Viekirax

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci;přímo působící antivirotika,ATC
kód:J05APMechanismus účinku
Podává-li se Viekiraxspolečněsdasabuvirem, kombinujetři antivirotikasodlišným mechanismem
účinku a nepřekrývajícími se profily rezistence,přímo působící na cílový HCV ve více fázích
životního cyklu viru.Farmakologické vlastnosti dasabuvirunaleznetevjehosouhrnu údajů
opřípravku.
Ritonavi
Ritonavir nepůsobí aktivně proti HCV.Ritonavir je inhibitorem CYP3A, zvyšujícím systémovou
expozici substrátu CYP3A paritapreviru.
Ombitasvi
Ombitasvir je inhibitorem HCV NS5A, kterýje zásadní pro replikaci viru.
Paritaprevi
Paritaprevirje inhibitorem HCV NS3/4A proteázy, která je potřebná pro proteolytické štěpení
kódovaného polyproteinu HCV nezbytnápro replikaci viru.
Aktivitavbuněčnékultuře a/nebo při biochemických studiích
Ombitasvi
EC50ombitasviru proti kmenůmgenotypu 1a-H77 a 1b-Con1 dosáhlavtestech na buněčných
kulturáchsreplikony HCV hodnot 14,1pM resp. 5 pM.Vpřítomnosti 40%lidské plasmy byla
aktivita ombitasviru oslabena 11násobněaž 13násobně.Průměrná EC50ombitasviru proti replikonům
obsahujícím NS5Azpanelu izolátůzdosud neléčených genotypů 1a resp. 1bvbuněčných kulturách
sreplikony HCV byla 0,66pM n=11zjednotlivých izolátů zastupujících genotypy 2a, 2b, 3a, 4a, 5a resp. 6a byly 12pM,4,3pM,19pM, 1,7pM,3,2pM resp. 366pM.
Paritaprevi
EC50pro paritaprevirproti kmenůmgenotypu 1a-H77 a 1b-Con1 dosáhlavtestech na buněčných
kulturáchsreplikony HCV hodnot 1,0nM resp. 0,21nM.Vpřítomnosti 40% lidské plasmy byla
aktivita paritapreviruoslabena 24násobněaž 27násobně.Průměrná EC50paritapreviruproti
replikonům obsahujícím NS3zpanelu izolátůzdosud neléčených genotypů 1a resp. 1bvbuněčných
kulturáchsreplikony HCV byla 0,86nM 5,3nM a hodnoty EC50proti replikonovým buněčným liniím obsahujícím NS3zjednotlivých izolátů
od genotypů 3a, 4a resp. 6a byly 19nM, 0,09nM resp. 0,68nM.
Ritonavir neměl přímý antivirový účinek na replikaci replikonů subgenomů HCV a přítomnost
ritonaviru neovlivnila in vitro antivirovou aktivituparitapreviru.
Rezistence
Vbuněčné kultuře
Genotyp Rezistence na paritapreviraombitasvir ve variantáchvNS3resp.NS5A,vyselektovanýchvbuněčné
kultuře nebo nalezenýchvklinických studiích fáze 2b a 3,byly fenotypicky charakterizovány
vpříslušných replikonech genotypu 1a nebo 1b.
Vgenotypu 1a substituce F43L, R155K, A156T aD168A/H/V/YuHCV NS3 snížily citlivost na
paritaprevir. Vreplikonu genotypu 1a byla aktivita paritaprevirusnížena substitucemi F43L, R155K
resp.A156T 20násobně, 37násobněresp.17násobně aktivitaparitaprevirusnížena 96násobně a každouzdalších substitucí D168V 50násobněaž
219násobně.Jednotlivýmisubstitucemi V36A/M, V55I, Y56H, Q80K nebo E357K nebyla aktivita
paritapreviruugenotypu 1a významně ovlivněna.Dvojité varianty zahrnující kombinace substitucí
V36LM, F43L, Y56H, Q80Knebo E357KsR155K nebosD168 snížily aktivitu paritapreviruodalší
až 3násobekvporovnánísjednotlivou substitucí R155K nebo D168.Ureplikonu genotypu 1b byla
vlivem D168A, D168H,D168V a D168Y aktivita paritaprevirusnížena76násobněresp. 159násobně
resp. 337násobně.Samotná substituce Y56H nemohla být kvůli špatné replikační kapacity hodnocena,
ale kombinace Y56H a D168A/V/Ysnížila aktivitu paritapreviru700 až 4118násobně.
Vgenotypu 1a substituce M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N a M28V + Q30RuHCV NS5A
snížily citlivostkombitasviru.Vreplikonu genotypu 1a byla aktivita ombitasviru sníženausubstitucí
M28T/V a H58D 896násobně resp. 58násobněresp. 243násobně ausubstitucí Q30E/R, L31V
aY93C/H/N1326násobně resp. 800násobněresp. 155násobně resp. 1675násobně až 66740násobně.
Y93H, Y93N nebo M28VvkombinacisQ30R snížily aktivitu ombitasviru více než 42802násobně.
Vgenotypu 1b snížily substituce L28T, L31F/V i Y93H samyosobě nebovkombinacisL28M,
R30Q, L31F/M/V nebo P58SuHCV NS5A citlivost na ombitasvir.Vreplikonu genotypu 1b byla
aktivita ombitasviru snížena méně než 10násobně variantami na pozicích aminokyselin 30 a 31.
Vgenotypu 1b byla aktivita ombitasviru proti substitucím L28T, Y93H, R30QvkombinacisY93H
aL31Mvkombinaci sY93H snížena 284násobněresp. 142násobně.Všechny další dvojité substituce Y93Hvkombinaci se substitucemi na
pozicích 28, 31 nebo 58 snížily aktivitu ombitasviru více než 400násobně.
Genotyp Rezistence na paritaprevirresp. ombitasvir ve variantáchvNS3 resp. NS5A, vyselektovaných
vbuněčné kultuře, byly fenotypicky charakterizoványvgenotypu 4a.Substituce R155C, A156T/V
aD168H/VuHCV NS3 snížily citlivostkparitapreviru40násobněaž 323násobně.Substituce L28V
uHCV NS5A snížily citlivost na ombitasvir 21násobně.
Účinek výchozích substitucí/polymorfismů HCV na výsledek léčby
Byla provedena souhrnná analýza subjektůsinfekcí HCV genotypu 1 léčených během klinické studie
fáze 2ba3pomocí paritapreviru, ombitasviru a dasabuviru sribavirinemnebo bez něho. Cílem bylo prostudovat spojitost mezi výchozími
substitucemi/polymorfismy NS3/4A, NS5A nebo NS5B a výsledkem léčbyudoporučených režimů.
Ve více než 500 výchozích vzorcích genotypu 1avtéto analýze byly nejčastěji pozorovanými
variantami souvisejícímisrezistencí M28V Q80K polymorfismemsvysokou prevalencíuNS3 paritaprevir. Varianty na pozicích R155 a D168, spojovanésrezistencí, bylyuNS3 na počátku
pozorovány vzácně byly nejčastěji pozorovanými variantami souvisejícímisrezistencí Y93H léčebných režimůusubjektů infikovaných HCV genotypů 1a a 1b se zdá, že výchozí výskyt variant
má na pravděpodobnost dosažení setrvalé virologické odpovědi V klinických studiích
Z2510 subjektů infikovaných HCV genotypu 1 léčenýchvklinických studiích fáze 2b a 3režimy
obsahujícími ombitasvir, paritaprevira dasabuvirsribavirinem či bez něho Varianty, které se objevily při léčbě, a jejich prevalenceuuvedených populacísvirologickým
selháním ukazuje tabulka 5. Z67 subjektů infikovaných genotypem 1a byly varianty NS3 pozorovány
u50 subjektů, varianty NS5Au46 subjektů, varianty NS5Bu37 subjektů a varianty, které se objevily
při léčběuvšech tří cílů léčiv, se vyskytlyu30 subjektů.Ze 7 subjektů infikovaných genotypem 1b
byly varianty, které se objevily při léčběuNS3, pozoroványu4 subjektů, varianty NS5Au2 subjektů
a varianty jakuNS3, tak i NS5Au1 subjektu.Užádného ze subjektů infikovaných genotypem 1b se
při léčbě neobjevilyvariantyuvšech 3 cílů léčiv.
Tabulka 5. Substituce, které se objevilyuaminokyselin při léčbě,vsouhrnné analýze režimů
přípravku Viekirax a dasabuvirusRBV nebo bez něhovklinických studiích fáze 2b a Genotyp 1a
N=67b
% Genotyp 1b
N=% NS3V55Ic6 I132Vc6 D168Y7,5 D559G, D559N, Y561H
< a.Pozorováno nejméněu2 subjektůstýmž subtypem.
b.N=66 pro cíl NS5B.
c.Substituce byly pozoroványvkombinacisjinýmisubstitucemi, které se objevily
uaminokyselinuNS3 na pozici R155 nebo Dd.Pozorovánoukombinaceusubjektů infikovaných genotypem 1b.
e.Pozorovánoukombinaceu6%Poznámka: Vbuněčných kulturách byly selektovány následující varianty, které se ale neobjevily
běhemléčby: NS3 –varianty A156Tugenotypu1a,R155Q a D168Hugenotypu 1b; NS5A –
varianty Y93C/Hugenotypu 1a,L31F/V nebo Y93HvkombinacisL28M, L31F/V nebo P58S
ugenotypu 1b; NS5B –varianty Y448Hugenotypu 1a,M414T a Y448Hugenotypu 1b.
Přetrvávání substitucí spojenýchsrezistencí
Přetrvávání substitucí aminokyselinuNS3, NS5A resp. NS5B, spojovanýchsrezistencí paritapreviru,
ombitasviru resp. dasabuviru, bylo hodnocenousubjektů infikovaných genotypem 1a vestudiích fáze
2b.Varianty V36A/M, R155K nebo D168V seuNS3 objevily při léčbě pomocí paritapreviruusubjektů. Varianty M28T, M28V nebo Q30RbylyuNS5A při léčbě ombitasvirem pozoroványusubjektů. Varianty M414T, G554S, S556G, G558R nebo D559G/N bylyuNS5B při léčbě
dasabuvirem zjištěnyu34 subjektů.
Varianty NS3 V36A/M a R155K a varianty NS5B M414T a S556G byly detekovatelné i ve 48. týdnu
po léčbě, zatímco varianta NS3 D168V a všechny ostatní varianty NS5B nebyly ve 48. týdnu po léčbě
pozorovány. Všechny varianty, které se objevilypřiléčběuNS5A, byly detekovatelné i ve 48. týdnu
po léčbě. Vzhledemkvysoké četnosti SVRugenotypu 1b nebyloutohotogenotypu možno stanovit
tendencevpřetrvávání variant, které se objevily během léčby.
Není-li detekován virus obsahující substituci spojenousrezistencí, neznamená to, že daný rezistentní
virus není již přítomenvklinicky významném množství. Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo
přetrvávání viru obsahujícího substituce souvisejícísrezistencí na přípravek Viekiraxa dasabuvirna
budoucí léčbu není znám.
Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence se očekává mezi inhibitory NS5A, inhibitory proteázy NS3/4A
anenukleosidovými inhibitory NS5B podle jednotlivých tříd. Dopad předchozí léčby ombitasvirem,
paritapreviremnebo dasabuvirem na účinnost jiných inhibitorů NS5A, inhibitorů proteázy NS3/4A
nebo inhibitorů NS5B nebyl studován.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinickéstudieusubjektůshepatitidou C genotypu Účinnost a bezpečnost přípravku Viekiraxvkombinacisdasabuvirem asribavirinem či bez něho byla
hodnocenavosmiklinických studiích fáze 3, včetně dvoustudiíprováděnýchvýlučněusubjektů
scirhózou 1, jak souhrnně uvádí tabulka Tabulka 6.Globální, multicentrické studie fáze3, prováděnéspřípravkem Viekirax
adasabuvirem,sribavirinem StudiePočet léčených subjektůGenotyp HCVBez předchozí léčby, bez cirhózy
SAPPHIRE I631GT1Rameno A: Viekiraxa dasabuvir+ RBVRameno B: Placebo
PEARL III419GT1bRameno A: Viekiraxa dasabuvir+ RBVRameno B: Viekiraxa dasabuvir
PEARL IV305GT1aRameno A: Viekiraxa dasabuvir+ RBVRameno B: Viekiraxa dasabuvir
GARNET
S předchozí léčbou peginterferonem + ribavirinem, bez cirhózy
SAPPHIRE II394GT1Rameno A: Viekirax a dasabuvir + RBVRameno B: Placebo
PEARL II
Rameno A: Viekirax a dasabuvir+ RBV
Rameno B: Viekirax a dasabuvir
Bez předchozí léčby a po léčbě peginterferonem + ribavirinem,skompenzovanou cirhózou
TURQUOISE II
Rameno B: Viekirax a dasabuvir + RBV
TURQUOISE III60GT1bViekirax a dasabuvir Ve všech osmistudiích sepřípravek Viekiraxpodávalvdávce 25mg/150mg/100mgjednou denně
adasabuvirvdávce250mgdvakrát denně.Usubjektů dostávajících ribavirin byla dávka ribavirinu
1000mgdenně proosobyotělesné hmotnosti pod 75kg nebo 1200mgdenně pro osobystělesnou
hmotností 75kg a více.
Setrvalá virologická odpověď vyléčení HCV ve studiích fáze 3a byladefinována jako nekvantifikovatelná nebo nedetekovatelná
HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby aneřídilo se hladinami HCV RNA subjektu odpovědíCOBAS TaqMan HCVbyl použit test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, v. 2.0systému High Purebyl25IU/mla AmpliPrep měl LLOQ 15IU/ml.
Klinickéstudieudosud neléčených dospělých
SAPPHIRE-I –genotyp 1, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
Léčba:Viekirax a dasabuvirsribavirinem dávkovaným podle tělesné hmotnosti po dobu týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů černoši; 15,2%mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 79,1%mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 15,4%mělo portální fibrózu 67,7%mělo infekci HCV genotypu 1a; 32,3%mělo infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 7. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1 vestudii
SAPPHIRE-I
Výsledek léčbyViekiraxa dasabuvirsRBV po 12 týdnů
n/N%95% CI
Celková SVR12456/47396,494,7, 98, Genotyp HCV 1a308/32295,793,4, 97, Genotyp HCV 1b148/15198,095,8, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčběa1/4730,Relaps7/4631,Jinéb9/4731,a. Potvrzený nálezHCV ≥ 25IU/ml podosaženíHCV RNA < 25IU/ml během léčby, potvrzené
zvýšení HCV RNAo1log10IU/ml oproti nejnižší hodnotě ≥25IU/ml při nejméně 6 týdnech léčby.
b. Jako „jiné“bylodefinováno časné přerušení podávání léku nikolivvlivem virologického selhání
achybějící hodnoty HCV RNAuSVR12Aniujednoho ze subjektůsinfekcí HCV genotypu 1bnedošlo při léčběkvirologickému selhání
aujednoho subjektusinfekcí HCV genotypu 1bdošlokrelapsu.
PEARL-III –genotyp 1b, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná
Léčba:Viekirax a dasabuvir bez ribavirinu nebosribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12 týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů černoši; 9,3%mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 73,3%mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 20,3%mělo portální fibrózu Tabulka 8. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1bvstudii PEARL III
Výsledek léčby
Viekiraxa dasabuvirpo 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR12209/21099,598,6, 100,0209/20910098,2, 100,Výsledekusubjektů
bez SVRVS při léčbě1/2100,Relaps0/Jiné0/PEARL-IV –genotyp 1a, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná
Léčba:Viekirax a dasabuvir bez ribavirinu nebosribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů černoši; 20,7%mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 86,6%mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 18,4%mělo portální fibrózu Tabulka 9. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1avstudii PEARL IV
Výsledek léčby
Viekiraxa dasabuvirpo 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR1297/10097,093,7, 100,0185/20590,286,2, 94,Výsledekusubjektů bez
SVRVS při léčbě1/1001,06/2052,Relaps1/981,010/1945,Jiné1/1001,04/2052,GARNET –genotyp 1b, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design:otevřená, jednoramenná, globální multicentrická
Léčba:Viekirax a dasabuvirpo dobu 8 týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů osoby asijského původu; 0,6%byli černoši;; 7,2%mělo výchozíhladiny HCV RNA nejméně
6000000IU/ml; 9%mělo pokročilou fibrózu subjektů byl nalezen jiný genotyp –1a, 1d a 6Tabulka 10. SVR12usubjektů bez předchozí léčby,bez cirhózy, infikovaných genotypem 1b
Viekirax a dasabuvirpo dobu 8 týdnů
n/N SVR12160/163 F29/9 a. Vypočtenospoužitím normální aproximacekbinomiální distribuci
b. 1 pacient přerušil léčbuzdůvodunon-compliance
c. Relapsu2z15 pacientů časového úseku 12 týdnů nutnéhokhodnocení SVR12 mezi subjektysHCV RNA <15IU/ml při posledním
sledovánísnejméně 51 dny léčbyKlinickéstudieudospělýchpo předchozí léčběpeginterferonem a ribavirinem
SAPPHIRE-II –genotyp 1, po předchozí léčběpegIFN+RBV, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
Léčba:Viekirax a dasabuvirsribavirinemdávkovanýmpodle tělesné hmotnosti po dobu týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů léčbu pegIFN/RBV; 21,8%na předchozí léčbupegIFN/RBV reagovalo částečně; au29,2%došlo po
předchozí léčběpegIFN/RBVkrelapsu; 57,6%tvořili muži; 8,1%byli černoši; 20,6%mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 87,1%mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
800000IU/ml; 17,8%mělo portální fibrózu infekci HCV genotypu 1a; 41,4%mělo infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 1
1. SVR12usubjektů dříve léčených peginterferonem a ribavirinem, infikovaných

genotypem 1vstudii SAPPHIRE-II
Výsledek léčby
Viekiraxa dasabuvirsRBV po 12 týdnů
n/N%95% CI
Celková SVR12286/29796,394,1, 98,Genotyp HCV 1a166/17396,093,0, 98, Nulová reakce na předchozí pegIFN/RBV83/8795,491,0, 99, Částečná reakce na předchozí pegIFN/RBV36/36100100,0, 100, Relaps po předchozí pegIFN/RBV47/5094,087,4, 100,Genotyp HCV 1b119/12396,793,6, 99, Nulová reakce na předchozí pegIFN/RBV56/5994,989,3, 100, Částečná reakce na předchozí pegIFN/RBV28/28100100,0, 100, Relaps po předchozí pegIFN/RBV35/3697,291,9, 100,Výsledekusubjektů bez SVR VS při léčbě Relaps7/2932, Jiné 4/2971,Aniujednoho ze subjektůsinfekcí HCV genotypu 1b nedošlo při léčběkvirologickému selhání ausubjektůsinfekcí HCV genotypu 1b došlokrelapsu.
PEARL-II –genotyp 1b, po předchozí léčběpegIFN+RBV, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba:Viekirax a dasabuvir bez ribavirinu nebosribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12 týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů léčbu pegIFN/RBV; 28,5%na předchozí léčbu pegIFN/RBV reagovalo částečně; au36,3%došlo po
předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 54,2%tvořili muži; 3,9%byli černoši; 12,8%mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 87,7%mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
800000IU/ml; 17,9%mělo portální fibrózu Tabulka 12. SVR12usubjektů dříve léčených peginterferonem a ribavirinem, infikovaných
genotypem 1b ve studiiPEARL II
Výsledek léčby
Viekiraxa dasabuvirpo 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR1286/8897,794,6 100,091/9110095,9, 100,Nulová reakce na předchozí
pegIFN/RBV
30/3196,890,6, 100,032/3210089,3, 100,Částečná reakce na předchozí
pegIFN/RBV
24/2596,088,3, 100,026/2610087,1, 100,Relaps po předchozí pegIFN/RBV32/3210089,3, 100,033/3310089,6, 100,pďřč.ž.VS při léčbě0/Relaps0/Jiné2/882,Klinickástudieusubjektůskompenzovanou cirhózou
TURQUOISE-II –bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBVskompenzovanou
cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba:Viekirax a dasabuvirsribavirinem dávkovaným podle tělesné hmotnosti po dobu nebo 24týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů 36,1%nereagovalo na předchozí léčbu pegIFN/RBV; 8,2%na předchozí léčbu pegIFN/RBV
reagovalo částečně;u13,7%došlo po předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 70,3%tvořili muži;
3,2%byli černoši; 14,7%mělo počty trombocytů pod hodnotou 90 x 109/l; 49,7%mělo hodnoty
albuminupod 40g/l; 86,1%mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/ml; 24,7%mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 68,7%mělo infekci HCV genotypu 1a; 31,3%mělo
infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 13. SVR12 pro subjekty infikovanégenotypem 1skompenzovanou cirhózou, buď
dosud neléčené, nebo dříveléčené pomocí pegIFN/RBV
Výsledek léčbyViekiraxa dasabuvirsRBV
12 týdnů24 týdnů
n/N%CIan/N%CIa
Celková SVR12191/20891,887,6, 96,1166/17296,593,4, 99,Genotyp HCV 1a124/14088,683,3, 93,8115/12195,091,2, 98,Bez předchozí léčby59/6492,253/5694,Nulová reakce na
předchozí pegIFN/RBV
40/5080,039/4292,Částečná reakce na
předchozí pegIFN/RBV
11/Relaps po předchozí
pegIFN/RBV
14/1593,Genotyp HCV 1b67/6898,595,7, 10051/5110093,0, Bez předchozí léčby22/Nulová reakce na
předchozí pegIFN/RBV
25/Částečná reakce na
předchozípegIFN/RBV
6/785,Relaps po předchozí
pegIFN/RBV
14/Výsledekusubjektů bez
SVRVS při léčbě1/2080,53/1721,Relaps12/2035,91/1640,Jiné4/2081,92/1721,a.Pro primární cílové parametryúčinnosti spolehlivosti; pro sekundární cílové parametryúčinnosti HCV genotypu 1a a 1bČetnosti relapsůusubjektůsGT1aa cirhózou podle výchozích laboratorních hodnot jsou uvedeny
vtabulce Tabulka 14. TURQUOISE-II: Četnosti relapsů podle výchozích laboratorních hodnot po 12 a týdnech terapieusubjektůsinfekcí genotypu 1a a kompenzovanou cirhózou
Viekiraxa dasabuvirsRBV
Rameno 12 týdnů
Viekirax a dasabuvirsRBV
Rameno 24 týdnů
Počet reagujících subjektů na
konci léčby
AFP* < 20 ng/ml, trombocyty ≥ 90 x 109/l A albumin≥ 35g/l před léčbou
Ano uvedených parametrů)
1/87 Ne uvedených parametrů)
10/48 *AFP= sérový alfa-fetoprotein
U subjektůspříznivými výchozími hodnotami všech tří laboratorních parametrů trombocyty ≥ 90 x 109/l a albumin ≥ 35g/lTURQUOISE-III: bez předchozí léčbynebo po přechozí léčbě pegIFN + RBVskompenzovanou
cirhózou
Design: globální multicentrická, otevřená
Léčba:Viekirax a dasabuvir bez ribavirinupo dobu 12 týdnů
Randomizováno a léčeno bylo 60 pacientů a 60/60 jsou uvedeny níže.
Tabulka 15. Hlavní demografické charakteristikyvhodnocení TURQUOISE-III
CharakteristikyN = Věk, průměr žádná, n +W,;+J"  &'Výsledky HCV RNA pro časové body SVR12 i SVR24 bylykdispozici celkemu660 subjektů
zklinických studií fáze2a 3.Utěchto subjektů byla pozitivní prediktivní hodnota SVR12 proSVR99,8%.
Souhrnná analýza účinnosti
Vklinických studiích fáze 3dostalo doporučený režim 1075subjektů cirhózouU subjektů, které dostaly doporučený režim, dosáhlo celkové SVR 97%skompenzovanou cirhózou dosáhlo 97%SVRau1,2% kpoléčebnému relapsu.
Tabulka 16. ČetnostiSVR12udoporučených léčebných režimů podle populací pacientů
Genotyp HCV 1b
Viekirax a dasabuvi
Genotyp HCV 1a
Viekirax a dasabuvirsRBV
Bez cirhózySkompenzovanou
cirhózou
Bez cirhózyS kompenzovanou
cirhózou
Trvání terapie12 týdnů12 týdnů12 týdnů24 týdnů
Bez předchozí terapiedříve léčení
100%odpověď
100%odpověď
100%pegIFN/RBV
0100%nebo jiné selhání pegIFN.
Viekirax bez ribavirinu a bez dasabuviru byl rovněž hodnocenusubjektů infikovaných genotypem 1b
se studiích fáze2M13-393 léčbu pegIFN/RBV. Dávky ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru byly 25mg, 150mga100mg
jednou denně ve studii PEARL-I, zatímco ve studii M12-536 byla dávka paritapreviru 100mgnebo
150mg.Udosud neléčených pacientů léčba trvala 12 týdnů,ujiž dříve léčených 12–24 týdnů a týdnůusubjektůscirhózou. SVR12 po 12–24 týdnech terapie dosáhlo celkem 107 ze 113 subjektů
bez cirhózy a 147 ze 155 subjektůscirhózou.
Viekiraxsribavirinem a bez dasabuviru byl hodnocen po dobu 12 týdnůupacientůsgenotypem 1 bez
předchozí terapie a již léčených subjektů bez cirhózy ve studii fáze 2M-652 paritapreviru byly 100mga 200mga ombitasviru 25mg. Dávky ribavirinu byly stanoveny na základě
tělesné hmotnosti Vliv úpravy dávky ribavirinu na pravděpodobnost SVR
Vklinických studiíchfáze 3nepotřebovalo 91,5%subjektů během terapie úpravu dávky ribavirinu.
U8,5%subjektů, kterým se dávka ribavirinu během terapie upravovala, byla četnostSVR srovnatelná se subjekty, které si svou počáteční dávku ribavirinu udržely po celou dobu léčby.
TURQUOISE-I –bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBV sHCV GT1 nebo GTskoinfekcí HIV-1 bez cirhózy nebo skompenzovanou cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba:Viekirax snebobez dasabuviru podávaného současně snebobez ribavirinu
dávkovanéhopodletělesnéhmotnosti po dobu 12 nebo 24 týdnů
Doporučené dávkování pro HCV pacientyskoinfekcí HIV-1 je uvedenovbodu 4.2. SubjektysHCV
GT1 nebo GT4 skoinfekcí HIV-1dostávaly stabilní antiretrovirovou terapii proti HIV-1 zahrnující atazanavir,posílený ritonavirem,raltegravir,dolutegravir Část 1 studie byla pilotní kohortovástudie fáze 2 zahrnující 2 části, část 1a Včásti 1a dostávalyvšechnysubjektypřípravek Viekirax a dasabuvir sribavirinem po dobu 12 nebo
24týdnů. Mediánvěkuléčených subjektů 19%mělo kompenzovanou cirhózu; 67%dosud nebylo léčeno pro HCV; 33%bylo neúspěšně
léčeno pegIFN/RBV; 89%mělo infekci HCV genotypu 1a.
Včásti 1b dostávalyvšechnysubjektypřípravek Viekiraxa dasabuvirsribavirinempo dobu 12 týdnů.
Mediánvěkuléčených subjektů kompenzovanou cirhózu; 86% dosud nebyloléčenoproHCV; 14%bylo neúspěšně léčeno
pegIFN/RBV; 68% mělo infekci HCV genotypu 1a.
Včásti 2 dostávalysubjektysHCV GT1 přípravek Viekiraxa dasabuvirsnebo bez ribavirinu po dobu
12 nebo 24týdnů. SubjektysHCV GT4 dostávalypřípravek Viekirax sribavirinem po dobu 12 nebo
24týdnů. Mediánvěkuléčených subjektů12% mělo kompenzovanou cirhózu; 66% dosudnebyloléčeno; 32% bylo neúspěšně léčeno
pegIFN/RBV; 2% byla neúspěšně léčena sofosbuvirem.
Tabulka 17 ukazuje primární analýzu SVR12 provedenou usubjektůsHCV GT1 skoinfekcí HIV-1,
kterédostávalydoporučený režim včásti 2 studie TURQUOISE-I.
Tabulka17.Primární hodnocení včásti 2, subjekty sHCV GT1 skoinfekcí HIV-1 ve studii
TURQUOISE-I
Cílový paramet
Viekirax a dasabuvir s/bez ribavirinu po dobu
12 nebo 24 týdnů
N=200a
SVR12, n/N doporučený režim.
b. Zahrnuje subjekty, které ukončily léčbu kvůli nežádoucímúčinkům, byly nedostupné pro následné
sledování nebo předčasně ukončily účast,a subjekty sreinfekcí.
Analýzy účinnosti provedené vjiných částech studie prokázaly podobně vysoké četnosti SVR12.
Včásti 1a bylo SVR12 dosaženo u29/31 98,2%bylo SVR12 dosaženo u22/22 virologického selhání.
Četnosti SVR12usubjektůsHCV a koinfekcí HIV-1 byly proto konzistentnísčetnostmi SVRvhodnoceních fáze 3usubjektůsmonoinfekcí HCV.
CORAL-I:bez předchozí léčbynebo po přechozí léčbě pegIFN + RBV, nejméně 3měsícepo
transplantaci jaternebo 12měsíců po transplantaci ledvin
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba:Viekirax a dasabuvirpo dobu 12nebo 24týdnů sribavirinem nebo bez podle úvahy zkoušejícíhodobu 12–24 týdnů, sRBV nebo bez. Subjekty po transplantaci jater scirhózou dostávaly přípravek
Viekirax a dasabuvir sRBV ledvin a bez cirhózy dostávaly léčbu 12 týdnů Subjektům po transplantaci jater a sinfekcí GT4 byl podáván Viekirax s RBV 12 týdnů [n=2] a s cirhózou po dobu 24 týdnů [n=1]. Dávka ribavirinu byla individualizována podle
úvahy zkoušejícího, přičemž většina subjektů dostávala 600 až 800mg jako počáteční dávku a většina
subjektů také dostávala dávku 600 až 800mg denně na konci léčby.
Bylo léčeno celkem 129 subjektů, 84 sGT1a, 41 sGT1b, 1 sjiným GT1, 3 sinfekcí GT4. Celkem
mělo 61% fibrózu stadia F0–F1, 26% F2, 9% F3 a 4% F4. 61% podstoupilo před transplantací
léčbu HCV. Co se týká imunosupresivní léčby, většina subjektů užívala takrolimus užívalycyklosporin.
Ze všech subjektů sGT1, kterébylypo transplantaci jater, dosáhlo 111/114 s2subjekty srelapsempo léčbě a 1 průlomemonemocnění během léčby. Ze subjektů sonemocněním
GT1, které byly po transplantaci ledvin, dosáhlo 9/12 virologickému selhání. Všechny3 subjekty SVR12.
Klinické hodnoceníupacientů dostávajících chronickou opioidní substituční terapii
V multicentrické otevřené studii fáze 2sjedním ramenem dostávalo 38 dosud neléčených subjektů
nebo subjektů po léčbě pegIFN/RBV, necirhotických,sinfekcí genotypu 1, užívajících stabilní dávky
methadonu Viekiraxvkombinacisdasabuvirema ribavirinem. Mediánvěkuléčených subjektů byl 51 let
HCV RNA nejméně 800000IU/ml a většina fibrózu SVR12 dosáhlo celkem 37 kvirologickému selhání nebo relapsu.
RUBY-I; subjekty dosud neléčené nebo po léčběpegIFN + RBVscirhózou nebo bez astěžkou
poruchou funkce ledvin nebo vterminálním stádiu onemocnění ledvin Design: multicentrická, otevřená
Léčba:Viekirax a dasabuvir snebo bez ribavirinupo dobu 12 nebo 24 týdnů
Těžká porucha funkce ledvin nebo ESRD zahrnuje CKD 4 definované jako eGFR <30–15ml/min/
1,73 m2nebo CKD 5 definované jako <15ml/min/1,73m2nebo stav vyžadující hemodialýzu.
Uléčených subjektů byli černoši; 73,5% subjektů mělo HCV infekci GT1a;75,0% mělo CKD 5 a 69,1% bylo na
hemodialýze.
Šedesát čtyři z68 subjektů po léčbě, 2 subjekty předčasně přerušily podávání léku ve studii a u1 subjektu chyběly SVR12 údaje.
Viz také bod 4.8, kde jsou uvedeny bezpečnostní informace týkající se studie RUBY-I.
Vjiné otevřené studii fáze 3b, která hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Viekirax snebo bez
dasabuviru a bez ribavirinu upacientů bez cirhózy, dosud neléčených, sgenotypem GT1a a GTsCKD 4 nebo 5, byl poměr SVR12 94,4% kvirologickému selhání nebo relapsu.
Klinické studieusubjektůschronickou hepatitidou C genotypu PEARL-I –genotyp 4, bez předchozí léčbynebo po léčbě pegIFN + RBV bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba:bez předchozí léčby: Viekirax bez ribavirinu nebosribavirinem podle tělesné
hmotnosti po dobu 12 týdnů
po léčbě pegIFN + RBV: Viekiraxsribavirinem podle tělesné hmotnosti po dobu týdnů
Mediánvěkusubjektů částečně,u12,6%dříve léčených pomocí pegIFN/RBV došlokrelapsu; 65,2%tvořili muži; 8,byličernoši; 69,6%mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/ml; 6,7%mělo
přemosťující fibrózu Tabulka 18. Četnosti SVR12usubjektů infikovaných genotypem 4 ve studii PEARL I, dosud
neléčených nebo po předchozí terapii pomocí pegIFN/RBV
Výsledek léčby
Ombitasvir + paritaprevir+ ritonavir* po 12 týdnů
Bez předchozí
léčby
S RBV
Bez předchozí
léčby
Bez RBV
Po léčbě pegIFN + RBV
S RBV
n/N%n/N%n/N%
Celková SVR1242/42100%40/4490,9%Výsledekusubjektů bez
SVRVS při léčbě0/4201/442,3%Relaps0/4202/444,5%Jiné0/4201/442,3%* Tablety ombitasviru, tablety paritaprevirua tobolky ritonavirupodávané samostatně.
AGATE-1 –bez předchozí léčby nebo po léčbě pegIFN + RBVskompenzovanou cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba:Viekiraxsribavirinem podle tělesné hmotnosti po dobu 12 nebo 16 týdnů
Medián věku subjektů byl 56 let léčbu kombinacípegIFN/RBV; 10%na předchozí léčbu kombinacípegIFN/RBV reagovalo částečně,
u13%dříve léčených kombinacípegIFN/RBV došlokrelapsu; 70%tvořili muži; 17%byli
černoši;73%mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/ml; 17%mělo počet trombocytů
nižší než 90x109/l a 4%mělahladinu albuminu nižší než 3,5mg/dl.
Tabulka19.SVR12 pro subjekty infikované HCV genotypem 4skompenzovanou cirhózou
Ombitasvir + paritaprevir + ritonavirsRBV
12 týdnů16 týdnů
SVR12%Evropská agenturapro léčivé přípravkyodložila povinnost předložit výsledky studiíspřípravkem
Viekiraxujednénebo více podskupin pediatrické populacevléčbě chronické hepatitidy C 4.2 –informaceopoužitívpediatrii