Virten

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-
difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W,
vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož
< 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza
izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-
disoproxilu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu
z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg
oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil
byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů
(2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80 %,
resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %,
resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině
stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna
od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a
+283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována
konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až
1,5 mol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxické koncentrace) > 100 mol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistentcí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně
většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
(definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy) (viz tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 (HBeAg negativní
pacienti)
Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní
pacienti)
Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = Kompletní
odpověď (%)a
71* 49 67* Histologie
Histologická
odpověď (%)b
72 69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)

93*


76*

ALT (%)
Normalizované
ALTd



68*

Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/sérokonverze

neuplatňuje se

neuplatňuje se


HBsAg
Ztráta/sérokonverze
0/0 0/0 3*/1 * p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
(limit of detection, LOD) testu.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
(< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; limit kvantifikace testu HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání
s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovir-
dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxil byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a
pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální hladinou ALT (n = 21) a
abnormální hladinou ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno
lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy
dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální
hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve výchozím stavu
dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem (viz
tabulky 4 a 5 níže) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b e
192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j m
384p
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/séro-
konverze

neu
plat
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii
před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b e
h
240j m
384o 96c 144f 192i k
288n 384p
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizované
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/séro-
konverze

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze
5/
8/
6g
11/
8g
11/
8l
12/
8l
15/
12l
6/
8/
7g
8/
7g
10/
10l
11/
10l
13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii
před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly
k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže).
Devadesát pět procent (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů
s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
(Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6)
nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi
cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102
(HBeAg negativní pacienti)
Studie 174-0103
(HBeAg pozitivní pacienti)
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 125d
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 176c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
(chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem
17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg
u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu
u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
(n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo
61 % pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106)
u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií (HBV DNA
≥ 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu
bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů
k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; limit kvantifikace
testu HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je
obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45)
a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent % (19/45)
pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již
dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené
s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů ze skupiny léčené tenofovir-disoproxilem
a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA
< 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem, (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání tolerance (trvalé
přerušení léčby z důvodu
nežádoucího účinku, který
se objevil během léčby)
n (%)a
(7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu nebo
potvrzená hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl
n (%)b
(9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALT n (%)
Normální hladina ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
≥ 2bodové snížení v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná změna v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre
MELD (Model for End-
Stage Liver Disease, Model
pro terminální stadium
onemocnění jater) oproti
výchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu
s tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280)
s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy
rezistence k lamivudinu (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu
mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny
s emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 %
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo
normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny
s tenofovir-disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25 %) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12 %)
došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do
skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a
u 7 z 68 pacientů (10 %) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. U dvou pacientů
randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne
k anti-HBs sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních
(GS-US-1740103, n = 176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou
léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144.
(n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních
(GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou
léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144.
(n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými
s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu
až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna
žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) na konci jejich léčby tenofovir-disoproxilem. Z toho byly
k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů.
U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů
s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil ). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6),
v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři
pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie)
dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-[placebo]-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve
144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV u pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil, u 9 z 10 pacientů, kteří měli v plazmě HBV
DNA >400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci
s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů.
V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu
(n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře
a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl
ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených
sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52)
nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale
mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou
perorální nukleozidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil
(> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo
HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině
užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32),
včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). Devadesát pět procent pacientů dosud neléčených
nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů
rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již
léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů
ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil ): 86,5 % (45/52) pacientů ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi
pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem (skupina
PLB-tenofovir-disoproxil): 74,1 % (40/54) pacientů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na
začátku studie, a 100,0 % (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní.
Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir-
disoproxil (37,5 %, resp. 41,7 %) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 uvádí tabulka 8:

Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil/tenof
ovir-disoproxil
PLB/
tenofovi
r-
disoprox
il
Tenofovir-
disoproxil/tenof
ovir-disoproxil
PLB/tenofo
vir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil/tenof
ovir-disoproxil
PLB/
tenofovi
r-
disopro
xil
Průměrné
Z-skóre
BMD
bederní
páteře (SD
)a
−0,(0,762)
-0,(0,806)
-0,(0,852)
-0,(0,893)
-0,(0,946)
-0,(0,920)
Změna
oproti
průměrné
mu
Z-skóre
BMD bed
erní páteře
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,06 (0,320) 0,10 (0,378) 0,02 (0,548) -0,10 (0,543)
Průměrné
Z-skóre
BMD celé
ho těla
(SD)a
−0,(1,110)
−0,(0,859)
−0,(1,077)
−0,(0,916)
−0,(0,934)
−0,(0,942)
Změna
oproti
průměrné
mu
Z-skóre
BMD celé
ho těla
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,16 (0,355) 0,09 (0,349) -0,16 (0,521) -0,19 (0,504)
Alespoň
6% pokles
BMD
bederní
páteřeb
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 1,9 % (1 pacient) 0 % 3,8 % (2 pacienti)
3,7 %
(2 pacie
nti)
Alespoň
6% pokles
BMD
celého
tělab
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 0 % 0 % 0 %
1,9 %
(1 pacie
nt)
Průměrný
nárůst
BMD
bederní
páteře v %
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný
nárůst
BMD
celého těla
v %
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let
s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml
(~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT >1,5násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal). V 48.
týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a
% (2 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 %
pacientů (38 z 58) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu
ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině
léčené tenofovir-disoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48.
týdnu sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří
dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
(3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml
(69 IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %)
s nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do
skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D
(55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. týdnu


Začátek studie 48. týden
Tenofovir-
disoproxil/tenofovir-
disoproxil
PLB
Tenofovir-
disoproxil/tenofovir-
disoproxil
PLB
Průměrné Z-skóre BMD
bederní páteře (SD)a
0,(0,977)
-0,(1,229)
-0,(0,983)
-0,(1,234)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře (SD)
na začátku studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,12 (0,411) 0,14 (0,330)
Průměrné Z-skóre
BMD celého těla (SD)a
0,(0,743)
−0,(1,497)
−0,(0,939)
0,20
(1,299)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla (SD) na
začátku studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,18 (0,334) 0,229 (0,446)
Alespoň 4% pokles BMD
bederní páteřeb Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se
18,3 %
(11 pacient)
6,9 %
(2 pacienti)
Alespoň 4% pokles BMD
celého tělab Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se
6,7 %
(4 pacienti) 0 %
Průměrný nárůst BMD
bederní páteře v %b Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se 3,8 % 7,6 %
Průměrný nárůst BMD
celého těla v % Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se 4,5 % 8,9 %
a Z-skóre BMD dostupná pouze u omezeného souboru pacientů s odpovídajícími referenčními údaji
b Sekundární cílový parametr do 48. týdne

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).