
podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu
prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater
včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny
aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji
Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp

U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými
induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice
Antikoncepce u žen a mužů

Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení
léčby používat vysoce účinnou antikoncepci Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby
během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce
účinnou antikoncepci
Důležité informace o některých složkách přípravku

Sacharosa: může být škodlivá pro chrup. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento
přípravek užívat.
Sorbitol: pacienti s hereditární intolerancí fruktosy Sodík: tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Propylenglykol: současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol,
může vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců.
Paraben: může způsobit alergické reakce
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na larotrektinib

Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrát cytochromu P450 karcinomu prsu inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem,
telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitemlarotrektinibu v plazmě Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo Cmax larotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát.
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát.

Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib
Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A
a silnými induktory P-gp rifampicinem nebo třezalkou tečkovanouse ho vyvarovat Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu po dobu 11 dní snížilo Cmax larotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici
klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.

Účinky larotrektinibu na jiné látky

Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku
VITRAKVI a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slabý
inhibitor CYP3A.
Při současném podávání přípravku se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus nebo
takrolimuspodávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek
VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit.

Účinky larotrektinibu na substráty CYP2BStudie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání
larotrektinibu se substráty CYP2B6
Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1. Nebyly provedeny žádné
klinické studie zkoumající interakce se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že současné
podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 expozici.

Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR CYP2C rodinu a UGTCYP2C19 expozici.

Hormonální antikoncepce
Na základě dostupných údajů se nepředpokládá, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově
účinkujících přípravků hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám
užívajícím systémově účinkující přípravky hormonální antikoncepce, aby k této antikoncepci přidaly
bariérovou metodu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu
těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI
podstoupit těhotenský test.
Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň
jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. Na základě dostupných
údajů se nepředpokládá, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově účinkující hormonální
antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově účinkující
hormonální antikoncepci, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.
Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby
během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce
účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno.

Fertilita

Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po
opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, jimž byl
podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava, převážně 1. a
2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba
upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem
VITRAKVI na ně nemá negativní vliv
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI frekvence zvýšená hladina ALT Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počtu
neutrofilů počtu trombocytů, svalové slabosti a snížené alkalické fosfatázy v krvi nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie hmotnosti zvracení Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se
vyskytlo u 2 % pacientů zvýšené hladiny AST, poruch chůze, zvracení, svalové slabosti, únavy a nauzeynežádoucích účinků vedoucích ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 335 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu
NTRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci 75,2Nežádoucí účinky léčiva hlášené u pacientů v tabulce 3 a tabulce 4.

Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů.
Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi
časté < 1/1 000V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů pozitivních na fúzní gen TRK léčených
přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Frekvence Všechny stupně 3. /4. stupeň
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Snížený počet neutrofilů
Snížený počet leukocytů

Časté Snížený počet trombocytů
Anemie
Snížený počet neutrofilů
Méně časté Snížený počet leukocytů
Snížený počet trombocytů
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Závrať
Časté

Poruchy chůze
Parestezie

Poruchy chůze
Méně časté Závrať
Parestezie
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem

Časté Dysgeuziec Průjem
Méně časté Zvracení
Nauzea
Poruchy jater
a žlučových cest
Není známo Poškození jaterd Poškození jatera
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie
Časté Svalová slabost
Méně časté Myalgie
Svalová slabosta, b
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava
Méně časté Únava
Vyšetření Velmi časté Zvýšená alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza Zvýšení tělesné hmotnosti
hmotnosti
Časté Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi
Zvýšená
alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza
Zvýšení tělesné hmotnosti
tělesné hmotnostiMéně časté Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvia, b
a Byly hlášeny reakce 4. stupně
b Frekvence činila u každého stupně < 1 %
c Nežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“
d Zahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN
Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů pozitivních na fúzní gen TRK léčených
přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce Třídy
orgánových
systémů
Frekvence Kojenci a
batolata
Děti

Dospívající

Pediatričtí
pacienti
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
trombocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
trombocytů
Časté Snížený počet
trombocytů
Snížený počet
trombocytů

Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Závrať
Časté Závrať Závrať
Parestezie
Poruchy chůze
Parestezie
Poruchy chůze
Závrať
Parestezie
Poruchy chůze
Gastrointestináln
í poruchy
Velmi časté Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Časté Dysgeuzie Dysgeuzie
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie Myalgie
Časté Svalová slabost Svalová slabost Myalgie
Svalová slabost
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava Únava Únava Únava
Vyšetření Velmi časté Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšená
alkalická fosfatáza
v krvi
Zvýšená
Alaninaminotransa
eráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Časté Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnosti
a Kojenci/batolata alkalické fosfatázy v krvi stupně 4. Případy stupně 3 zahrnovaly 12 případů snížení počtu neutrofilů případech anemie, zvýšené ALT a zvýšení tělesné hmotnosti zvýšené alkalické fosfatázy v krvi, průjmu a zvracení a 1 případ zvýšené AST.
b Děti počtu neutrofilů poruchy chůze, zvracení, zvýšení tělesné hmotnosti c Dospívající případu únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neurologické nežádoucí účinky
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 zahrnoval poruchy chůze Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické
nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať a parestezii případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou aktivitou, jimž bylo nutné
snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu
Hepatotoxicita
U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,
včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu.
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti zvýšení hladiny aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 6 pacientů AST u 3 pacientů AST 3. stupně u 16 pacientů v prvních třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT
2. stupně bylo pozorováno u 34 pacientů hladiny ALT 1. stupně pak u 157 pacientů Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 13 pacientů, resp.12 hladiny ALT a AST 3. a 4. stupně.
U dospělých pacientů byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2.,
3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek
VITRAKVI vysazen a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale
ukončena
Další informace týkající se zvláštních populací

Pediatričtí pacienti
Z 335 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 124 18 let. ≥ 6 měsíců až < 12 měsíců, n=8 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=27 ve věku ≥ 2 roky až < 6 let,
n=32 ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=23 ve věku ≥ 12 let až < 18 letdosáhla závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku
VITRAKVI nebo přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně
častěji pozorovány u pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 69 % u pacientů od narození do
< 3 měsíce a u 48 % pacientů ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů
vedlo k přerušení studijní medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.

Starší pacienti
Z 335 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI
podáván, bylo 65 nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať pacientůporuchy chůze starších.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.


4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem VITRAKVI jsou omezené. Příznaky předávkování nebyly
stanoveny. V případě předávkování mají lékaři zajistit obecná podpůrná opatření a pacienta léčit
symptomaticky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory
proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Larotrektinib je adenosintrifosfát receptorů kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB
a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty
IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát
vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk
s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu,
nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.

In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRKa NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní
proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují
navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku
nádoru způsobeného fúzí TRK.

Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK.
Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy
TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace
v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu
zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost
souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK
inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uvedena níže

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až
900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu. Dávka
200 mg odpovídá maximální expozici 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo pozorováno
zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a 24 hodinami
po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms

Klinická účinnost

Přehled studií
Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených
klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory studie stále probíhají.
Účast ve studii 1 a studii 3 i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 272 pacientů
s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění
posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla
k červenci 2022 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla
předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient
dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzuv pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky
významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla četnost celkové odpovědi na
léčbu zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí Kromě toho bylo ve studii 2 nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Čtyřicet ze 41 pacientů s primárními
nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu předchozí systémovou léčbuRECIST, verze 1.1.

Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů –
sekvenování nové generace polymerázové řetězové reakce in situ hybridizace testování použité u 5 pacientů.

Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti
u solidních a primárních nádorů CNS
Název studie,
design studie a populace pacientů
Dávka a léková forma Typ nádoru zařazený do
analýzy účinnosti
n
Studie NCT
• Otevřená studie zvyšování dávky
a rozšíření populace fáze 1; pro
rozšiřující fázi byla nutná prezence
nádorů s fúzním genem NTRK
• Dospělí pacienti solidními nádory s fúzním genem NTRK
Dávky až 200 mg
jednou nebo dvakrát
denně tobolky nebo 20 mg/ml
perorální roztokŠtítná žláza Slinné žlázy GIST Sarkom měkké tkáně NSCLC Primární nádor neznámého
původu Studie 2 „NAVIGATE“

NCT• Mezinárodní otevřená multinárodní
studie nádorů fáze 2 typu „basket“
• Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let
s pokročilými solidními nádory s fúzním
genem NTRK
100 mg dvakrát denně
nebo 20 mg/ml
perorální roztokSarkom měkké tkáně
Štítná žláza NSCLC Slinné žlázy Tlusté střevo Primární nádor CNS Melanom Pankreas nesekreční Prs, sekreční Cholangiokarcinom GIST Prostata Appendix, atypický
karcinoid plic, sarkom kosti,
děložní čípek, játrae,
duodenum, zevní zvukovodb,
žaludek, jícen, SCLCb, d,
rektum, thymus, primární
nádor neznámého původu,
uroteliální karcinom, děloha
Studie 3 „SCOUT“

NCT• Mezinárodní otevřená studie zvyšování
dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro
kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná
prezence pokročilých solidních nádorů
s fúzním genem NTRK, včetně lokálně
pokročilého dětského fibrosarkomu
• Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 1 měsíc až
21 let s pokročilým karcinomem nebo
s primárními nádory CNS
Dávky až 100 mg/mdvakrát denně 100 mg tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokInfantilní fibrosarkom
Sarkom měkké tkáně
Primární nádor CNS Kongenitální mezoblastický
nefrom Sarkom kosti Štítná žláza Melanom Prs, sekreční Celkový počet pacientů nádory CNS neurogliálních nádorů a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovanýchzkoušejícím
a GIST: gastrointestinální stromální nádor
b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic, NSCLC, SCLC,
karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu tkáně
c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic
d SCLC: malobuněčný karcinom plic
e Hepatocelulární karcinom

Výchozí charakteristiky 272 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze
byly následující: medián věku 41 let pacientů ve věku ≥ 18 let, 57 % europoidní rasy a 49 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0–1 léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Z těchto
pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové
léčby. Dvacet šest procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu.
U těchto 272 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně infantilní fibrosarkom žláz Výchozí charakteristiky u 41 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené
zkoušejícím byly následující: medián věku 11 let věku a 713pacientů ≥ 18 let, 28 pacientů europoidní rasy a 20 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0-1 karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián
předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1.

Výsledky hodnocení účinnosti
Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání
odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace primárními nádory CNS
Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS
Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů bez
primárních nádorů CNS
Analýza u solidních nádorů
s primárními nádory CNS
Četnost celkové odpovědi
na léčbu [95% CI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Úplná odpověď Úplná patologická
odpověďc
% Částečná odpověď Doba do první odpovědi
[rozmezí]
1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Trvání odpovědi v měsících[rozmezí]
% s trváním ≥ 12 měsíců
% s trváním ≥ 24 měsíců
% s trváním ≥ 36 měsíců
43,
[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,
[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %
+ znamená pokračující stav
a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS
b Hodnocení zkoušejícího buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS
c Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně
podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné
životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů
byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu nádoru*
Typ nádoru
Počet
pacientů
ORRa DOR
% 95% CI měsíce Rozmezí Primární nádor CNS 41 22 % 11 %, 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Štítná žláza 30 63 % 44 %, 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,Plíce 27 74 % 54 %, 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Slinné žlázy 25 84 % 64 %, 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Tlusté střevo 18 50 % 26 %, 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Prs 11
Nesekrečníc 6 50 % 12 %, 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekrečníb 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 75 % NR 11,1+, 31,Melanom 9 44 % 14 %, 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %, 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinální
stromální nádor 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Sarkom kosti 3 33 % 1 %, 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitální
mezoblastický nefrom 2 100 % 16 %, 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+, 44,DOR: trvání odpovědi
spozici žádné údaje: cholangiokarcinom karcinom apendixu, děložního čípku, jater, duodena, zevního zvukovodu, žaludku, jícnu, rekta, thymu, dělohy a uroteliální
karcinom + označuje pokračující odpověď
a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s
primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni zkoušejícím pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.b se 3 úplnými odpověďmi, 1 částečnou odpovědí
c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi

Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK byli studováni pacienti
s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje
nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet
očekávanou odpověď u specifického typu nádoru.

U dospělé subpopulace
U 238 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 52 % u
128 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 110 pacientů beze změn
genomu byla ORR 76 %.

Primární soubor sdružené analýzy

Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 272 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS.
Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 19,6 měsíce základě údajů z července 2022. Padesát sedm procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu
12 měsíců nebo déle, 34 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 21 %
užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle; následné sledování v době analýzy stále
probíhalo.
V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 58, 74] odpovědí
trvalo 24 měsíců nebo déle a 51 % [95% CI: 42, 60] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát
šest procent [95% CI: 72, 82] po dvou letech po zahájení léčby a 72 % [95% CI: 66, 78] bylo naživu po třech
letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl
v době provádění analýzy 30,8 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 65 % [95% CI: 59, 71]
po 1 roce, 56 % [95% CI: 49, 62] po 2 letech a 43 % [95% CI: 36, 50] po 3 letech.
Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 79 %.

Pacienti s primárními nádory CNS

K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 9 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 1 ze 41 pacientů Dvanáct pacientů pohybovala od 1,7 do 50,9 měsíce a u 13 ze 41 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž jeden
z těchto pacientů podstupoval léčbu po progresi.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny
larotrektinibu v plazmě hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku.
Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr
provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro OATP1B1 ani pro OATP1B3.

Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl
vliv na clearance substrátů těchto CYP.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci
a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.

Absorpce

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok.
Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky
byla 34 % formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž Cmax bylo
o 36 % vyšší u perorálního roztoku.
Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván
přípravek VITRAKVI, hodnota Cmax larotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně
35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna.

Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib
Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny
odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního
traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib
nějaký vliv.

Distribuce

Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním
podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se
in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr
koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9.

Biotransformace

Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavní
složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib po odloučení skupiny hydroxypyrrolidin-urea
Eliminace

Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce
100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku
VITRAKVI 34 l/h.

Exkrece

Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům
bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v.
mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované
radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka
tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 %
celkové hodnoty clearance.

Linearita/nelinearita

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce
a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti
Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než
u dospělých Údaje definující expozici umalých dětí omezené
Tabulka 8: Expozice dávky 100 mg/m2 s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně.
Věková skupina n=348b Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc C
max AUCa
až < 3 měsíců 9 4,2 4,3 až < 6 měsíců 4 2,6 2,6 až < 12 měsíců 18 2,5 1,1 až < 2 roky 9 2,0 1,2 až < 6 let 31 2,0 1,6 až < 12 let 26 1,5 1,12 až < 18 let 27 1,2 1,≥ 18 let 224 1,0 1,a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase po dobu 24 hodin v den b počet pacientů od sběru dat 26. listopadu c násobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl

Starší pacienti
Údaje o podávání přípravku starším pacientům jsou omezené. Farmakokinetické údaje jsou
k dispozici pouze u 2 pacientů starších 65 let.

Pacienti s poruchou funkce jater
U subjektů s lehkou klasifikacekontrolních subjektů s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné, resp.
3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla, a to
1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých
kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné
zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.

Další zvláštní populace
Nezdá se, že by pohlaví mělo v klinicky významném rozsahu vliv na farmakokinetiku larotrektinibu.
Ke zkoumání potenciálního vlivu rasového původu na systémovou expozici larotrektinibu nebyl
k dispozici dostatek údajů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Systémová toxicita byla hodnocena ve studiích s denním perorálním podáváním potkanům a opicím
po dobu až 3 měsíců. Dávku limitující kožní léze byly pozorovány pouze u potkanů a byly primární
příčinou mortality a morbidity. U opic kožní léze pozorovány nebyly.
Klinické známky gastrointestinální toxicity limitovaly dávku u opic. U potkanů byla při dávkách
odpovídajících 1- až 2násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky
pozorována těžká toxicita AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována žádná relevantní systémová
toxicita.

Embryotoxicita/teratogenita

Při denním podávání dávek toxických pro matku v období organogeneze nebyl larotrektinib teratogenní ani embryotoxický. U obou druhů prochází
larotrektinib placentou.

Reprodukční toxicita

Studie fertility nebyly s larotrektinibem provedeny. V 3měsíčních studiích toxicity neměl larotrektinib
v nejvyšších hodnocených dávkách odpovídajících přibližně 7násobku na samčí reprodukční orgány u potkanů a opic. Kromě toho neměl larotrektinib vliv ani na
spermatogenezi u potkanů.

V 1měsíční studii opakovaného podávání dávek u potkanů bylo pozorováno nižší množství corpora
lutea, zvýšená incidence období anestru a pokles hmotnosti dělohy spojený s atrofií dělohy. Tyto
účinky byly reverzibilní. Ve 3měsíčních studiích toxicity u potkanů a opic nebyly při dávkách
odpovídajících přibližně 3násobku u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorovány žádné účinky na samičí reprodukční
orgány.

Larotrektinib byl podáván juvenilním potkanům od 7. do 70. dne po narození Mortalita před odstavením kojených mláďat úrovni, odpovídající 2,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Účinky na růst a nervový systém
byly pozorovány při 0,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Hmotnostní přírůstek u mláďat samců, tak samicexpozice k nárůstu, zatímco u samců zůstal hmotnostní přírůstek snížený i po odstavení, bez zotavení.
Zpomalení růstu samců bylo spojeno s opožděnou pubertou. Účinky na nervový systém funkce zadních končetin a pravděpodobně vyšší incidence zavřených očních víčekčástečné zotavení. Při vysoké dávkové úrovni byl také hlášen pokles míry zabřeznutí, a to i přes
normální páření.

Genotoxicita a kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly s larotrektinibem provedeny.
Larotrektinib nebyl v testech bakteriální reverzní mutace mutageneze mutagenní. V mikronukleárním in vivo testu u myší byl larotrektinib při maximální
tolerované dávce 500 mg/kg negativní.

Farmakologické studie bezpečnosti

Farmakologie bezpečnosti larotrektinibu byla posuzována v několika studiích in vitro a in vivo, jež
hodnotily jeho účinky na kardiovaskulární, respirační, gastrointestinální a centrální nervovou soustavu
různých zvířecích druhů. Larotrektinib neměl při expozici léčebné expozice u člověka, žádný nežádoucí účinek na hemodynamické parametry a intervaly EKG
u telemetricky sledovaných opic. Larotrektinib nevykázal při expozici vyšší, než je expozice u člověka, žádné neurobehaviorální nálezy u dospělých zvířat a makaků jávskýchléčebná expozice u člověka, žádný vliv na respirační funkce. U potkanů larotrektinib zrychloval
střevní tranzit a zvyšoval žaludeční sekreci a aciditu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Čištěná voda
Sacharosa
Hydroxypropylbetadex 0,Glycerol Sorbitol Dihydrát natrium-citrátu Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát kyseliny citronové Propylenglykol Kalium-sorbát Methylparaben Citronové aroma
Přírodní aroma

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po prvním otevření: 30 dní.
Uchovávejte v chladničce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z jantarově hnědého skla z polypropylenu
Krabička obsahuje jednu lahvičku se 100 ml perorálního roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití:

Perorální stříkačka
- Použijte vhodnou stříkačku pro perorální podání se značkou CE a adaptér lahvičky 28 mm- Pro objemy menší než 1 ml použijte stříkačku s objemem 1 ml se značkami na stupnici
po 0,1 ml.
- Pro objemy 1 ml a vyšší použijte stříkačku s objemem 5 ml se značkami na stupnici po
0,2 ml.
- Lahvičku otevřete: stlačte víčko lahvičky a otočte je proti směru hodinových ručiček.
- Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér lahvičky a ujistěte se, že je pevně připojen.
- Uchopte stříkačku pro perorální podání a píst stlačte zcela dolů. Stříkačku pro perorální podání
zasuňte do otvoru v adaptéru. Lahvičku otočte dnem vzhůru.
- Píst táhněte směrem dolů a naplňte stříkačku pro perorální podání malým množstvím roztoku,
poté píst zatlačte směrem nahoru, aby ze stříkačky unikly případné bubliny. Píst pak táhněte
dolů ke značce stupnice označující předepsané množství roztoku v mililitrech.
- Lahvičku nyní otočte hrdlem nahoru a vyjměte stříkačku pro perorální podání z adaptéru
lahvičky.
- Píst stříkačky v ústech pomalu stlačujte a tekutinu přitom směřujte na vnitřní stranu tváře. To
napomáhá procesu přirozeného polykání.
- Lahvičku uzavřete původním víčkem
Nasogastrická sonda
- Použijte vhodnou nasogastrickou sondou. Vnější průměr nasogastrické sondy musí být zvolen
podle charakteristik pacienta. Typický průměr sondy, délka sondy a odvozené primární objemy
plnění jsou uvedeny v tabulce 9.
- Krmení má být přerušeno a sonda propláchnuta nejméně 10 ml vody. POZNÁMKA: Viz
výjimky týkající se novorozenců a pacientů s omezením tekutin v níže uvedeném bodě.
- K podání přípravku VITRAKVI do nasogastrické sondy je třeba použít vhodnou stříkačku.
Znovu sondu propláchněte nejméně 10 ml vody, aby bylo jisté, že přípravek VITRAKVI byl
podán, a sonda byla propláchnuta.
Novorozenci a děti s omezeným příjmem tekutin mohou k podání přípravku VITRAKVI
vyžadovat minimální proplachovací objem 0,5 až 1 ml nebo propláchnutí vzduchem.
- Znovu zahajte krmení.

Tabulka 9: Doporučené rozměry sondy podle věkových skupin
Pacient Průměr sondy pro
standardní výživu
Průměr sondy pro
velmi hustou
výživu
Délka sondy
Objem pro
naplnění sondy
Novorozenec 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,Dítě 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,Dospělý 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1385/003– VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září Datum posledního prodloužení registrace: 7. července


10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 2 mg natrium-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirý až žlutý nebo oranžový nebo červený nebo hnědavý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se
solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy - kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce
pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a
- pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčiv.

Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí
validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění
nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m2 dvakrát denně výši 100 mg na dávku
Vynechání dávky
Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž
užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá pak užít
dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením.

Úprava dávky
U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se
však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity.

U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů
funkce jater:
- Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na
stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Jestliže nežádoucí účinek vymizí do 4 týdnů, podávání
přípravku lze znovu zahájit v dávce odpovídající úpravě dávky dle tabulky níže.
- Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů.

Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny
v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků
Úprava dávky
Dospělí a
pediatričtí pacienti s plochou
povrchu těla alespoň 1,0 mPediatričtí pacienti s plochou
povrchu těla méně než 1,0 mPrvní 75 mg dvakrát denně 75 mg/m2 dvakrát denně
Druhá 50 mg dvakrát denně 50 mg/m2 dvakrát denně
Třetí 100 mg jednou denně 25 mg/m2 dvakrát denněa
a Pediatričtí pacienti užívající 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce i v případě, že během léčby plocha povrchu
jejich těla přesáhne 1,0 m². Maximální dávka při třetí úpravě dávky má být 25 mg/m² dvakrát denně.

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno
podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby
přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních
hodnot testů funkce jater
Laboratorní parametry Doporučená opatření
2. stupeň ALT a/nebo AST
- Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová
laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek
neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek
přerušit nebo dávky snížit.
3. stupeň ALT a/nebo AST
nebo
4. stupeň ALT a/nebo AST
< 2krát ULN
- Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví
nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často
sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek
neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu.
Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale
vysaďte.
- Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu
zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující
úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch
pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
- Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení
hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale
vysaďte.
ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN
s bilirubinem ≥ 2krát ULN
- Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se
nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu
z výchozího stavu.
- Zvažte trvalé vysazení léčby.
- Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž
přínos převažuje nad rizikem.
- Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat
nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení
léčby často sledujte funkci jater.
- Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek
vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte.
ALT alaninaminotransferáza
AST aspartátaminotransferáza
ULN horní hranice normy
Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou klasifikaceU pacientů s lehkou poruchou funkce jater nedoporučuje
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná
Současné podávání se silnými inhibitory CYP3APokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku
VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lze
podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání
inhibitoru CYP3A4
Způsob podání

Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání.

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální
biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné.

Perorální roztok se podává ústy pomocí stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml nebo 5 ml nebo
enterálně pomocí nazogastrické sondy.
- Pro dávky do 1 ml se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 1 ml. Vypočítaný objem
dávky se má zaokrouhlit na nejbližších 0,1 ml.
- Pro dávky 1 ml a vyšší se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 5 ml. Dávku je
nutno stanovit na nejbližších 0,2 ml objemu.
- Přípravek VITRAKVI se nesmí mísit s výživovými přípravky, pokud se podává nazogastrickou
sondou. Mísení s výživovými přípravky by mohlo vést k neprůchodnosti sondy.
- Pokyny k použití stříkaček pro perorální podání a vyživovacích sond viz bod 6.6.

Perorální roztok VITRAKVI lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale přípravek VITRAKVI se nemá
užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost napříč nádorovými typy

Přínos přípravku VITRAKVI byla stanovena v jednoramenných klinických studiích zahrnující
relativně malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek
přípravku VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového
výskytu a trvání odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně
tak i na doprovodných genetických změnách používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos,
nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány
Neurologické nežádoucí účinky

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně
závratě, poruch chůze a parestezie charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti
a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby
přípravkem VITRAKVI
Hepatotoxicita

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,
včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. U dospělých pacientů byly
hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti
a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN.
U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity
podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu
prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater
včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny
aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji
Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp

U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými
induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice
Antikoncepce u žen a mužů

Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení
léčby používat vysoce účinnou antikoncepci Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby
během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce
účinnou antikoncepci
Důležité informace o některých složkách přípravku

Natrium-benzoát: tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg v 1 ml.
Sodík: tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na larotrektinib

Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrát cytochromu P450 karcinomu prsu inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem,
telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitemlarotrektinibu v plazmě Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo Cmax larotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát.
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát.

Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib
Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A
a silnými induktory P-gp rifampicinem nebo třezalkou tečkovanouse ho vyvarovat Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg
dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu po dobu 11 dní snížilo Cmax larotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici
klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.


Účinky larotrektinibu na jiné látky

Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku
VITRAKVI a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slabý
inhibitor CYP3A.
Při současném podávání přípravku se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus nebo
takrolimuspodávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek
VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit.

Účinky larotrektinibu na substráty CYP2BStudie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání
larotrektinibu se substráty CYP2B6
Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1. Nebyly provedeny žádné
klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že současné
podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 expozici.

Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR CYP2C rodinu a UGTCYP2C19 expozici.

Hormonální antikoncepce
Na základě dostupných údajů se nepředpokládá, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově
účinkujících přípravků hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám
užívajícím systémově účinkující přípravky hormonální antikoncepce, aby k této antikoncepci přidaly
bariérovou metodu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu
těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI
podstoupit těhotenský test.
Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň
jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. Na základě dostupných
údajů se nepředpokládá, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově účinkující hormonální
antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově účinkující
hormonální antikoncepci, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.
Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby
během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce
účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno.

Fertilita

Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po
opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, jimž byl
podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava, převážně 1. a
2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba
upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem
VITRAKVI na ně nemá negativní vliv
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI frekvence zvýšená hladina ALT Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počtu
neutrofilů počtu trombocytů, svalové slabosti a zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie hmotnosti a zvracení Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se
vyskytlo u 2 % pacientů zvýšené hladiny AST, poruch chůze, zvracení, svalové slabosti, únavy a nauzeynežádoucích účinků vedoucích ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 335 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu
NTRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci 75,2Nežádoucí účinky léčiva hlášené u pacientů v tabulce 3 a tabulce 4.

Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů.
Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi
časté < 1/1 000V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů pozitivních na fúzní gen TRK léčených
přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Frekvence Všechny stupně 3. /4. stupeň
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Snížený počet neutrofilů
Snížený počet leukocytů

Časté Snížený počet trombocytů
Anemie
Snížený počet neutrofilů
Méně časté Snížený počet leukocytů
Snížený počet
trombocytůePoruchy nervového
systému
Velmi časté Závrať
Časté

Poruchy chůze
Parestezie

Poruchy chůze
Méně časté Závrať
Parestezie
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem

Časté Dysgeuziec Průjem
Méně časté Zvracení
Nauzea
Poruchy jater
a žlučových cest
Není známo Poškození jaterd Poškození jatera
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie
Časté Svalová slabost
Méně časté Myalgie
Svalová slabosta, b
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava
Méně časté Únava
Vyšetření Velmi časté Zvýšená alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza Zvýšení tělesné hmotnosti
hmotnosti
Časté Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi
Zvýšená
alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza
Zvýšení tělesné hmotnosti
tělesné hmotnostiMéně časté Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvia, b

a Byly hlášeny reakce 4. stupně
b Frekvence činila u každého stupně < 1 %
c Nežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“
d Zahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů pozitivních na fúzní gen TRK léčených
přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce Třídy
orgánových
systémů
Frekvence Kojenci a
batolata
Děti

Dospívající

Pediatričtí
pacienti
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
trombocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Anemie
Snížený počet
neutrofilů
Snížený počet
leukocytů
Snížený počet
trombocytů
Časté Snížený počet
trombocytů
Snížený počet
trombocytů

Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Závrať
Časté Závrať

Závrať
Parestezie
Poruchy chůze
Parestezie
Poruchy chůze
Závrať
Parestezie
Poruchy chůze
Gastrointestináln
í poruchy
Velmi časté Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Průjem
Časté Dysgeuzie Dysgeuzie
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Myalgie Myalgie
Časté Svalová slabost Svalová slabost Myalgie
Svalová slabost
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava Únava Únava Únava
Vyšetření Velmi časté Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnosti
Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšená
alkalická fosfatáza
v krvi
Zvýšená
Alaninaminotransa
eráza Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnostiZvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Časté Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšení tělesné
hmotnosti
přírůstek tělesné
hmotnosti
a Kojenci/batolata alkalické fosfatázy v krvi stupně 4. Případy stupně 3 zahrnovaly 12 případů snížení počtu neutrofilů případech anemie, zvýšené ALT a zvýšení tělesné hmotnosti zvýšené alkalické fosfatázy v krvi , průjmu a zvracení a 1 případ zvýšené AST.
b Děti počtu neutrofilů poruchy chůze, zvracení, zvýšení tělesné hmotnosti c Dospívající případu únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neurologické nežádoucí účinky
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 zahrnoval poruchy chůze Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické
nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať parestezii případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou aktivitou, jimž bylo nutné
snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu
Hepatotoxicita
U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,
včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu.
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti zvýšení hladiny aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 6 pacientů AST u 3 pacientů AST 3. stupně u 16 pacientů v prvních třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT
2. stupně bylo pozorováno u 34 pacientů hladiny ALT 1. stupně pak u 157 pacientů Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 13 pacientů, resp. 12 hladiny ALT a AST 3. a 4. stupně.
U dospělých pacientů byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2.,
3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek
VITRAKVI vysazen a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale
vysazena
Další informace týkající se zvláštních populací

Pediatričtí pacienti
Z 335 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 124 18 let závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku VITRAKVI nebo
přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně častěji pozorovány u
pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 69 % pacientů od narození do < 3 měsíce a u 48 % pacientů
ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů vedlo k přerušení studijní
medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.

Starší pacienti
Z 335 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI
podáván, bylo 65 nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať pacientůporuchy chůze starších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem VITRAKVI jsou omezené. Příznaky předávkování nebyly
stanoveny. V případě předávkování mají lékaři zajistit obecná podpůrná opatření a pacienta léčit
symptomaticky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory
proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Larotrektinib je adenosintrifosfát receptorů kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB
a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty
IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát
vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk
s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu,
nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.

In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRKa NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní
proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují
navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku
nádoru způsobeného fúzí TRK.

Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK.
Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy
TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace
v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu
zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost
souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK
inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uvedena níže

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie
U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až
900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu.
Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo
pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a
24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms

Klinická účinnost

Přehled studií
Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených
klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory studie stále probíhají.
Účast ve studii 1 a studii 3 i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval 272 pacientů
s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění
posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla
k červenci 2022 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení pacientů byla
předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient
dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzuv pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky
významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla četnost celkové odpovědi na
léčbu zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí Kromě toho bylo ve studii 2 nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Čtyřicet ze 41 pacientů s primárními
nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu předchozí systémovou léčbuRECIST, verze 1.1.

Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů –
sekvenování nové generace polymerázové řetězové reakce in situ hybridizace testování použité u 5 pacientů.

Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti
u solidních a primárních nádorů CNS
Název studie,
design studie a populace pacientů
Dávka a léková forma Typ nádoru zařazený do
analýzy účinnosti
n
Studie NCT
• Otevřená studie zvyšování dávky
a rozšíření populace fáze 1; pro
rozšiřující fázi byla nutná prezence
nádorů s fúzním genem NTRK
• Dospělí pacienti solidními nádory s fúzním genem NTRK
Dávky až 200 mg
jednou nebo dvakrát
denně tobolky nebo 20 mg/ml
perorální roztokŠtítná žláza Slinné žlázy GIST Sarkom měkké tkáně NSCLC Primární nádor neznámého
původu Studie 2 „NAVIGATE“

NCT• Mezinárodní otevřená multinárodní
studie nádorů fáze 2 typu „basket“
• Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let
s pokročilými solidními nádory s fúzním
genem NTRK
100 mg dvakrát denně
nebo 20 mg/ml
perorální roztokSarkom měkké tkáně
Štítná žláza NSCLC Slinné žlázy Tlusté střevo Primární nádor CNS Melanom Pankreas Prs, nesekreční Prs, sekreční Cholangiokarcinom GIST Prostata Appendix, atypický
karcinom plic, sarkom kosti,
děložní čípek, játrae,
duodenum, zevní zvukovodb,
žaludek, jícen, SCLC b, d,
rektum, thymus, primární
nádor neznámého původu,
uroteliální karcinom, děloha
Studie 3 „SCOUT“

NCT• Mezinárodní otevřená studie zvyšování
dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro
kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná
prezence pokročilých solidních nádorů
s fúzním genem NTRK, včetně lokálně
pokročilého dětského fibrosarkomu
• Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 1 měsíc až
21 let s pokročilým karcinomem nebo
s primárními nádory CNS
Dávky až 100 mg/mdvakrát denně 100 mg tobolky nebo
20 mg/ml perorální
roztokInfantilní fibrosarkom
Sarkom měkké tkáně
Primární nádor CNS Kongenitální mezoblastický
nefrom Sarkom kosti Štítná žláza Melanom Prs, nesekreční Celkový počet pacientů nádory CNS neurogliálních nádorů a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovanýchzkoušejícím
a GIST: gastrointestinální stromální nádor
b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic, NSCLC, SCLC,
karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu tkáně
c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic
d SCLC: malobuněčný karcinom plic
e Hepatocelulární karcinom

Výchozí charakteristiky 272 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze
byly následující: medián věku 41 let pacientů ve věku ≥ 18 let, 57 % europoidní rasy a 49 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0–1 léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Z těchto
pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové
léčby. Dvacet šest procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu.
U těchto 272 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně infantilní fibrosarkom žláz Výchozí charakteristiky u 41 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené
zkoušejícím byly následující: medián věku 11 let a 13 pacientů ≥ 18 let, 28 pacientů europoidní rasy a 20 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle
ECOG PS 0-1 karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián
předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1.

Výsledky hodnocení účinnosti
Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání
odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace primárními nádory CNS
Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS
Parametr účinnosti Analýza u solidních nádorů bez
primárních nádorů CNS
Analýza u solidních nádorů
s primárními nádory CNS
Četnost celkové odpovědi
na léčbu [95% CI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Úplná odpověď Úplná patologická
odpověďc
% Částečná odpověď Doba do první odpovědi
[rozmezí]
1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Trvání odpovědi v měsících[rozmezí]
% s trváním ≥ 12 měsíců
% s trváním ≥ 24 měsíců
% s trváním ≥ 36 měsíců
43,
[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,
[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %
+ znamená pokračující stav
a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS
b Hodnocení zkoušejícího buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS
c Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně
podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné
životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů
byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu nádoru*
Typ nádoru
Počet
pacientů
ORRa DOR
% 95% CI měsíce Rozmezí Primární nádor CNS 41 22 % 11 %, 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Štítná žláza 30 63 % 44 %, 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,Plíce 27 74 % 54 %, 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Slinné žlázy 25 84 % 64 %, 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Tlusté střevo 18 50 % 26 %, 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Prs 11
Nesekrečníc 6 50 % 12 %, 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekrečníb 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 75 % NR 11,1+, 31,Melanom 9 44 % 14 %, 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %, 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinální
stromální nádor 5 80 % 28 %, 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Sarkom kosti 3 33 % 1 %, 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitální
mezoblastický nefrom 2 100 % 16 %, 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+, 44,DOR: trvání odpovědi
uje pokračující odpověď
* u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom neznámého původu jícnu, rekta, thymu, dělohy a uroteliální karcinom + označuje pokračující odpověď
a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s
primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni zkoušejícím pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.b se 3 úplnými odpověďmi, 1 částečnou odpovědí
c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi

Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti
s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje
nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet
očekávanou odpověď u specifického typu nádoru.

U dospělé subpopulace
U 238 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 52 % u
128 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 110 pacientů beze změn
genomu byla ORR 76 %.

Primární soubor sdružené analýzy

Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 272 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS.
Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 19,6 měsíce základě údajů z července 2022. Padesát sedm procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu
12 měsíců nebo déle, 34 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 21 %
užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle; následné sledování v době analýzy stále
probíhalo.
V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 58, 74] odpovědí
trvalo 24 měsíců nebo déle a 51 % [95% CI: 42, 60] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát
šest CI: 72, 82] po dvou letech po zahájení léčby a 72 % [95% CI: 66, 78] bylo naživu po třech letech;
mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl v době
provádění analýzy 30,8 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 65 % [95% CI: 59, 71] po
roce, 56 % [95% CI: 49, 62] po 2 letech a 43 % [95% CI: 36, 50] po 3 letech.
Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 79 %.

Pacienti s primárními nádory CNS

K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 9 pacientů s primárními nádory CNS, přičemž 1 ze 41 pacientů Dvanáct pacientů pohybovala od 1,7 do 50,9 měsíce a u 13 ze 41 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž jeden
z těchto pacientů podstupoval léčbu po progresi.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny
larotrektinibu v plazmě hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku.
Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr
provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro OATP1B1 ani pro OATP1B3.

Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl
vliv na clearance substrátů těchto CYP.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci
a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.

Absorpce

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok.
Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky
byla 34 % formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž Cmax bylo
o 36 % vyšší u perorálního roztoku.
Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván
přípravek VITRAKVI, hodnota Cmax larotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně
35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna.

Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib
Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny
odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního
traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib
nějaký vliv.

Distribuce

Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním
podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se
in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr
koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9.

Biotransformace

Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavní
složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib po odloučení skupiny hydroxypyrrolidin-urea
Eliminace

Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce
100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku
VITRAKVI 34 l/h.

Exkrece

Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům
bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v.
mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované
radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka
tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 %
celkové hodnoty clearance.

Linearita/nelinearita

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce
a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti
Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než
u dospělých Údaje definující expozici u malých dětí omezené
Tabulka 8: Expozice dávky 100 mg/m2 s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně.
Věková skupina n=348b Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc C
max AUCa
až < 3 měsíců 9 4,2 4,3 až < 6 měsíců 4 2,6 2,6 až < 12 měsíců 18 2,5 1,1 až < 2 roky 9 2,0 1,2 až < 6 let 31 2,0 1,6 až < 12 let 26 1,5 1,12 až < 18 let 27 1,2 1,≥ 18 let 224 1,0 1,a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase po dobu 24 hodin v den b počet pacientů od sběru dat 26. listopadu c násobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl

Starší pacienti
Údaje o podávání přípravku starším pacientům jsou omezené. Farmakokinetické údaje jsou
k dispozici pouze u 2 pacientů starších 65 let.

Pacienti s poruchou funkce jater
U subjektů s lehkou klasifikacekontrolních subjektů s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
bylo ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné, resp.
3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla, a to
1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých
kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví
byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka
larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné
zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.

Další zvláštní populace
Nezdá se, že by pohlaví mělo v klinicky významném rozsahu vliv na farmakokinetiku larotrektinibu.
Ke zkoumání potenciálního vlivu rasového původu na systémovou expozici larotrektinibu nebyl
k dispozici dostatek údajů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Systémová toxicita byla hodnocena ve studiích s denním perorálním podáváním potkanům a opicím
po dobu až 3 měsíců. Dávku limitující kožní léze byly pozorovány pouze u potkanů a byly primární
příčinou mortality a morbidity. U opic kožní léze pozorovány nebyly.
Klinické známky gastrointestinální toxicity limitovaly dávku u opic. U potkanů byla při dávkách
odpovídajících 1- až 2násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky
pozorována těžká toxicita AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována žádná relevantní systémová
toxicita.

Embryotoxicita/teratogenita

Při denním podávání dávek toxických pro matku v období organogeneze nebyl larotrektinib teratogenní ani embryotoxický. U obou druhů prochází
larotrektinib placentou.

Reprodukční toxicita

Studie fertility nebyly s larotrektinibem provedeny. V 3měsíčních studiích toxicity neměl larotrektinib
v nejvyšších hodnocených dávkách odpovídajících přibližně 7násobku na samčí reprodukční orgány u potkanů a opic. Kromě toho neměl larotrektinib vliv ani na
spermatogenezi u potkanů.

V 1měsíční studii opakovaného podávání dávek u potkanů bylo pozorováno nižší množství corpora
lutea, zvýšená incidence období anestru a pokles hmotnosti dělohy spojený s atrofií dělohy. Tyto
účinky byly reverzibilní. Ve 3měsíčních studiích toxicity u potkanů a opic nebyly při dávkách
odpovídajících přibližně 3násobku u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorovány žádné účinky na samičí reprodukční
orgány.

Larotrektinib byl podáván juvenilním potkanům od 7. do 70. dne po narození Mortalita před odstavením kojených mláďat úrovni, odpovídající 2,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Účinky na růst a nervový systém
byly pozorovány při 0,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Hmotnostní přírůstek u mláďat samců, tak samicexpozice k nárůstu, zatímco u samců zůstal hmotnostní přírůstek snížený i po odstavení, bez zotavení.
Zpomalení růstu samců bylo spojeno s opožděnou pubertou. Účinky na nervový systém funkce zadních končetin a pravděpodobně vyšší incidence zavřených očních víčekčástečné zotavení. Při vysoké dávkové úrovni byl také hlášen pokles míry zabřeznutí, a to i přes
normální páření.

Genotoxicita a kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly s larotrektinibem provedeny.
Larotrektinib nebyl v testech bakteriální reverzní mutace mutageneze mutagenní. V mikronukleárním in vivo testu u myší byl larotrektinib při maximální
tolerované dávce 500 mg/kg negativní.

Farmakologické studie bezpečnosti

Farmakologie bezpečnosti larotrektinibu byla posuzována v několika studiích in vitro a in vivo, jež
hodnotily jeho účinky na kardiovaskulární, respirační, gastrointestinální a centrální nervovou soustavu
různých zvířecích druhů. Larotrektinib neměl při expozici léčebné expozice u člověka, žádný nežádoucí účinek na hemodynamické parametry a intervaly EKG
u telemetricky sledovaných opic. Larotrektinib nevykázal při expozici vyšší, než je expozice u člověka, žádné neurobehaviorální nálezy u dospělých zvířat a makaků jávskýchléčebná expozice u člověka, žádný vliv na respirační funkce. U potkanů larotrektinib zrychloval
střevní tranzit a zvyšoval žaludeční sekreci a aciditu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Čištěná voda
Hydroxypropylbetadex 0,Sukralosa Dihydrát natrium-citrátu Natrium-benzoát Jahodové aroma
Kyselina citronová
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření: 10 dní.
Uchovávejte v chladničce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z jantarově hnědého skla z polypropylenu
Krabička obsahuje dvě lahvičky, každá s 50 ml perorálního roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití:

Perorální stříkačka
- Použijte vhodnou stříkačku pro perorální podání se značkou CE a adaptér lahvičky 28 mm- Pro objemy menší než 1 ml použijte stříkačku s objemem 1 ml se značkami na stupnici
po 0,1 ml.
- Pro objemy 1 ml a vyšší použijte stříkačku s objemem 5 ml se značkami na stupnici po
0,2 ml.
- Lahvičku otevřete: stlačte víčko lahvičky a otočte je proti směru hodinových ručiček.
- Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér lahvičky a ujistěte se, že je pevně připojen.
- Uchopte stříkačku pro perorální podání a píst stlačte zcela dolů. Stříkačku pro perorální podání
zasuňte do otvoru v adaptéru. Lahvičku otočte dnem vzhůru.
- Píst táhněte směrem dolů a naplňte stříkačku pro perorální podání malým množstvím roztoku,
poté píst zatlačte směrem nahoru, aby ze stříkačky unikly případné bubliny.
- Píst pak táhněte dolů ke značce stupnice označující předepsané množství roztoku v mililitrech.
- Lahvičku nyní otočte hrdlem nahoru a vyjměte stříkačku pro perorální podání z adaptéru
lahvičky.
- Píst stříkačky v ústech pomalu stlačujte a tekutinu přitom směřujte na vnitřní stranu tváře. To
napomáhá procesu přirozeného polykání.
- Lahvičku uzavřete původním víčkem
Nasogastrická sonda
- Použijte vhodnou nasogastrickou sondou. Vnější průměr nasogastrické sondy musí být zvolen
podle charakteristik pacienta. Typický průměr sondy, délka sondy a odvozené primární objemy
plnění jsou uvedeny v tabulce 9.
- Krmení má být přerušeno a sonda propláchnuta nejméně 10 ml vody. POZNÁMKA: Viz
výjimky týkající se novorozenců a pacientů s omezením tekutin v níže uvedeném bodě.
- K podání přípravku VITRAKVI do nasogastrické sondy je třeba použít vhodnou stříkačku.
Znovu sondu propláchněte nejméně 10 ml vody, aby bylo jisté, že přípravek VITRAKVI byl
podán, a sonda byla propláchnuta.
Novorozenci a děti s omezeným příjmem tekutin mohou k podání přípravku VITRAKVI
vyžadovat minimální proplachovací objem 0,5 až 1 ml nebo propláchnutí vzduchem.
- Znovu zahajte krmení.

Tabulka 9: Doporučené rozměry sondy podle věkových skupin
Pacient Průměr sondy pro
standardní výživu
Průměr sondy pro
velmi hustou
výživu
Délka sondy
Objem pro
naplnění sondy
Novorozenec 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,Dítě 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,Dospělý 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1385/004– VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září Datum posledního prodloužení registrace: 7. července

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.





















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT
POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNEČNOU
REGISTRACI PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propuštění šarží

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci měsíců od jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14-a nařízení

Popis Termín splnění
Za účelem dalšího potvrzení histologicky nezávislé účinnosti larotrektinibu a
prozkoumání mechanismů primární a sekundární rezistence by měl držitel
rozhodnutí o registraci předložit souhrnnou analýzu větší velikosti vzorku
včetně závěrečné zprávy ze studie LOXO-TRK-15002
31. března Aby bylo možné dále zkoumat dlouhodobou toxicitu a vývojové účinky
larotrektinibu u dětských pacientů, se zvláštním zaměřením na
neurodevelopment včetně kognitivních funkcí, měl by držitel rozhodnutí o
registraci předložit závěrečnou zprávu studie LOXO-TRK-15003 včetně následného 5letého sledování dat.
31. března























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Tobolku polykejte celou.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VITRAKVI 25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Tobolku polykejte celou.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU



17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Tobolku polykejte celou.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VITRAKVI 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK



4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ


Tobolku polykejte celou.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU



17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: sacharosu, E 420, E 1520, E 218. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

100 ml perorálního roztoku


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP
Po otevření spotřebujte do 30 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VITRAKVI 20 mg/ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: sacharosu, E 420, E 1520, E 218. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

100 ml perorálního roztoku


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP
Po otevření spotřebujte do 30 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU



17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: E 211. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

x 50 ml perorálního roztoku


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP
Po otevření spotřebujte do 10 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VITRAKVI 20 mg/ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok
larotrectinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibi sulfas odpovídající larotrectinibum 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: E 211. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

50 ml perorálního roztoku


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP
Po otevření spotřebujte do 10 dní.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU



17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky
larotrectinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
- Příbalová informace byla napsána tak, aby oslovovala osobu, která má léčivý přípravek užívat.
Jestliže podáváte tento přípravek svému dítěti, nahraďte v celém textu zájmena „Vy“, „Vás“,
„Vám“ atd. spojením „Vaše dítě“, „Vašemu dítěti“ atd.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek VITRAKVI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VITRAKVI užívat
3. Jak se přípravek VITRAKVI užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek VITRAKVI uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek VITRAKVI a k čemu se používá

K čemu se přípravek VITRAKVI používá
Přípravek VITRAKVI obsahuje léčivou látku larotrektinib.

Používá se u dospělých, dospívajících a dětí k léčbě solidních těla, které jsou způsobeny změnou genu neurotrofní receptorové tyrozinkinázy NTRKPřípravek VITRAKVI se používá pouze tehdy, když
- nádory jsou v pokročilém stadiu nebo se rozšířily do jiných částí těla nebo je pravděpodobné,
že by operace k jejich odstranění vyvolala závažné komplikace, a
- neexistují u nich uspokojivé možnosti léčby.

Než Vám bude přípravek VITRAKVI podán, lékař provede vyšetření, aby zjistil, zda u Vás došlo ke
změně genu NTRK.

Jak přípravek VITRAKVI působí
U pacientů, jejichž nádorové onemocnění je způsobeno změněným genem NTRK, změna genu
způsobí, že tělo začne tvořit abnormální bílkovinu zvanou fúzní bílkovina TRK, jejíž přítomnost může
vést k nekontrolovanému množení buněk a vzniku nádoru. Přípravek VITRAKVI blokuje činnost
fúzních bílkovin TRK, a tím může rozvoj nádorového onemocnění zpomalit nebo ukončit. Může také
pomoci ke zmenšení nádoru.

Máte-li jakékoli otázky k tomu, jak přípravek VITRAKVI působí a proč Vám byl předepsán, zeptejte
se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VITRAKVI užívat

Neužívejte přípravek VITRAKVI
- jestliže jste alergický
Testy a vyšetření
Přípravek VITRAKVI může v krvi zvyšovat hladinu jaterních enzymů ALT a AST a bilirubinu. Před
začátkem léčby i v jejím průběhu bude lékař provádět krevní testy, aby si ověřil hladinu ALT, AST
a bilirubinu a to, jak Vám játra fungují.

Další léčivé přípravky a přípravek VITRAKVI
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalmohou mít vliv na to, jak přípravek VITRAKVI působí, nebo přípravek VITRAKVI může ovlivňovat
působení těchto léků.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zvláště v případě, pokud užíváte některý
z následujících léků:
- léky používané k léčbě plísňových nebo bakteriálních infekcí zvané itrakonazol, vorikonazol,
klarithromycin, telithromycin, troleandomycin,
- lék používaný k léčbě Cushingova syndromu zvaný ketokonazol,
- léky používané k léčbě infekce HIV zvané atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir,
sachinavir, rifabutin, efavirenz,
- lék používaný k léčbě deprese zvaný nefazodon,
- léky používané k léčbě epilepsie zvané fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
- rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese zvaný třezalka tečkovaná,
- lék používaný k léčbě tuberkulózy zvaný rifampicin,
- lék používaný k úlevě od silné bolesti zvaný alfentanil,
- léky používané k předcházení odmítnutí orgánu po jeho transplantaci zvané cyklosporin,
sirolimus, takrolimus,
- lék používaný k léčbě neobvyklého srdečního rytmu zvaný chinidin,
- léky používané k léčbě migrén zvané dihydroergotamin, ergotamin,
- lék používaný k léčbě dlouhodobé bolesti zvaný fentanyl,
- lék používaný ke zvládání mimovolních pohybů nebo zvuků zvaný pimozid,
- lék pomáhající přestat s kouřením zvaný bupropion,
- léky používané ke snížení hladiny cukru v krvi zvané repaglinid, tolbutamid,
- lék, který brání vzniku krevních sraženin, zvaný warfarin,
- lék používaný ke snížení množství kyseliny produkované v žaludku zvaný omeprazol,
- lék používaný ke kontrole vysokého krevního tlaku zvaný valsartan,
- skupina léků používaných ke snížení hladiny cholesterolu zvané statiny,
- hormonální léčivé přípravky používané jako antikoncepce, viz bod níže „antikoncepce pro
muže a ženy“.
Pokud se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek VITRAKVI s jídlem a pitím
V době, kdy přípravek VITRAKVI užíváte, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou šťávu.
Mohlo by to totiž zvýšit množství přípravku VITRAKVI ve Vašem těle.

Těhotenství a kojení
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nedoporučuj se užívat přípravek
VITRAKVI během těhotenství, protože účinek přípravku VITRAKVI na nenarozené dítě není znám.

Kojení
Nekojte po dobu užívání tohoto přípravku a 3 dny po užití poslední dávky. To je proto, že není
známo, zda přípravek VITRAKVI přechází do mateřského mléka.

Antikoncepce pro muže a ženy
Po dobu užívání tohoto přípravku je třeba se vyvarovat otěhotnění.
Jestliže byste mohla otěhotnět, je třeba, aby Vám lékař před začátkem léčby provedl těhotenský test.
Během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po poslední dávce musíte používat
účinnou metodu antikoncepce, jestliže
- byste mohla otěhotnět. Pokud užíváte hormonální antikoncepci, je třeba používat ještě
bariérovou metodu, jako např. kondom.
- máte pohlavní styk se ženou, která by mohla otěhotnět.
Zeptejte se lékaře na to, která antikoncepční metoda je pro Vás nejvhodnější.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů
Přípravek VITRAKVI může vyvolat pocit závrati nebo únavy. Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní
prostředky, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.


3. Jak se přípravek VITRAKVI užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaké množství přípravku užívat
Dospělí - Doporučená dávka přípravku VITRAKVI je 100 mg síle 25 mg- Lékař bude dávku přehodnocovat a podle potřeby ji upraví.

Děti a dospívající
- Správnou dávku stanoví Vašemu dítěti lékař na základě jeho výšky a tělesné hmotnosti.
- Maximální doporučená dávka je 100 mg dvakrát denně.
- Lékař bude Vašemu dítěti dávku přehodnocovat a podle potřeby ji upraví.

Pro pacienty, kteří nemohou polykat tobolky, je k dispozici perorální přípravku VITRAKVI.

Jak tento přípravek užívat
- Přípravek VITRAKVI lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
- V době, kdy přípravek VITRAKVI užíváte, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou
šťávu.
- Tobolky přípravku VITRAKVI polykejte celé a zapijte je sklenicí vody. Tobolky neotevírejte,
nežvýkejte ani nedrťte, protože jsou velice hořké.

Jestliže jste užilIhned se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou nebo jděte do nejbližší
nemocnice. S sebou vezměte balení přípravku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste vynechalNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilužití tohoto přípravku zvracel
Jestliže jste přestalNepřerušujte léčbu tímto přípravkem, aniž byste se nejdříve poradilv užívání přípravku VITRAKVI pokračovalPokud nemůžete užívat tento přípravek tak, jak Vám to lékař předepsal, ihned se obraťte na svého
lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže se u Vás objeví některý z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned kontaktujte
svého lékaře:
- pocit závrati pocit necitlivosti nebo pocit pálení rukou nebo chodidel, potíže normálně chodit nežádoucí účinek, může postihnout až 1 osobu z 10nervového systému.
Lékař se může rozhodnout, že Vám dávku sníží, léčbu přeruší nebo ukončí.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté - můžete být bledýkrvinek - příznaky podobné chřipce včetně horečky, což mohou být příznaky nízkého počtu bílých
krvinek - pocit na zvracení nebo zvracení
- průjem
- zácpa
- bolest svalů - pocit únavy - zvýšené množství hladiny jaterních enzymů v krevních testech
- zvýšení tělesné hmotnosti

Časté - mohou se Vám snadněji tvořit modřiny nebo můžete snadněji krvácet, což by mohly být
příznaky sníženého počtu krevních destiček - změna vnímání chuti - svalová slabost
- zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krevních testech
Není známo - je možné, že se u Vás vyskytne kombinace únavy, bolesti pravé horní části břicha, ztráty chuti
k jídlu, pocitu na zvracení nebo zvracení, žloutnutí kůže nebo očí, snadnější tvorby modřin
nebo krvácení a tmavé moči. Může se jednat o problémy s játry.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek VITRAKVI uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
- Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že tobolky vypadají jako poškozené.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek VITRAKVI obsahuje
Léčivou látkou je larotrectinibum.
Jedna tobolka přípravku VITRAKVI 25 mg obsahuje larotrectinibum 25 mg sulfasJedna tobolka přípravku VITRAKVI 100 mg obsahuje larotrectinibum 100 mg sulfas
Dalšími složkami jsou:
Tobolka:
- Želatina
- Oxid titaničitý Potiskový inkoust:
- Šelak bělený bez vosku
- Hlinitý lak indigokarmínu - Oxid titaničitý - Propylenglykol - Dimetikon
Jak přípravek VITRAKVI vypadá a co obsahuje tato lahvička
- Přípravek VITRAKVI 25 mg je dodáván jako bílé neprůhledné tvrdé želatinové tobolky
tobolky.
- Přípravek VITRAKVI 100 mg je dodáván jako bílé neprůhledné tvrdé želatinové tobolky
tobolky.

Krabička obsahuje jednu plastovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující
56 tvrdých želatinových tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel. +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o
tomto přípravku budou přibývat.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok
larotrectinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
- Příbalová informace byla napsána tak, aby oslovovala osobu, která má léčivý přípravek užívat.
Jestliže podáváte tento přípravek svému dítěti, nahraďte v celém textu zájmena „Vy“, „Vás“,
„Vám“ atd. spojením „Vaše dítě“, „Vašemu dítěti“ atd.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek VITRAKVI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VITRAKVI užívat
3. Jak se přípravek VITRAKVI užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek VITRAKVI uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek VITRAKVI a k čemu se používá

K čemu se přípravek VITRAKVI používá
Přípravek VITRAKVI obsahuje léčivou látku larotrektinib.

Používá se u dospělých, dospívajících a dětí k léčbě solidních těla, které jsou způsobeny změnou genu neurotrofní receptorové tyrozinkinázy NTRKPřípravek VITRAKVI se používá pouze tehdy, když
- nádory jsou v pokročilém stadiu nebo se rozšířily do jiných částí těla nebo je pravděpodobné,
že by operace k jejich odstranění vyvolala závažné komplikace, a
- neexistují u nich uspokojivé možnosti léčby.

Než Vám bude přípravek VITRAKVI podán, lékař provede vyšetření, aby zjistil, zda u Vás došlo ke
změně genu NTRK.

Jak přípravek VITRAKVI působí
U pacientů, jejichž nádorové onemocnění je způsobeno změněným genem NTRK, změna genu
způsobí, že tělo začne tvořit abnormální bílkovinu zvanou fúzní bílkovina TRK, jejíž přítomnost může
vést k nekontrolovanému množení buněk a vzniku nádoru. Přípravek VITRAKVI blokuje činnost
fúzních bílkovin TRK, a tím může rozvoj nádorového onemocnění zpomalit nebo ukončit. Může také
pomoci ke zmenšení nádoru.

Máte-li jakékoli otázky k tomu, jak přípravek VITRAKVI působí a proč Vám byl předepsán, zeptejte
se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VITRAKVI užívat

Neužívejte přípravek VITRAKVI:
- jestliže jste alergický
Testy a vyšetření
Přípravek VITRAKVI může v krvi zvyšovat množství jaterních enzymů ALT a AST a bilirubinu.
Před začátkem léčby i v jejím průběhu bude lékař provádět krevní testy, aby si ověřil hladinu ALT,
AST a bilirubinu a to, jak Vám játra fungují.

Další léčivé přípravky a přípravek VITRAKVI
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalmohou mít vliv na to, jak přípravek VITRAKVI působí, nebo přípravek VITRAKVI může ovlivňovat
působení těchto léků.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zvláště v případě, pokud užíváte některý
z následujících léků:
- léky používané k léčbě plísňových nebo bakteriálních infekcí zvané itrakonazol, vorikonazol,
klarithromycin, telithromycin, troleandomycin,
- léky používané k léčbě infekce HIV zvané atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir,
sachinavir, rifabutin, efavirenz,
- lék používaný k léčbě deprese zvaný nefazodon,
- léky používané k léčbě epilepsie zvané fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
- rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese zvaný třezalka tečkovaná,
- lék používaný k léčbě tuberkulózy zvaný rifampicin,
- lék používaný k úlevě od silné bolesti zvaný alfentanil,
- léky používané k předcházení odmítnutí orgánu po jeho transplantaci zvané cyklosporin,
sirolimus, takrolimus,
- lék používaný k léčbě neobvyklého srdečního rytmu zvaný chinidin,
- léky používané k léčbě migrén zvané dihydroergotamin, ergotamin,
- lék používaný k léčbě dlouhodobé bolesti zvaný fentanyl,
- lék používaný ke zvládání mimovolních pohybů nebo zvuků zvaný pimozid,
- lék pomáhající přestat s kouřením zvaný bupropion,
- léky používané ke snížení hladiny cukru v krvi zvané repaglinid, tolbutamid,
- lék, který brání vzniku krevních sraženin, zvaný warfarin,
- lék používaný ke snížení množství kyseliny produkované v žaludku zvaný omeprazol,
- lék používaný ke kontrole vysokého krevního tlaku zvaný valsartan,
- skupina léků používaných ke snížení cholesterolu zvané statiny,
- hormonální léčivé přípravky používané jako antikoncepce, viz bod níže „antikoncepce pro
muže a ženy“.
Pokud se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek VITRAKVI s jídlem a pitím
V době, kdy přípravek VITRAKVI užíváte, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou šťávu.
Mohlo by to totiž zvýšit množství přípravku VITRAKVI ve Vašem těle.

Těhotenství a kojení
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Neměla byste užívat přípravek
VITRAKVI během těhotenství, protože účinek přípravku VITRAKVI na nenarozené dítě není znám.

Kojení
Nekojte po dobu užívání tohoto přípravku a 3 dny po užití poslední dávky. To je proto, že není
známo, zda přípravek VITRAKVI přechází do mateřského mléka.

Antikoncepce pro muže a ženy
Po dobu užívání tohoto přípravku byste se měla vyvarovat otěhotnění.
Jestliže byste mohla otěhotnět, je třeba, aby Vám lékař před začátkem léčby provedl těhotenský test.
Během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po poslední dávce musíte používat
účinnou metodu antikoncepce, jestliže
- byste mohla otěhotnět. Pokud užíváte hormonální antikoncepci, měla byste používat ještě
bariérovou metodu, jako např. kondom.
- máte pohlavní styk se ženou, která by mohla otěhotnět.
Zeptejte se lékaře na to, která antikoncepční metoda je pro Vás nejvhodnější.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů
Přípravek VITRAKVI může vyvolat pocit závrati nebo únavy. Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní
prostředky, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

Přípravek VITRAKVI obsahuje:
- sacharosu: může být škodlivá pro chrup. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry,
poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
- 22 mg sorbitolu v jednom mililitru roztoku. Sorbitol je zdrojem fruktosy. Pokud Vám lékař
sdělil, že nesnášíte nebo Vaše dítě nesnáší některé cukry nebo pokud máte diagnostikovanou
vrozenou nesnášenlivost fruktosy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti
nejsou schopni rozložit fruktosu, informujte svého lékaře, než užijete nebo je Vašemu dítěti
podán tento léčivý přípravek.
- méně než 1 mmol - 1,2 mg propylenglykolu v jednom mililitru roztoku. Pokud je Vaše dítě mladší než 4 týdny,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než mu podáte tento léčivý přípravek, a to
zejména pokud užívá jiné léčivé přípravky, které obsahují propylenglykol nebo alkohol.
- paraben: může způsobit alergické reakce

3. Jak se přípravek VITRAKVI užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaké množství přípravku užívat
Dospělí - Doporučená dávka přípravku VITRAKVI je 100 mg - Lékař bude dávku přehodnocovat a podle potřeby ji upraví.

Děti a dospívající
- Správnou dávku stanoví Vašemu dítěti jeho lékař na základě jeho výšky a tělesné hmotnosti.
- Maximální doporučená dávka je 100 mg - Lékař bude Vašemu dítěti dávku přehodnocovat a podle potřeby ji upraví.

Jak tento přípravek užívat
- Přípravek VITRAKVI lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
- V době, kdy přípravek VITRAKVI užíváte, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou
šťávu.
- Spolu s tímto přípravkem budete potřebovat adaptér lahvičky kterou lze použít k podávání léků do úst. Použijte 1ml stříkačku se značkami na stupnici 0,1 ml
pro dávky menší než 1 ml. Pro dávky 1 ml a vyšší použijte 5ml stříkačku se značkami na
stupnici 0,2 ml.
- Stlačte víčko lahvičky a otočte je proti směru hodinových ručiček; tak lahvičku otevřete.
- Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér lahvičky a ujistěte se, že je pevně připojen.
- Zasuňte píst zcela do stříkačky a stříkačku vložte do otvoru v adaptéru. Lahvičku otočte
dnem vzhůru.
- Píst táhněte směrem dolů a naplňte stříkačku malým množstvím roztoku, poté píst
zatlačte směrem nahoru, aby ze stříkačky unikly případné velké bubliny.
- Píst pak táhněte dolů ke značce stupnice označující dávku roztoku v mililitrech, kterou
Vám lékař předepsal.
- Lahvičku nyní otočte hrdlem nahoru a vyjměte stříkačku z adaptéru.
- Stříkačku vložte do úst a směřujte ji na vnitřní stranu tváře. To Vám pomůže lék
přirozeně spolknout. Píst pomalu stlačujte.
- Víčko nasaďte na lahvičku a pevně ji uzavřete. Adaptér ponechejte nasazený na lahvičce.
Je-li to nutné, lze přípravek VITRAKVI podávat nasogastrickou sondou. Na podrobnosti
se zeptejte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Jestliže jste užilIhned se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou nebo jděte do nejbližší
nemocnice. S sebou vezměte balení přípravku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste vynechalNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilužití tohoto přípravku zvracel
Jestliže jste přestalNepřerušujte léčbu tímto přípravkem, aniž byste se nejdříve poradilv užívání přípravku VITRAKVI pokračovalPokud nemůžete užívat tento přípravek tak, jak Vám to lékař předepsal, ihned se obraťte na svého
lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže se u Vás objeví některý z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned kontaktujte
svého lékaře:
- pocit závrati pocit necitlivosti nebo pocit pálení rukou nebo chodidel, potíže normálně chodit nežádoucí účinek, může postihnout až 1 osobu z 10nervového systému.
Lékař se může rozhodnout, že Vám dávku sníží, léčbu přeruší nebo ukončí.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté - můžete být bledý- příznaky podobné chřipce včetně horečky, což jsou příznaky nízkého počtu bílých krvinek
- pocit na zvracení nebo zvracení
- průjem
- zácpa
- bolest svalů - pocit únavy - zvýšené množství jaterních enzymů v krevních testech
- zvýšení tělesné hmotnosti

Časté - mohou se Vám snadněji tvořit modřiny nebo můžete snadněji krvácet, což by mohly být
příznaky sníženého počtu krevních destiček - změna vnímání chuti - svalová slabost
- zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krevních testech
Není známo - je možné, že se u Vás vyskytne kombinace únavy, bolesti pravé horní části břicha, ztráty chuti
k jídlu, pocitu na zvracení nebo zvracení, žloutnutí kůže nebo očí, snadnější tvorby modřin
nebo krvácení a tmavé moči. Může se jednat o problémy s játry.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek VITRAKVI uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Uchovávejte v chladničce - Chraňte před mrazem.
- Jakmile lahvičku otevřete, musíte přípravek spotřebovat do 30 dní od otevření.
- Přípravek neužívejte, pokud se zdá, že lahvička nebo šroubovací uzávěr byly poškozeny nebo
to vypadá, že obsah lahvičky vytekl.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek VITRAKVI obsahuje
Léčivou látkou je larotrectinibum.
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibum 20 mg
Dalšími složkami jsou:
- Čištěná voda
- Sacharosa
- Hydroxypropylbetadex 0,- Glycerol - Sorbitol - Dihydrát natrium-citrátu - Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného - Monohydrát kyseliny citronové - Propylenglykol - Kalium-sorbát - Methylparaben - Citronové aroma
- Přírodní aroma

Další informace naleznete v bodě 2, „Přípravek VITRAKVI obsahuje“.

Jak přípravek VITRAKVI vypadá a co obsahuje tato lahvička
Přípravek VITRAKVI je čirý, žlutý až oranžový perorální roztok.

Krabička obsahuje jednu skleněnou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 100 ml
perorálního roztoku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel. +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o
tomto přípravku budou přibývat.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



Příbalová informace: informace pro pacienta

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok
larotrectinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
- Příbalová informace byla napsána tak, aby oslovovala osobu, která má léčivý přípravek užívat.
Jestliže podáváte tento přípravek svému dítěti, nahraďte v celém textu zájmena „Vy“, „Vás“,
„Vám“ atd. spojením „Vaše dítě“, „Vašemu dítěti“ atd.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek VITRAKVI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VITRAKVI užívat
3. Jak se přípravek VITRAKVI užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek VITRAKVI uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek VITRAKVI a k čemu se používá


K čemu se přípravek VITRAKVI používá
Přípravek VITRAKVI obsahuje léčivou látku larotrektinib.

Používá se u dospělých, dospívajících a dětí k léčbě solidních těla, které jsou způsobeny změnou genu neurotrofní receptorové tyrozinkinázy NTRKPřípravek VITRAKVI se používá pouze tehdy, když
- nádory jsou v pokročilém stadiu nebo se rozšířily do jiných částí těla nebo je pravděpodobné,
že by operace k jejich odstranění vyvolala závažné komplikace, a
- neexistují u nich uspokojivé možnosti léčby.

Než Vám bude přípravek VITRAKVI podán, lékař provede vyšetření, aby zjistil, zda u Vás došlo ke
změně genu NTRK.

Jak přípravek VITRAKVI působí
U pacientů, jejichž nádorové onemocnění je způsobeno změněným genem NTRK, změna genu
způsobí, že tělo začne tvořit abnormální bílkovinu zvanou fúzní bílkovina TRK, jejíž přítomnost může
vést k nekontrolovanému množení buněk a vzniku nádoru. Přípravek VITRAKVI blokuje činnost
fúzních bílkovin TRK, a tím může rozvoj nádorového onemocnění zpomalit nebo ukončit. Může také
pomoci ke zmenšení nádoru.

Máte-li jakékoli otázky k tomu, jak přípravek VITRAKVI působí a proč Vám byl předepsán, zeptejte
se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek VITRAKVI užívat

Neužívejte přípravek VITRAKVI:
- jestliže jste alergický
Testy a vyšetření
Přípravek VITRAKVI může v krvi zvyšovat hladinu jaterních enzymů ALT a AST a bilirubinu. Před
začátkem léčby i v jejím průběhu bude lékař provádět krevní testy, aby si ověřil hladinu ALT, AST
a bilirubinu a to, jak Vám játra fungují.

Další léčivé přípravky a přípravek VITRAKVI
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalmohou mít vliv na to, jak přípravek VITRAKVI působí, nebo přípravek VITRAKVI může ovlivňovat
působení těchto léků.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zvláště v případě, pokud užíváte některý
z následujících léků:
- léky používané k léčbě plísňových nebo bakteriálních infekcí zvané itrakonazol, vorikonazol,
klarithromycin, telithromycin, troleandomycin,
- léky používané k léčbě infekce HIV zvané atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir,
sachinavir, rifabutin, efavirenz,
- lék používaný k léčbě deprese zvaný nefazodon,
- léky používané k léčbě epilepsie zvané fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
- rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese zvaný třezalka tečkovaná,
- lék používaný k léčbě tuberkulózy zvaný rifampicin,
- lék používaný k úlevě od silné bolesti zvaný alfentanil,
- léky používané k předcházení odmítnutí orgánu po jeho transplantaci zvané cyklosporin,
sirolimus, takrolimus,
- lék používaný k léčbě neobvyklého srdečního rytmu zvaný chinidin,
- léky používané k léčbě migrén zvané dihydroergotamin, ergotamin,
- lék používaný k léčbě dlouhodobé bolesti zvaný fentanyl,
- lék používaný ke zvládání mimovolních pohybů nebo zvuků zvaný pimozid,
- lék pomáhající přestat s kouřením zvaný bupropion,
- léky používané ke snížení hladiny cukru v krvi zvané repaglinid, tolbutamid,
- lék, který brání vzniku krevních sraženin, zvaný warfarin,
- lék používaný ke snížení množství kyseliny produkované v žaludku zvaný omeprazol,
- lék používaný ke kontrole vysokého krevního tlaku zvaný valsartan,
- skupina léků používaných ke snížení cholesterolu zvané statiny,
- hormonální léčivé přípravky používané jako antikoncepce, viz bod níže „antikoncepce pro
muže a ženy“.
Pokud se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek VITRAKVI s jídlem a pitím
V době, kdy přípravek VITRAKVI užíváte, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou šťávu.
Mohlo by to totiž zvýšit množství přípravku VITRAKVI ve Vašem těle.

Těhotenství a kojení
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nedoporučuje se užívat přípravek
VITRAKVI během těhotenství, protože účinek přípravku VITRAKVI na nenarozené dítě není znám.

Kojení
Nekojte po dobu užívání tohoto přípravku a 3 dny po užití poslední dávky. To je proto, že není
známo, zda přípravek VITRAKVI přechází do mateřského mléka.

Antikoncepce pro muže a ženy
Po dobu užívání tohoto přípravku je třeba se vyvarovat otěhotnění.
Jestliže byste mohla otěhotnět, je třeba, aby Vám lékař před začátkem léčby provedl těhotenský test.
Během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po poslední dávce musíte používat
účinnou metodu antikoncepce, jestliže
- byste mohla otěhotnět. Pokud užíváte hormonální antikoncepci, je třeba používat ještě
bariérovou metodu, jako např. kondom.
- máte pohlavní styk se ženou, která by mohla otěhotnět.
Zeptejte se lékaře na to, která antikoncepční metoda je pro Vás nejvhodnější.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů
Přípravek VITRAKVI může vyvolat pocit závrati nebo únavy. Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní
prostředky, nejezděte na kole a neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

Přípravek VITRAKVI obsahuje:
- 2 mg natrium-benzoátu v 1 ml roztoku
- méně než 1 mmol
3. Jak se přípravek VITRAKVI užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaké množství přípravku užívat
Dospělí - Doporučená dávka přípravku VITRAKVI je 100 mg - Lékař bude dávku přehodnocovat a podle potřeby ji upraví.

Děti a dospívající
- Správnou dávku stanoví Vašemu dítěti jeho lékař na základě jeho výšky a tělesné hmotnosti.
- Maximální doporučená dávka je 100 mg - Lékař bude Vašemu dítěti dávku přehodnocovat a podle potřeby ji upraví.

Jak tento přípravek užívat
- Přípravek VITRAKVI lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
- V době, kdy přípravek VITRAKVI užíváte, nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou
šťávu.
- Spolu s tímto přípravkem budete potřebovat adaptér lahvičky a stříkačku, kterou lze použít k podávání léků do úst. Použijte 1ml stříkačku se značkami
na stupnici po 0,1 ml pro dávky menší než 1 ml. Pro dávky 1 ml a vyšší použijte 5ml
stříkačku se značkami na stupnici po 0,2 ml.
- Stlačte víčko lahvičky a otočte je proti směru hodinových ručiček; tak lahvičku otevřete.
- Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér lahvičky a ujistěte se, že je pevně připojen.
- Zasuňte píst zcela do stříkačky a stříkačku vložte do otvoru v adaptéru. Lahvičku otočte
dnem vzhůru.
- Píst táhněte směrem dolů a naplňte stříkačku malým množstvím roztoku, poté píst
zatlačte směrem nahoru, aby ze stříkačky unikly případné velké bubliny.
- Píst pak táhněte dolů ke značce stupnice označující dávku roztoku v mililitrech, kterou
Vám lékař předepsal.
- Lahvičku nyní otočte hrdlem nahoru a vyjměte stříkačku z adaptéru.
- Stříkačku vložte do úst a směřujte ji na vnitřní stranu tváře. To Vám pomůže lék
přirozeně spolknout. Píst pomalu stlačujte.
- Víčko nasaďte na lahvičku a pevně ji uzavřete. Adaptér ponechejte nasazený na lahvičce.
Je-li to nutné, lze přípravek VITRAKVI podávat nasogastrickou sondou. Na podrobnosti
se zeptejte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Jestliže jste užilIhned se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou nebo jděte do nejbližší
nemocnice. S sebou vezměte balení přípravku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste vynechalNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilužití tohoto přípravku zvracel
Jestliže jste přestalNepřerušujte léčbu tímto přípravkem, aniž byste se nejdříve poradilv užívání přípravku VITRAKVI pokračovalPokud nemůžete užívat tento přípravek tak, jak Vám to lékař předepsal, ihned se obraťte na svého
lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže se u Vás objeví některý z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned kontaktujte
svého lékaře:
- pocit závrati pocit necitlivosti nebo pocit pálení rukou nebo chodidel, potíže normálně chodit nežádoucí účinek, může postihnout až 1 osobu z 10nervového systému.
Lékař se může rozhodnout, že Vám dávku sníží, léčbu přeruší nebo ukončí.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté - můžete být bledý- příznaky podobné chřipce včetně horečky, což jsou příznaky nízkého počtu bílých krvinek
- pocit na zvracení nebo zvracení
- průjem
- zácpa
- bolest svalů - pocit únavy - zvýšené hladiny jaterních enzymů v krevních testech
- zvýšení tělesné hmotnosti

Časté - mohou se Vám snadněji tvořit modřiny nebo můžete snadněji krvácet, což by mohly být
příznaky sníženého počtu krevních destiček - změna vnímání chuti - svalová slabost
- zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krevních testech
Není známo - je možné, že se u Vás vyskytne kombinace únavy, bolesti pravé horní části břicha, ztráty chuti
k jídlu, pocitu na zvracení nebo zvracení, žloutnutí kůže nebo očí, snadnější tvorby modřin
nebo krvácení a tmavé moči. Může se jednat o problémy s játry.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek VITRAKVI uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Uchovávejte v chladničce - Chraňte před mrazem.
- Jakmile lahvičku otevřete, musíte přípravek spotřebovat do 10 dní od otevření.
- Přípravek neužívejte, pokud se zdá, že lahvička nebo šroubovací uzávěr byly poškozeny nebo
to vypadá, že obsah lahvičky vytekl.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek VITRAKVI obsahuje
Léčivou látkou je larotrectinibum.
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje larotrectinibum 20 mg
Dalšími složkami jsou:
- Čištěná voda
- Hydroxypropylbetadex 0,- Sukralosa - Dihydrát natrium-citrátu - Natrium-benzoát - Jahodové aroma
- Kyselina citronová
Další informace naleznete v bodě 2, „Přípravek VITRAKVI obsahuje“.

Jak přípravek VITRAKVI vypadá a co obsahuje tato lahvička
Přípravek VITRAKVI je čirý až žlutý nebo oranžový nebo červený nebo hnědavý perorální roztok.

Krabička obsahuje dvě skleněné lahvičky s dětským bezpečnostním uzávěrem, každá obsahuje 50 ml
perorálního roztoku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel. +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o
tomto přípravku budou přibývat.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.