Vistabel

Farmakoterapeutická skupina: Myorelaxans, periferně účinná látka
ATC kód: M03A X01.

Botulotoxin typu A (neurotoxin Clostridium botulinum) blokuje periferní uvolňování acetylcholinu na
presynaptických zakončeních cholinergních nervů štěpením SNAP-25, proteinu nezbytného
k úspěšnému spojení a uvolnění acetylcholinu z vesikul v nervových zakončeních, což vede
k denervaci svalu a tím k paralýze.

Po injekci se toxin rychle a s vysokou afinitou váže na specifické receptory buněčného povrchu.
Potom následuje přenos toxinu přes plazmatickou membránu receptory zprostředkovanou
endocytózou. Nakonec se toxin uvolňuje do cytosolu. Tento pozdější proces je provázen postupnou
inhibicí uvolňování acetylcholinu, klinické příznaky se projevují během 2–3 dnů, s maximálním
účinkem patrným 5–6 týdnů po injekci.

Zotavení po intramuskulární injekci nastává obvykle během 12 týdnů, když nervové zakončení vyroste
a znovu se spojí s koncovou ploténkou.


Klinické údaje:

Glabelární vrásky
Do klinických studií bylo zařazeno 537 pacientů se středně až silně závažnými glabelárními vráskami,
které jsou patrné při maximálním zamračení.

Injekce přípravku VISTABEL významně snížily závažnost glabelárních vrásek, které jsou patrné při
maximálním zamračení až na 4 měsíce podle měření zkoušejícího, které spočívalo v hodnocení
glabelární vrásky při maximálním zamračení a podle globálního hodnocení změny vzhledu jeho/jejích
glabelárních vrásek, které jsou patrné při maximálním zamračení, subjektem studie. Žádný
z klinických koncových bodů nezahrnoval objektivní hodnocení psychologického dopadu. Třicet dnů
po injekci považovali zkoušející 80 % (325/405) pacientů léčených přípravkem VISTABEL za
respondenty na léčbu (žádná nebo mírná závažnost při maximálním svraštění) v porovnání se 3 %
(4/132) pacientů léčených placebem. V témže časovém bodě mělo 89 % (362/405) pacientů léčených
přípravkem VISTABEL pocit, že mají střední či větší zlepšení v porovnání se 7 % (9/132) pacientů
léčených placebem.
Injekce přípravku VISTABEL rovněž významně snížily závažnost glabelárních vrásek v klidu. Z zařazených pacientů mělo 39 % (210/537) středně až silně závažné glabelární vrásky v klidu (15 %
nemělo v klidu žádné vrásky). Z nich bylo za třicet dnů po injekci 74 % (119/161) pacientů léčených
přípravkem VISTABEL považováno za respondenty na léčbu (žádná nebo mírná závažnost)
v porovnání se 20 % (10/49) pacientů léčených placebem.
Klinické údaje z fáze 3 pro VISTABEL jsou u pacientů starších 65 let omezené. Pouze 6,0 % (32/537)
subjektů bylo starších 65 let a účinnost získaných výsledků byla u této populace nižší.

Vějířkovité vrásky
Do studií bylo zařazeno 1362 pacientů buď pouze se středně výraznými až výraznými vějířkovitými
vráskami patrnými při širokém úsměvu (N=445, studie 191622-098), nebo spolu se středně výraznými
až výraznými glabelárními vráskami patrnými při maximálním zamračení (N=917, studie 099).

Injekce přípravku VISTABEL výrazně snížily závažnost vějířkovitých vrásek, patrných při širokém
úsměvu, v porovnání s placebem ve všech časových okamžicích (p<0,001) až po dobu 5 měsíců.
Měření vycházelo z podílu pacientů dosahujících stupně závažnosti vějířkovitých vrásek hodnocených
jako žádné nebo mírně výrazné vrásky patrné při širokém úsměvu v obou pivotních studiích, a to do
150. dne (konec studie) ve studii 191622-098 a do 120. dne (konec prvního léčebného cyklu) ve studii
191622-099). U obou hodnocení, jak hodnocení zkoušejícím, tak hodnocení samotným subjektem, byl
podíl subjektů dosahujících stupně závažnosti vějířkovitých vrásek patrných při širokém úsměvu,
hodnocené jako žádné nebo mírně výrazné vrásky, vyšší u pacientů se středně výraznými
vějířkovitými vráskami, které jsou patrné při širokém úsměvu při výchozím stavu v porovnání
s pacienty se závažně výraznými vějířkovitými vráskami, které jsou patrné při širokém úsměvu při
výchozím stavu. V tabulce 1 jsou shrnuty výsledky ve 30. dni, tj. časovém okamžiku primárního
cílového parametru účinnosti.

Do studie 191622-104 (navázání na studii 191622-099) bylo zařazeno 101 pacientů dříve
randomizovaných do skupiny s placebem, během které obdrželi první léčbu v dávce 44 jednotek.
Pacienti léčení přípravkem VISTABEL měli statisticky významný přínos z léčby při primárním
cílovém parametru účinnosti v porovnání s placebem ve 30. dni po první aktivní léčbě. Míra léčebné
odpovědi byla podobná míře odpovědi u skupiny s dávkou 44 jednotek ve 30. dni po první aktivní
léčbě ve studii 191622-099. Celkem 123 pacientů obdrželo čtyři cykly přípravku VISTABEL v dávce
44 jednotek k léčbě vějířkovitých a glabelárních vrásek.


Tabulka 1: 30. den: hodnocení vějířkovitých vrásek při širokém úsměvu podle zkoušejícího
a samotného pacienta – míra respondentů (% pacientů dosahujících stupně závažnosti vějířkovitých
vrásek hodnocených jako žádné nebo mírné vrásky)

Klinická
studie
Dávka VISTABEL

Placebo

VISTABEL

Placebo

Hodnocení zkoušejícím Hodnocení pacientem
191622-098 24 jednotek
(vějířkovité vrásky)
66,7 %*
(148/222)
6,7 %
(15/223)
58,1 %*
(129/222)
5,4 %
(12/223)
191622-099 24 jednotek
(vějířkovité vrásky)

54,9 %*
(168/306)
3,3 %
(10/306)
45,8 %*
(140/306)
3,3 %
(10/306)
44 jednotek
(24 jednotek vějířkovité
vrásky;
20 jednotek glabelární
vrásky)
59,0 %*
(180/305)
3,3 %
(10/306)
48,5 %*
(148/305)
3,3 %
(10/306)
*p<0,001 (VISTABEL oproti placebu)

Zlepšení vzhledu vějířkovitých vrásek, patrných při širokém úsměvu, oproti výchozímu stavu
hodnocené samotným subjektem bylo pozorováno u přípravku VISTABEL (24 jednotek
a 44 jednotek) v porovnání s placebem ve 30. dni a ve všech časových okamžicích v každém léčebném
cyklu u obou pivotních studií (p<0,001).

Léčba přípravkem VISTABEL v dávce 24 jednotek rovněž významně snížila závažnost vějířkovitých
vrásek v klidu. Z 528 léčených pacientů mělo 63 % (330/528) středně výrazné až výrazné vějířkovité
vrásky v klidu při výchozím stavu. Z toho bylo 58 % (192/330) pacientů léčených přípravkem
VISTABEL považováno za respondenty na léčbu (žádné nebo mírné vrásky) 30 dní po aplikaci
injekce v porovnání s 11 % (39/352) pacientů léčených placebem.

U přípravku VISTABEL (24 jednotek a 44 jednotek) bylo také pozorováno zlepšení ohledně věku
a atraktivity hodnocené samotným subjektem v porovnání s placebem za použití dotazníku
o výsledcích obličejových vrásek (Facial Line Outcomes, FLO-11) při primárním cílovém parametru
ve 30. dni (p<0,001) a ve všech následujících časových okamžicích u obou pivotních studií.

V pivotních studiích bylo 3,9 % (53/1362) pacientů starších 65 let. Pacienti v této věkové skupině
vykazovali 36% odpověď (ve 30. dni) na léčbu přípravkem VISTABEL (24 jednotek a 44 jednotek),
hodnocenou zkoušejícím. Při analýze podle věkových skupin ≤ 50 let a > 50 let vykázaly obě populace
statisticky významné zlepšení v porovnání s placebem. Odpověď na léčbu přípravkem VISTABEL
v dávce 24 jednotek, hodnocená zkoušejícím, byla nižší u skupiny subjektů ve věku > 50 let než
u subjektů ve věku ≤ 50 let (42,0 %, resp. 71,2 %,).

Celková odpověď na léčbu vějířkovitých vrásek přípravkem VISTABEL, patrných při širokém
úsměvu je nižší (60 %), než bylo pozorováno u léčby glabelárních vrásek, patrných při maximálním
zamračení (80 %).

U 916 pacientů (517 pacientů s dávkou 24 jednotek a 399 pacientů s dávkou 44 jednotek) léčených
přípravkem VISTABEL byl proveden rozbor vzorků ke stanovení tvorby protilátek proti
hodnocenému léčivu. U žádného pacienta nedošlo k vytvoření neutralizujících protilátek.

Vrásky na čele
822 pacientů se středně závažnými až závažnými vráskami na čele a glabelárními vráskami patrnými
při maximální kontrakci buď samotnými (N=254, studie 191622-142), nebo také se středně výraznými
až výraznými vějířkovitými vráskami patrnými při širokém úsměvu (N=568, studie 191622-143) bylo
také zařazeno do primární populace k analýze všech primárních a sekundárních cílových ukazatelů
účinnosti. V klinických studiích byly vrásky na čele léčeny ve spojení s glabelárními vráskami.


Jak při posouzení zkoušejícím lékařem, tak pacientem, byl podíl pacientů, kteří dosáhli žádných nebo
mírných vrásek na čele patrných při maximálně zvednutém obočí po injekcích přípravku VISTABEL,
větší než podíl pacientů ošetřených placebem ve 30. dni, časovém bodě primárního cílového ukazatele
účinnosti (tabulka 2). Jsou také uvedeny podíly pacientů, kteří dosáhli minimálního zlepšení
o 1 stupeň v závažnosti vrásek na čele od výchozího stavu v klidu a nedosáhli žádné nebo mírné
závažnosti vrásek na obličeji při maximální kontrakci.

Tabulka 2: 30. den: hodnocení vrásek na čele a vrásek v horní části obličeje při maximální kontrakci
a v klidu provedené zkoušejícím lékařem a pacientem

Klinická studie Cílový
ukazatel
VISTABEL

Placebo

VISTABEL

Placebo

Hodnocení zkoušejícím Hodnocení pacientem
Studie 191622-40 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky)
Vrásky na čele
při maximální
kontrakcia
94,8 %
(184/194)
1,7 %
(1/60)
87,6 %
(170/194)
0,0 %
(0/60)
p<0,0005 p<0,Vrásky na čele
v klidub
86,2 %
(162/188)
22,4 %
(13/58)
89,7 %
(174/194)
10,2 %
(6/59)
p<0,0001 p<0,Studie 191622-40 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky)
Vrásky na čele
při maximální
kontrakcia
90,5 %
(201/222)
2,7 %
(3/111)
81,5 %
(181/222)
3,6 %
(4/111)
p<0,0005 p<0,Vrásky na čele
v klidub
84,1 %
(185/220)
15,9 %
(17/107)
83,6 %
(184/220)
17,4 %
(19/109)
p<0,0001 p<0,Studie 191622-64 jednotek
(20 jednotek vrásky
na čele + 20 jednotek
glabelární vrásky +
24 jednotek
vějířkovité vrásky)
Vrásky na čele
při maximální
kontrakcia
93,6 %
(220/235)
2,7 %
(3/111)
88,9 %
(209/235)
3,6 %
(4/111)
p<0,0005 p<0,Vrásky v horní
části obličeje
při maximální
kontrakcic
56,6 %
(133/235)
0,9 %
(1/111) Není použitelné
p<0,a Podíl pacientů, kteří dosáhnou žádné nebo mírné závažnosti vrásek na čele při maximálně zvednutém
obočí
b Podíl pacientů s minimálním zlepšením o 1 stupeň od výchozího stavu u závažnosti vrásek na čele
v klidu
c Podíl respondérů je definovaný jako stejný pacient, který dosáhne žádných nebo mírných vrásek na
čele, glabelárních vrásek a vějířkovitých vrásek v každé oblasti obličeje při maximální kontrakci

Injekce přípravku VISTABEL významně snížily závažnost vrásek na obličeji patrných při maximálně
zvednutém obočí v porovnání s placebem po dobu až 6 měsíců (p<0,05): to bylo měřeno podle podílu
pacientů, kteří dosáhli hodnocení závažnosti vrásek na obličeji žádné nebo mírné při maximální
elevaci obočí v obou pivotních studiích; do dne 150 ve studii 191622-142 (21,6 % pacientů léčených
přípravkem VISTABEL v porovnání s 0 % pacientů ošetřených placebem) a do dne 180 ve studii
191622-143 (6,8 % pacientů léčených přípravkem VISTABEL v porovnání s 0 % pacientů ošetřených
placebem).

Když byly všechny 3 oblasti léčeny současně ve studii 191622-143 (VISTABEL, skupina
64 jednotek), snížily injekce přípravku VISTABEL významně závažnost glabelárních vrásek až po
dobu 6 měsíců (5,5 % pacientů léčených přípravkem VISTABEL v porovnání s 0 % pacientů
ošetřeních placebem) a vrásek na čele až po dobu 6 měsíců (9,4 % pacientů léčených přípravkem
VISTABEL v porovnání s 0 % pacientů ošetřených placebem).


Celkem 116 a 150 pacientů dostalo během 1 roku 3 cykly léčby přípravkem VISTABEL 40 jednotek
(20 jednotek u vrásek na čele s 20 jednotkami u glabelárních vrásek), resp. 64 jednotek (20 jednotek
u vrásek na čele, 20 jednotek u glabelárních vrásek a 24 jednotek u vějířkovitých vrásek). Četnost
odpovědí u zlepšení vrásek na čele byla podobná napříč všemi léčebnými cykly.

Pomocí dotazníku FLO-11 bylo pozorováno zlepšení u pocitů obtěžování vráskami na čele, pocitů, že
vypadají starší, než skutečně jsou, a přitažlivosti udávané pacientem u významně (p<0,001) vyššího
podílu pacientů léčených přípravkem VISTABEL 40 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele
s 20 jednotkami u glabelárních vrásek) a 64 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele, 20 jednotek
u glabelárních vrásek a 24 jednotek u vějířkovitých vrásek) v porovnání s placebem v primárním
časovém bodě 30. den ve studiích 191622-142 a 191622-143.

Pomocí dotazníku FLSQ (Facial Lines Satisfaction Questionnaire) udávalo 78,1 % (150/192) pacientů
ve studii 191622-142 a 62,7 % (138/220) pacientů ve studii 191622-143 zlepšení dopadů souvisejících
se vzhledem a emočních dopadů (definované podle položek týkajících se pocitu vyššího věku,
negativního sebevědomí, unaveného vzhledu, pocitu smutku, rozhněvaného vzhledu) při léčbě
přípravkem VISTABEL 40 jednotek (20 jednotek u vrásek na čele s 20 jednotkami u glabelárních
vrásek) v porovnání s pacienty ošetřenými placebem 19,0 % (11/58) ve studii 191622-142 a 18,9 %
(21/111) ve studii 191622-143 ve 30. dni (p<0,0001 v obou studiích).

Ve stejném dotazníku udávalo 90,2 % (174/193) pacientů ve studii 191622-142 a 79,2 % (175/221,
40 jednotek) nebo 86,4 % (203/235, 64 jednotek) pacientů ve studii 191622-143, že byli „velmi
spokojení“/„většinou spokojeni“ s přípravkem VISTABEL 40 jednotek nebo 64 jednotek v porovnání
s pacienty ošetřenými placebem (1,7 % [1/58], 3,6 % [4/110] ve studii 191622-142, resp. ve studii
191622-143), v primárním časovém bodě dne 60 s použitím FLSQ (p<0,0001 v obou studiích).

V pivotních studiích bylo 3,7 % (22/587) pacientů starších než 65 let. Pacienti v této věkové skupině
měli léčebnou odpověď hodnocenou zkoušejícím lékařem 86,7 % (13/15) (ve 30. dni) u přípravku
VISTABEL v porovnání s 28,6 % (2/7) pacientů na placebu. Četnosti odpovědí v této podskupině
léčebné přípravkem VISTABEL byly podobné jako u celkové populace, ale nebyla dosažena
statistická významnost a porovnání oproti placebu je obtížné v důsledku malého počtu pacientů.